胰腺癌早期诊断及筛查中的问题及进展

󰀁实用医院临床杂志2011年1月第8卷第1期󰀁

胰腺癌早期诊断及筛查中的问题及进展

钱家鸣,杨󰀁红

(中国医学科学院北京协和医学院,北京协和医院消化科,北京100730)

󰀁摘要󰀁󰀂胰腺癌是高死亡率的肿瘤,近年来中国胰腺癌发病率呈上升趋势,本文就胰腺癌的早期诊断文献分析发现,临床医生要高度警惕厌食、消瘦等不典型的临床症状,合理选择实验室和辅助检查以期望达到早期诊断。但至今胰腺癌的早期诊断仍然是个难题,因此积极探讨散发胰腺癌早期筛查策略是解决问题的关键;同时胰腺癌早期筛查,对于中国癌症的预防和控制的发展有重要意义。

󰀁关键词󰀁󰀂胰腺癌;早期诊断;筛查

󰀁中图分类号󰀁R735󰀁9󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀂文献标识码󰀁A󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀂文章编号󰀁1672󰀁6170(2011)01󰀁0002󰀁03

QIANJia󰀁ming,

YANGHong(DepartmentofGastroenterology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseA󰀁cademyofMedicalSciences,Beijing100730,China)

󰀁Abstract󰀁󰀁Pancreaticcancerisatumorwithhighmortality,whichhasanincreasingincidenceinrecentyears󰀁Inthisreview,weanalyzedtheliteratureaboutearlydetectionofpancreaticcanceranddemonstratedthattheclinicianshouldpaycloseattentiontothoseatypicalclinicalsymptomslikeanorexiaandweightloss󰀁Inaddition,properserologicalmarkersandimagingtechniqueshouldbechosentomeettheneedofearlydetection󰀁However,itisstilladifficultproblemforearlydetectionofpancreaticcancersofar,whichindicatesscreeningofhigh󰀁riskpopulationmightbethekeyfortheproblem󰀁Moreover,earlyscreeningisimportantforthepreventionandcontrolofpancreaticcancerinChina󰀁

󰀁KeyWords󰀁󰀁Pancreaticcancer;Earlydiagnosis;Screening

Problemsandprogressintheearlydiagnosisandscreeningofpancreaticcancer󰀁

󰀁󰀁胰腺癌虽然在世界范围内仍属于低发病率的肿瘤,其年龄标化发病率仅达2/10万~10/10万,但是近年来确备受人们的关注,这是由于胰腺癌是死亡率最高的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率接近1󰀁0󰀁99。而其存活率在25年中提高甚微,2004年统

计5年存活率仅从20世纪70年代的3%上升到4%。按照美国癌症协会2009年统计,美国有

42470例新诊断病例,而有35240例死于胰腺癌。在我国胰腺癌是所有癌症死因的第6位,而在美国居第4位,在日本和欧洲居第5位。

与西方国家比较,中国、日本、印度及其他人口众多的亚洲国家胰腺癌的发病率呈增加趋势,反之美国白人男性胰腺癌发病呈下降趋势,有研究分析这可能与吸烟人数增加和减少相关。在中国上海

[3]

[1]

[2]

󰀁作者简介󰀁钱家鸣,女,教授,博士,博士生导师。中华医学会消化病委员会副主任委员,北京市医学会消化病委员会副主任委员。研究方向:胰腺疾病的诊治及发病机制的研究。

关键在于早期发现、早期诊断及早期治疗。早期发现肿瘤最有效的方法是对自然人群的普查,多选取肿瘤高危人群作为普查对象,对癌前期人群进行随访,充分利用医院的现有资源,去发现早期恶性肿瘤。随着临床研究的进展,染色内镜、放大内镜及内镜下窄带成像技术的应用,人们更加重视与关注对黏膜微小病变及平坦型病变的检出。临床实践证实,黏膜微小病变及平坦型肿瘤的早期发现,对提高早期恶性肿瘤的检出率极为重要。超声内镜技术可以帮助判断早期病变及其浸润程度、有无周围转移等。全瘤活检靶向定位取材,可明显地提高早期肿瘤的检出率。细胞学、免疫学及分子生物学检测技术的临床应用,也为消化系统恶性肿瘤的早期发现、早期诊断提供了很大的帮助。3󰀁消化系统恶性肿瘤的治疗

外科手术、放射与化学药物治疗仍将是消化系

统恶性肿瘤治疗的基本手段,治疗的突破很可能依

赖于新药的开发和基因治疗的成熟。基因治疗可针对肿瘤组织内特有的基因变异,进行修复或促进肿瘤细胞的凋亡。此外,随着消化内镜质量和内镜诊治技术的进步,微创手术已成为现代医学的发展趋势之一,如内镜下黏膜切除术、内镜下黏膜下层剥离术等,对早期恶性肿瘤的治疗,都可达到外科手术根治的效果。消化系统恶性肿瘤的癌变过程与黏膜上皮重度异型增生的关系密切,因此,对其进行积极的干预治疗,有助于肿瘤的防治。

本期󰀁实用医院临床杂志󰀁邀请了国内知名的消化病学专家,就其食管癌、大肠癌、胰腺癌及肝癌等消化系统恶性肿瘤的诊断与治疗,进行了专题论述,提供给广大消化医师,去分享他们的经验和体会,相信大家一定会有所收获。

(收稿日期:2010󰀁11󰀁22)

󰀁实用医院临床杂志2011年1月第8卷第1期󰀁

3

于临床评估状态,如CEACAM󰀁1(敏感性85%,特异性98%)、MIC󰀁1(敏感性90%,特异性62%)、PAM4(敏感性77%,特异性95%)、胰液DNA甲基化(敏感性82%,特异性100%)、粪便K󰀁ras(敏感性77%,特异性81%)。已有研究显示CA199不适合无症状胰腺癌患者的早期筛查。而一些新的标志物需要大量的临床样本检测来证实。美国临床胃肠肿瘤2010会议

[11]

调查显示恶性肿瘤总的发病呈下降趋势,但胰腺癌

发病率却呈现明显上升趋势,发病率年平均增加2%左右。2000年上海市新发现胰腺癌患者共1311例,发病率为10󰀁0/10万,年龄标化发病率为6󰀁0/10万。有研究者利用线性回归作预测,至2020年上海胰腺癌发病率则可能到15󰀁1/10万和14󰀁9/10万,会达到或超过西方发达国家的发病率。由于胰腺

[5]

癌的发病率和死亡率相近,王丽等利用死亡率来预测中国人群的发病率,该作者应用了分布全国31个省/自治区和直辖市的DSP监测系统,分析结果显示中国人群胰腺癌报告死亡率、校正死亡率和年龄标化死亡率分别由1991年的1󰀁46/10万、1󰀁75/10万、2󰀁18/10万增长到2000年的2󰀁38/10万、3󰀁06/10万及3󰀁26/10万,年平均增长速度分别为5󰀁53%、6󰀁41%和4󰀁57%。胰腺癌逐年上升的发病率和它接近0%的生存率清楚地表明,胰腺癌已经成为严重危害我国人民及世界人民生命健康的重要恶性肿瘤之一。因此胰腺癌早期诊断和早期筛查,降低胰腺癌发病率和死亡率,对于我国国计民生都具有十分重要的意义。1󰀁胰腺癌的早期诊断

胰腺是位于后腹膜的器官,这也导致其起病隐匿、临床症状常不典型,早期诊断始终是难题;加之其肿瘤细胞侵袭性强,所以发展迅速,最终大多数患者就诊并明确诊断时,多已处于中晚期,失去手术切除的机会,这是影响胰腺癌的5年生存率截点。Ari󰀁

[6]

vama等研究显示,若肿瘤小于1cm时,行根治性手术后5年的生存率达100%。随后临床一系列研[7]

究的结果都提示早期诊断和早期治疗确实能提高早期生存率。这些结果警示我们临床医生要高度重视胰腺癌的早期诊断。

然而临床医生如何能从临床症状中警觉胰腺癌发生的可能性,并给予患者相应的检查呢?如何能在患者出现腹痛和黄疸这些偏中晚期的临床症状之前发现患胰腺癌的蛛丝马迹呢?Gullo和Holly[8,9]等研究显示胰腺癌患者早期会出现厌食和体重下降等不典型的症状,易于被临床医生忽视。而杨

[10]

红等分析了北京协和医院300例胰腺癌患者临床特点显示,88󰀁6%的患者在腹痛及黄疽症状出现前或同时出现一些症状,包括腹胀、消瘦、食欲不振、上腹不适、腹泻、恶心、呕吐和乏力,这些症状有些在出现腹痛和黄疸前12个月就持续存在,因此,提高警惕,把握线索是尽早诊断的关键。

目前诊断胰腺癌临床常用肿瘤标志物仍然是CA199、CEA等,其敏感性和特异性分别为CEA(45%,75%)、CA199(80%,73%),还有一些指标处

[4]

提出一个极有前景的胰腺癌筛查标志

物,作者分析了68例胰腺癌患者及相应健康对照者血清,结果显示血清PAM4诊断I期病变的敏感性

和特异性达54%和75%,总的诊断敏感性和特异性为81%和95%。目前,为了获取高敏感性或高特异性的胰腺癌肿瘤标志物,有研究者利用蛋白质组学、基因芯片等高通量方法筛查新的指标,但所有得到的结果都有待于临床验证

[7]

。

除了实验室检查,影像学检查也是早期诊断的重要手段。其中腹部超声、CT扫描、内镜下逆行胰胆管造影(ERCP)、内镜下超声(EUS)、核磁显像等都对胰腺癌的诊断提供了一定程度的选择优势和缺点。杨爱明等

[12]

报道256例胰腺癌患者各种影像

学胰腺癌病变诊断的准确性,分别为腹部超声83%、腹部CT89%、ERCP90%、EUS91%、DSA82%、MRI79%,结果显示ERCP和EUS是最敏感的胰腺癌诊断影像学技术。Maguchi等

[13]

比较了不同

影像学针对小胰腺癌(小于2cm)的敏感性,结果显示腹部超声的诊断敏感性为52󰀁4%,腹部CT为42󰀁8%,而内镜超声可达95󰀁2%。Poley等

[14]

还提

出在无症状胰腺癌高危人群中,凭借EUS可以诊断出6󰀁8%患胰腺癌,因此综合文献目前认为内镜下超声是诊断小胰腺癌最敏感的手段之一,也是胰腺癌早期筛查的必要手段。随着影像学技术的进步和发展,中国胰腺癌影像学诊断也随之发生了一些变化,杨红等

[15]

分析了414例确诊胰腺癌患者1995~

2009年不同影像学检查的变化趋势,结果显示创伤性检查ERCP和血管造影受检人数明显减少,且逐渐由诊断、诊断加治疗向单纯治疗方面过度。首选受检影像学中CT所占的比例显著增加(9%VS24󰀁6%,P=0󰀁000),提示随着临床医生对胰腺疾病的认识,在高度怀疑胰腺占位性病变时,考虑到B超对胰腺观察会受到肠腔气体等多方面的影响,且敏感性不高,而已经将CT列为首选影像学检查项目之一。该研究中CT和EUS诊断的敏感性较前略有上升趋势。这些结果提示随着中国影像学医生和临床医生对胰腺癌的认识提高,影像学手段在胰腺癌的早期诊断中所发挥的作用会越来越显著。

4

2󰀁胰腺癌早期筛查

在大众人群中进行胰腺癌的筛查肯定是不符合经济效益比的,因此国外有研究者提出在遗传背景人群和新发糖尿患者群中有目的的进行胰腺癌高危人群的筛查,然后利用非侵入性的影像学手段和高敏感性的血清学指标在这部分人群中进行二次筛查和随诊,从而达到胰腺癌的早期诊断和早期治疗的目的。国外的胰腺癌筛查多是以有遗传背景人群为基础进行的。美国华盛顿大学报道了75例有遗传背景患者应用EUS和ERCP定期随诊,发现10例为PanINIII,5例为PanINII。Canto等前瞻性观察78例有遗传背景人群和149例对照人群,随诊12个月,发现8例患胰腺癌,6例患胰腺导管内乳头黏液瘤(intraductalpapillarymucinousneoplasms,IPMN),3例患非胰腺癌肿瘤。这些研究都极大地鼓舞了胰腺癌研究的筛查工作,但这种筛查工作的经济效益比及患者的受益还有待更大的研究计划来证实。另外毕竟大多数的胰腺癌是散发性(90%),针对散发人群的筛查工作才能使胰腺癌的早期诊断真正提高。因此国内外一些学者提出在新发糖尿患者群中进行胰腺癌筛查的可行性,国内陆星华等提出了胰腺癌的高危评分模型,这些都期望提出90%的散发胰腺癌人群的筛查方案,从而真正达到胰腺癌早期诊断,提高预后的目的。

很多证据提示在新发糖尿患者群中进行胰腺癌筛查是可行的,大量的病例对照研究及队列研究显

[18~20]

示糖尿病和胰腺癌的发生高度相关。研究显示长期糖尿病病史者发生胰腺癌的风险为一般人群的两倍;另一方面,新发糖尿病可能为胰腺癌的早期表现。有研究证据显示50岁以上的新诊断糖尿患者3年内发生胰腺癌的概率为1%;而Mario等研究发现可通过新发糖尿病来提早诊断胰腺癌,这些都说明新发糖尿病可以作为胰腺癌的高危人群的目标人群之一。但利用新发糖尿患者群筛查目前存在的问题是,如何找到高敏感性的血清标志物来浓缩这部分人群进入二次筛查和随诊,这些可能需要更多的基础研究和临床研究有利结合。

[21,22]

国内陆星华等根据对胰腺癌的危险因素及临床症状等的分析,建立了胰腺癌高危评分模型,其内容包括性别、年龄、饮酒、吸烟、糖尿病史、饮食肉食、胰腺癌家族史、慢性胰腺炎病史、胆结石病史、胆囊炎病史、厌食、上腹痛、体重下降和黄疸。然而这个评分模型是否真正适用于散发胰腺癌人群的高危筛查,还有待于在社区中进一步验证其科学性、可靠性和有效性。

总之,全面了解胰腺癌的危险因素、相关疾病及

[16]

[17]

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遗传背景有利于制定胰腺癌的早期筛查方案。而对

于高危人群的早期筛查,才能达到真正的胰腺癌早期诊断、早期治疗和提高预后的目的。同时在胰腺癌筛查中,对中国社区人群积极宣教(戒烟、戒酒等),这些对于推动我国癌症预防与控制的发展,提高人民生命健康水平,节约社会医疗和经济资源,都将具有十分重要的意义。

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