氟氧头孢中间体的合成工艺研究

黑龙江医药附ｌ嘶ｉａｎｇＭｅｄｉｃｉｎｅ　ＪｏｕｒｎａｌＶｏ１．２１　Ｎｏ．４　２００８　·５７·　２．２中药材提取工艺　移置干燥器中，冷却３Ｏ分钟，迅速精密称定重量。计算收膏　取处方量的太子参、陈皮、麦芽（炒）、山楂，依　（３‘）正交　率。根据上述试验结果，进行工艺方差分析比较，如表３。　表安排试验，煎煮２次。试验计划表如表２。　表３健胃消食片工艺方差分析表　表２正交试验设计及结果　Ｆｏ　ｏ５（２，２）＝１９．００　Ｆｏ１ｏ（２，２）：９．００　３结论　方差分析表明：Ｂ、Ｃ因素对结果有影响，Ａ因素对结果没　有显著影响。由表２试验结果可以看出，随着加水量的增加，　提取效果越来越好，对比ｌ２倍加水量与ｌＯ倍加水量，虽然１２倍　加水量的提取效果要好于ｌＯ倍加水量，但其收膏率增大幅度　较小，为了缩短浓缩的时间、节约能源、降低成本，因此选择　ＡＩＢ２Ｃ１为最合理的水煎生产工艺技术参数，即浸泡半小时，　加水量为ｌＯ倍量，煎煮２次，每次２４，时。　提取药液过滤，滤液浓缩至稠膏，放冷，转移至５００ｍｌ容量　参考文献　瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为各样品溶液。精密量取各　（１］　国家药典委员会．中华人民共和国中国药典（一部）ＩＳ］．ｊＥ京：　样品溶液５０ｍｌ，置已干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，干燥，　化学工业出版社，２００５：　收稿日期：２００７—１２—１９　氟氧头孢中间体的合成工艺研究　贾淑艳　哈药集团制药六厂（哈尔滨１５００５０）　摘要氟氧头孢是新型的氧头孢烯类抗生素，具有较广的抗茵谱，对革兰氏阳性茵．阴性茵、需氧茵及厌氧茵都　有很强的抗茵活性。它的最大特色在于其对葡萄球菌的抗茵活性，改善了第三代头孢菌素的某些缺点。另外，它对　ＭＲＳＡ（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｏｕｓ）也具有较高的抗茵活性。在临床上得到很好地运用。因此，氟氧　头孢的合成研究具有重要的意义。通过对文献路线的分析，本论文选用廉价，易得的青霉素Ｇ为原料，经过氧化、开　环．闭环等反应来合成氟氧头孢。现已完成中间体５（２一【２，６一二氮一４一氧一７一羰基一３一苄基］双环【３．２．Ｏ］一３　羟甲基一３一丁烯酸二苯甲酯）的合成。并对此务合成路线进行了工艺研究和考察，确定了适合工业化生产的反　应条件，其收率也较好。　关键词氟氧头孢；氧头孢烯；中间体；工艺研究　中圈分类号：ＴＱ４６５　文献标识码：Ａ　文章编号：１００６—２８８２【２０ｏ８ｌ０４—５７—０３　Ｓｔｕｄｙ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ　ｏｆ　Ｆｌｏｍｏｘｅｆ　Ｊｉａ　Ｓｈｕｙａｎ　Ｎｏ　６　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｌｉｃａｌ　Ｆａｃｔｏｒｙ，Ｈａｒｂｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｇｒｏｕｐ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，（１５００５０，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｆｌｃｍｏｘｅｆ　ｉｓ　ａ　ｎｅｗ　ｍ￣）ｅｘ　ｏｆ　ｏｘａｃｅｐｈ￣ｎ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，ｋｌｖｉｎｇ　ａ　ｂｒ０ａｄ　ｓｐｅｃｌａｘａ－ｎ　ａｎｄ　ｓｔｒｏｎｇ　ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｔｏ　Ｇ＋。　Ｇ一，　ａｅｒｏｂｅ　ａｎｄ　ａｎａｅｒｏｂｅ．Ｔｈｅ　ｎ斑ｎｏｔｉｃｅａｂｌｅ　ｆｅａｔｕｒｅ　ｏｆ　ｆｌｏｍｏｘｅｆ　ｒｅｓｉｄｅｓ　ｉｎ　ｉｔｓ　ｅｘｃｅｌｌｅｎｔ　ｎａｆｉｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｃｃａｌ　ａｃｔｉｉｖｙｔ，ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ　ｏｎｅ　ｏｆ　ｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｔｈｉｒｄ—ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｃｅｐｈａｌｏｓｏｐｒｉｎｓ．Ｍｏｒｅｏｖｅｒ，ｆｌ￣ｎｏｘｅｆ　ｉｓ　ｈ￣ｈｌｙ　ａｃｔｉｖｅ　ａｇａｉｎｓｔ　ｍｏｓｔ　ｏｆ　ｈｔｅ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｉｓｏｌａｔｓｅ　ｏｆ　ＭＲＳＡ（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）．Ａｌｓｏ，ｔｈｅｙ　ｈａｖｅ　ｂｅｅｎ　ｗｅｌｌ　ｕｓｅｄ　ｉｎ　ｃｌｉｎｉｃ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ．ｔｈｅ　ｓｙｎｔｈｅｔｉｃａｌ　ｒｅ．ａｒｃｈｅｓ　ｏｎ　ｆ】ｃｍｏｘｅｆ　ｉｓ　ｇｒｅａｔｆｕｌ　ｏｆ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．Ｂａｓｅｄ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｒｅｐｏｒｔｅｄ　ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ，ｂｙ　ｏｘｉｄａｔｉｏｎ，ｏ１）ｅｎ三ｎｇ，ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　∞，ｔｈｅ　ｔａｒｇｅｔ　ｃ￣ａｐｏｕｎｄ　ｆｌｃｘｎｏｘｅｆ　ｃａｎ　ｂｅ　ｏｂｔａｉｎｅｄ．ｗｅ　ｈａｖｅ　ｓｙｓｔｈｓｉｓｅｄ　维普资讯 http://www.cqvip.com

５８·　黑龙江医药Ｈｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｖｏ１．２１　Ｎｏ．４　２００８　ｔｈｅ　ｉｎｔｅｍａｅｄｉａｔｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ５（ｄｉｐｈｅｎｙｔｍｅｔｈｙｌ　２一［２，６～ｄｉａｚａ一４一ＯＸａ一３一ｂｅｎｚｙｌｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．０］ｈｅｐｔ一６一ｙ１］一３一　ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｆｌ￣ｙｌ—ｂｕｔ一３一ｅｌｌｏａ—ｔｅ）ｉｓ　ｏｂｔａｉｎｅｄ　ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ．ｓｔａｒｔｉｎｇ　ｆｒｏｒｎ　ｐｍｉｃｉｌｌｉｎｓ　ｗｈｉｃｈ　ｉｓ　ｌｏｗ　ｃｏｓｔ　ａｎｄ　Ｃａｌｌ　ｂｅ　ａｂｕｒｒ　ｄａｎｄｙ　ｓｕｐｐｌｉｅｄ　ｆｒｏｒｎ　ｎａｔｕｒｅ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ　Ｆｋ￣ｏｘｅｆ；ＯｘａｃｅｐｈｅｌＴｌ；Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ；Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　２０世纪４０年代初，青霉素用于临床．揭开了抗生素的序　幕。迄今为止，抗生素已为人类健康事业做出了卓越的贡　献。随着抗生素的广泛应用、耐药菌株的增多，使控制病菌感　染成为临床工作者面临的棘手问题。新型的口一内酰胺类抗　生素以其强效、广谱、安全性高和耐药性低等优点，在抗感染　奄　ｃＯｏＲ　。　蕞　ｔ射（薯　飘　ｔ饥置　Ｌ丑　１　Ｏ　打丁　钾删　．６０度ＤＭＦ　。、　药物中占据了越来越重要的地位　１氟氧头孢的合成路线选择　１．１路线分析：　关于氟氧头孢的合成文献报道有三条路线：　路线一【１　：路线虽较长．但可行性还可以．只是反应条件　要求较苛刻，难度较大，需用臭氧氧化。部分反应须在一５０～　７０℃反应　Ｎ　Ｓ　ＣＨＣＨ　＃　＂￣ｓＯＨ　２　Ｎ＇Ｔ，，￣ＳＣＨ３一．ｃ（ｃＨ３）　－ｃ（。　ＣＯＯＲ　Ｖ　ＣＯＯＲ　Ｖ　ＣＯＯＲ　∞　＼ｒ＿１，ｏｃ惦　ｃＦ２　∞　∞Ｈ２ｃ训　，ｏ　ａ　ＨＯＣＨ２Ｃ－－ＣＨ蠡　。　器　ｉｉ一　２　ＨＳＣＨ２Ｃ。　Ｊｌ　ｃ　一ＮＯ卜ＣＨ３　　盔　ＣＨ￣ＣＯＨＮ　…：　一　。　“　Ｃ＝Ｃ（Ｃ　Ｈ３）　——　ｌ　慧　ｃＨ＾　麓　。　。　．＿！　岫一　＆　２ｓ　Ｎ￣Ｎ　　ＰＰｈ３　ＳＣＨ２ＣＯＨＮ　９ＣＨ３　Ｏ　－ｃＨ　。　＾々ｐ（Ｐｈ】　ＣＨ２ＣＨｚＯＨｕ　ＣＯＯＲ　ｕ　ＣＯＯＲ　。Ｈ　ｊＮ￣）ＣＨ３０　Ｎ－　Ｎ　器ＣＦｚＨＳＣＨ　Ｎ风ＨＯ，ＣＨ３０　Ｎ－　Ｎ　‘ｕｕＫ　ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ　ＣＯ２Ｈ　ＣＨ２ＣＨ－荨　￣ＯＨ　路线二　：为全合成氟氧头孢，原料不易得，所用试剂昂　贵，不适合工业生产，而且工艺路线难度较大，很多反应在一　７０℃左右进行，且收率不是很高　ＣＨＯ　。　。　一幻Ｒ’　ＣＯＲ’　ｄ　ｃＨ　ＣＯＲ’　路线三。　：为半合成氟氧头孢，反应条件温和。原料易得，　温度要求不高，适合工业化生产　∞　ｒ　Ｈ　ＯＣＨ３。Ｈｓ　、１　ＤＭＦ　ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ　ｄ　丫　‘　。‘　ＣＨ￣ＯＮａ．ＣＨ）ＯＨ　ＣＯ２Ｒ　∞　ｕ－　ｃｓＨ　叭　。　：　ｒ　～Ｎ　－ｒ－－　＊ｏ　　ｓ　Ｄｆ　６　２Ｈ，ｃＨ２ＯＨ　Ｈ２ＣＨｚＯＨ　综上所述，我们选择了路线三，该路线经过三苯磷开环，　三氟化硼闭环等一系列反应来合成终产物，虽然路线较长，但　收率较高。虽然合成有一定的难度，但可行性较高，而所用试　剂及原料较廉价，适合工业化生产。　２实验部分　第一步：酸化　３．５４克青霉素Ｇ于０摄氏度加入到装有ｌＯＯｍｂ．￣的５００ｍｌ　的锥形瓶中，于０摄氏度向其中滴￣ＩＩ２００ｍｌ的０．０５摩尔／升稀盐　酸。搅拌半小时，用氯仿（每次８０ｍｌ，提三次）提取水层，干燥。　第二步：酯化　于０摄氏度向上一步产品中依次加入１．５１克Ｄ（　，１．３２克　的二苯甲醇。０．０２克的ＤＭＡＰ，加完缓慢恢复室温反应４小时，　溶液中有白色悬浮物，过滤，水洗，干燥，得略带黄色的白色粗　品４．７６克，　第三步：氧化　不经纯化，于室温下向上～步产品中分批加入１．４克间氯　过氧苯甲酸，反应２小时，溶液由淡黄色成亮黄色，反应完毕，　加入１克硫代硫酸钠，水洗，干燥，过滤，冲柱得白色纯品１．２　克，总收率２３．３％。　第四步：开环　’５］　取上一步纯品０．５克于室温加入１．３克三苯基磷，于６０度　维普资讯 http://www.cqvip.com

黑龙江医药Ｈｄｌｏ哂ｉａｎｇ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｖｏ１．２１№．４　２００８　·５９·　反应过夜，溶液由亮黄色成暗黄色，冲柱，得白色纯品０．２２克，　收率４７．Ｉ％　碘酸钠与原料成两相，需加入相转移催化剂：最后考虑用间氯　过氧苯甲酸，它克服了以上缺点，而反应收率较高。　３．４开环过程，如换用烷氧基磷化物代替三苯基磷，则得不　到氧代产物：三苯基磷进攻硫原子，所需量较大，实验证明投　第五步：氯代　取上述产品０．５克溶于３０毫升氯仿，滴加１毫升氯化硫酰，　室温反应３个小时，反应完毕，溶液呈红褐色，加入３０ｍｌ的碳酸　氢钠饱和溶液，搅拌半小时，水洗，成粉红色于燥，蒸干得粗品　０．４克　第六步：水解　取上一步产品０．５克，溶于３Ｏｍ】ＤＭ　中，加入０．１５克的　ｌ（Ｉ，反应１小时，加入ｌ（ｈｎｌ蒸馏水和０．１２克ＣＬｌ２Ｏ，反应４４，ａ￣，　用氯仿提取，蒸干得０．４１克。　３结果与讨论　料比为１：１时，反应不能发生，需加大三苯磷的投料量。　３．５用氯化硫酰或氯气卤代时，先生成双取代产物，需加入　碳酸氢钠处理才能得到单取代产物，接下来如果想通过直接　加入弱碱来水解，实验证明不能发生反应。　参考文献　【１）Ｍａｓａｙｕｌｄ　Ｎａｆｉｓａｄａ，ＩＩ￣ａｋｉ；Ｗａｔａｍ　Ｎａｇａｔａ，Ｎｉｓｈｉｎｏｍｉｙａ，ｂｏｔｈ　ｏｆ　Ｊａｐａｎ　Ａｒｙｌｍａｌｏｎａｍｉｄｏ——１——ｏｘａｄｅｔｈｉａｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　Ｕｍｔｅｄ　Ｐａｔｅｎｔ　４，１３８，４８６　３．１青霉素Ｇ于室温ｐＨ值小于４时就会水解，所以在实验过　程中，无论是溶剂催化剂还是反应物都要注意对酸度的控　制。　【２）￣－ｒｔｏｎ　ｇｒａｎｔ　Ｃ￣＆ｔｅｎｓｅｎ　ａｎｄ　Ｒｏｎａｌｃｌ　ＷｉＵｉａｍ　Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ　Ｄｅｔｈｉａｏｅｐｈａｌｏｓｐｏｒａｎｌｃ　ａｃｉｄ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖ￣ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｐｅｒｐａｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｕｓｅ　ＧＢ１４５５０１６　【３）ＩＶ￣ｔｓｍ－ｕ　Ｙｏｓｈｉｏｋａ；Ｕｙｅｏ　Ｓｈｏｉｃｈｉｒｏ，ｂｏｔｈ　ｏｆ　Ｔｏｙｏｎａｋａ；１一Ｏｘａｄ—　ｅｔｈｉａｃｅｐｈａｍ　ｃｘ￣ａｐｏｕｎｄｓ　Ｕｍｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　Ｐａｔｅｎｔ　４，５０４，６５９　３．２青霉素Ｇ与二苯甲醇酯化时要加入适量的ＤＭＡＰ以催化　反应快速进行，否则反应很慢，甚至不反应；考虑到青霉素Ｇ　的钠盐需经酸化然后才能酯化，虽然酯化收率较高，但酸化需　【４）　Ｗ．ＮＡＧＡＴＡ　Ｓｔｒａｇｉｈｔｆｏｒｗａｒｄ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　７ａ—ｍｅｔＩ￣ｘｙ一１一　ｏｘａｃｅｐｈｅ—ｎ１ｓ　ｆｏｒｍ　ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ　Ｐｈｉｌ．Ｔｒａｍ．Ｒ．Ｓ。ｃ．１ｏｎｄ．Ｂ　２８９。　要提取，收率不是很好，所以考虑用二苯基氯甲烷直接和钠盐　反应，既简化了反应步骤，又提高了收率。　２２５—２３０（１９８０）；　【５）ｌＶ￣ｔｓｕｍ　Ｙｏｓｈｉｏｋａ，Ｈｉ￣ｏｙｕｋｉ　Ｉｓｈｉｔｏｂｉ，ａｎｄ　Ｗａｔａｒｕ　Ｎａｇａｔａ　Ｓｔｅｒｅｃｅｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｓｔｒａｉｇｈｔｆｏｒｗａｒｄ　ｓｙｎｔｌ￣ｉｓ　ｏｆ　３一ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　ｍｅｔｈｙｌ　７ｄ—ｍｅｔｈｏｘｙ一１一ｏｘａｃｅｐｌ－￣ｎｓ　ＴｅｔｒａｈＭｍｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　Ｖｏ１．　２１．ＰＰ　３５１—３５４；　３．３氧化过程，既要考虑其氧化性还要考虑氧化剂本身的性　质。文献报道的氧化剂有双氧水，过氧乙酸，高碘酸钠。实验　证明市售的双氧水不能达到氧化的目的，推测可能其浓度达　不到要求；过氧乙酸酸度太大，实验过程有部分原料分解；高　收稿日期：２００８—０２～１８　丹参浸膏精制工艺改进　孙加国　刘佳煜。　１．哈药集团中药三厂（黑龙江哈尔滨１５００７８）；２、佳木斯中心医院二部药剂科　摘要　目的：通过丹参浸膏多种精制工艺的比较，以总酚为指标成分，采用比色法测定指标成分，为丹参制剂前　处理提供实验依据。方法：采用水／醇法、醇／水法、酸／碱法等不同工艺的组合，进行丹参浸膏的精制。结果：所得丹　参浓缩膏通过指标成分的测定，选择最佳工艺。结论：通过指标成分的测定，采用含醇量达到６０％一含醇量达７５％　一６倍量去离子水一舍醇量达８５％为最佳工艺。　关键词丹参；浸膏；精制工艺；比色法　文献标识码：Ａ　文章编号：１００６—２８８２｛２００８｝０４—５９—０２　中图分类号：ＴＱ，￣Ｉ　Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｒｅｆｉｎｅｄ　ｏｆ　Ｒｏｏｔ　ｏｆ　Ｒｅｄ。－—ｒｏｏｔｅｄ　Ｓａｌｖｉａ　Ｓｕｎ　Ｊｉａｇｕｏ，ｅｔ　ａｌ　Ｎｏ．３　Ｆａｃｔｏｒｙ　ｏｆ　Ｈａｒｂｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｇｒｏｕｐ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：　砌】　ｒｏｏｔ　ｏｆ　ｒｅｄ—ｒｏｏｔｅｄ　ｓａｌｖｉａ　ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　ｅｘｔｒａｃｔ　ｍａｎｙ　ｋｉｎｄｓ　ｏｆ　ｒｅｆｉｎｅｄ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｃｒａｆｔ，ｒｅｇａｒｄ　ｔｏｔａｌ　ｐｈｅｎｏｌ　ａｓ　ｔｈｅ　ｉｎｄｅｘ　ｏｃｒｎｐｏｓｉｆｉｏｎ，ａｄｏｐｔ　ｅｏｌｏｒｉｍｅｔｒｙ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ　ｉｎｄｅｘ　ｏｍａｔｘ￣ｉｔｉｏｎ，ｄｅａｌ　ｗｉ小ａｎｄ　ｏｆｆｅｒ　ｅｘ－　ｐｅｒｉｍｅｎｔ　ｂａｓｉｓ　ｆｏｒ　ｒｏｏｔ　ｏｆ　ｒｅｄ—ｒｏｏｔｅｄ　ｓａｌｖｉａ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｉｔ　ａｄｏｐｔ　ｗａｔｅｒ／ａｌｃｃ￣ｏｌ　ｌａｖｅ，ａｌｃｏｈｏｌ／ｗａｔｅｒ　ｌａｗ，ｔｈｅ　ＳＯＬｌｒ　／ａｇ￣ｌ　１ａａｗ，ｅｔｃ．Ｃｒａｆｔ　ｏｆ　ａｓｓｏｃｉａｄｏｎ　ｎｏｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ，ｔｈｅ　ｏｎｅｓ　ｔｈａｔ　ｃａｒｒｉｄ　ｏｎ　ｍｅｄｉｃｉｅｎａｌ　ｅｘｔｒａｃｔ　ｏｆ　ｒｏｏｔ　ｏｆ　ｒｅｄ—ｒｏｏｔｅｄ　ｓａｌｖｉａ　ａｒｅ　ｒｅｆｉｎｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔ：Ⅲ１ｅ　ｉｎｏｃｒｎｅ　ｒｏｏｔ　ｏｆ　ｒｅｄ—ｒｏｏｔｅｄ　ｓａｌｖｉａ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｓ　ｔｈｅ　ｂｆｉｏｎ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｔｈｅ　ｓｕｒｖｅｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｉｎｄｅｘ　ｃｏｍｗｒ　ｓｉｔｉｏｎ，ｃｈｏｏｓｅ　ｔｈｅ　ｂｅｓｔ　ｃｒａｆｔ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ－Ｔｈｒｏｕｇｈ　ｔｈｅ　ｓｕｒｖｅｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｉｎｄｅｘ　ｃｏｍｖ￣ｉｔｉｏｎ，ａｄＣｌｐｔ　ａｌｃｏｈｏｌ　ｃｏｎｔｅｎｔ　ｔＯ　ｂｅ　ｕｐ　ｔｏ