HBeAg阴性的慢性乙型肝炎
2024-06-17
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・56・ 中西医结合肝病杂志2012年第22卷第1期 ・讲 座・ doi:10.3969/j.issn.1005-0264.2012.01.022 HBeAg阴性的慢性乙型肝炎 胡九东 邢练军 张玮 季光 1.上海中医药大学附属龙华医院肝病科(上海,201200) 2.上海中医药大学脾胃病研究所 在乙型肝炎病毒(HBV)感染的自然史中,既往认为 HBeAg阳性提示HBV复制活跃,传染性强,HBV DNA水平 高。当H ̄eAg阴转且伴有抗一HBe阳转时,则代表HBV DNA 水平下降或消失,传染性小,同时伴肝脏炎症减轻或消失, 表现为转氨酶复常,是病情趋于稳定的状态。因此,临床上 常将HBeAg转阴并出现抗一HBe阳性(e抗原血清学转换)作 为CHB(慢性乙型肝炎)抗病毒治疗的目标之一。但是,近 年来发现不少患者出现HBeAg转阴、抗一HBe阳性后仍维持高 病毒血症并伴有转氨酶升高及肝细胞活动性炎症坏死,即e 抗原阴性的CHB。目前,HBeAg阴性CHB已成为CHB中的 一个特殊亚群,它与HBeAg阳性CHB无论在流行病学、发病 机制、自然病程、预后、治疗方面都有着显著的差别。因此, 目前将CHB分为HBeAg阳性和HBeAg阴性两种 。近年 来,HBeAg阴性CHB已成为肝炎研究中的热点之一。 1 HBeAg阴性CHB的定义 HBeAg阴性CHB的诊断:①HBsAg阳性>6个月, HBeAg阴性≥6个月;( ̄HBV DNA阳性(任何非扩增法)或 定量>10 拷贝/ml;③有肝损伤的证据,ALT>2×ULN至少 1次,或间隔两个月或以上至少两次>1.5×ULN,肝组织学 检查有乙型肝炎相关的中、重度炎症坏死;④排除合并其他 嗜肝病毒感染、嗜酒、使用肝毒性药物、自身免疫性肝病或 代谢性肝病等。HBeAg阴性CHB需要与非活动性HBsAg携带 状态相鉴别,两者的主要鉴别点:( ̄)HBeAg阴性CHB转氨酶 升高;②非活动性HBsAg携带状态HBV DNA常常是阴性或 低水平; ̄HBeAg阴性CHB抗一HBe-IgM常阳性; ̄HBeAg阴 性CHB肝组织病理学检查呈炎症坏死 J。 2 HBeAg阴性CHB的发生率 HBeAg阴性CHB分布于世界各地,但其发病率不同,近 年来HBeAg阴性CHB的比例有明显增加的趋势。一项意大利 的研究资料显示,在1975—1985年间的538例CHB患者中, HBeAg阴性CHB占42%,而到了1997年,718例CHB患者 中,89%为HBeAg阴性患者…。另有文献报道,亚洲CHB患 者中,HBeAg阴性患者在13本占19%,中国大陆为21%一 40%,中国台湾为20%,中国香港为11%,印度为16%L2j。 而杨创国等通过大样本横断面回顾性调查,发现HBeAg阴性 △通讯作者 CHB占37.3%,与Peng等 的报道一致。 3 HBeAg阴性HBV感染形成机制 自1989年以来,肝病学家从病毒变异的角度对HBeAg阴 性HBV感染的形成机制进行了深入探讨,发现HBV前C区 或核心区启动子(BCP)变异是HBeAg阴性CHB发生的主要 机制。包括前C区mRNA的转录、HBeAg前体的翻译及 HBeAg前体的翻译后加工三个水平。①转录水平:迄今为止, 核心启动子变异与HBeAg阴性HBV感染的关系基本明确。 T1762/A1764联合点突变影响前C区mRNA的转录效率,导 致HBeAg表达水平明显降低 J。②翻译水平:在翻译水平上 影响HBeAg形成的因素主要是HBV前C区基因,包括A1896 即前c区终止密码子变异和前C起始密码子变异,造成 HBeAg前体翻译提前终止 J。③翻译后水平:HBeAg前体在 核糖体内从前C区mRNA上翻译出时,由于其中nt 1862C-T 的变异导致前C区第l7位密码子由缬氨酸到苯丙氨酸的突变 而影响HBeAg的表达 。这可能和我国HBV基因型以C型 和B型为主因而更易发生前c区/BCP突变有关。 4 HBeAg阴性CHB的临床特征 HBeAg阴性CHB的临床特点和自然病史有别于HBeAg阳 性CHB和HBeAg阴性慢性HBV携带者。近年来许多学者致 力于HBeAg阴性CHB病程的研究,这些研究大部分都来自于 意大利、希腊等地中海、欧洲地区。亚洲作为HBV高发地区 尚缺乏HBeAg阴性患者的大型随访性前瞻性研究。不同地区 流行的HBV亚型不同,而且变异株在地区间流行也相差很 大,因而不同地区的HBeAg阴性CHB患者临床自然病程可能 存在较大的差异。Brunetto等 对地中海地区HBeAg阴性 CHB的随访表明,l0年内约25%的肝硬化进展至终末期肝 病。郭芳等 前瞻性的观察了93例HBeAg阴性CHB患者I 床转归,其中多数患者(68.o4%)为母婴传播。随访中 23.66%的患者发生代偿性或失代偿性肝硬化,平均发生时间 为感染HBV(28.0±18.6)年后,6.45%的患者发生原发性 肝癌,发生在感染HBV(27.7±23.6)年后。台湾一项684 例HBeAg阴性CHB的研究资料发现,其肝硬化年发生率为 2.1%,在肝硬化患者中肝细胞癌(HCC)年发生率为3%一 6%,肝炎发作时肝小叶内炎症程度、范围、持续时间以及发 中西医结合肝病杂志2012年第22卷第1:胡 生频率和疾病结局与病毒清除有密切关系。对HBeAg阴性 CHB随访平均9年(1.0~18.4年),肝硬化和HCC的发生 率分别为23.O%和4.4%,总的预后较HBeAg阳性CHB 差 ]。另有文献证实 ・ ¨ ],HBeAg阴性CHB较HBeAg阳 性患者平均年龄大、病程长(均P<0.01),且重症肝炎、肝 硬化以及肝癌患者所占比例明显高于HBeAg阳性CHB。这可 能与HBeAg阴性患者病程长、病情反复波动、肝纤维化潜在 进展为肝硬化有关。 HBeAg阴性CHB在临床上有两种表现形式;①持续性的 ALT中等程度的升高,无自动缓解趋向;②患者的病情表现 为炎症的波动,部分时间为病情平静,但相当时间表现为肝 炎活动,甚至表现为类似急性肝炎的症状。大量临床研究表 明:HBeAg阴性CHB患者HBV DNA、A:LT水平较HBeAg阳 性CHB低。杨创国等 刮通过大样本横断面回顾性调查1 686 例CHB,分析HBeAg阴性和HBeAg阳性CHB患者ALT、 HBV DNA定量、肝组织病理(炎症及纤维化)等指标的组内 和组间差异。结果发现HBeAg阴性CHB,628例,占37.3%; HBeAg阳性CHB 1058例,占62.7%。HBeAg阳性组ALT、 HBV DNA总体上均高于HBeAg阴性组,HBeAg阳性组肝组 织炎症及纤维化程度总体上均轻于HBeAg阴性组,与文献报 道基本一致 。此研究显示:血清HBV DNA、ALT水平与肝 组织炎症分级无显著相关性;HBeAg阳性组的HBV DNA、 ALT水平高于HBeAg阴性组,但肝组织炎症程度轻于HBeAg 阴性组。原因可能有以下几方面:首先,血清ALT反映的是 短期内肝炎的活动情况;其次,肝组织学炎症既反映短期内 炎症活动的结果,也反映长期炎症活动的累积,因而血清 ALT水平与肝组织炎症程度未必平行;第三,HBeAg阴性 CHB的病程总体上长于HBeAg阳性CHB 提示其肝组织炎症 损害的累积程度可能也较严重,符合上述现象。另外, HBeAg是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)攻击的靶抗原,由于 HBV的变异导致HBeAg合成及表达受阻,因而使HBV有可 能通过逃避机体免疫系统的攻击而在体内长期存在并进行复 制。同时机体持续的免疫压力又促进了HBV基因变异,使变 异毒株逐渐形成优势毒株且在体内持续复制,进一步导致机 体的损伤 。 5 HBeAg阴性CHB的治疗 病毒水平与疾病的进展和远期预后直接相关,因此,抑 制HBV复制或清除HBV感染同样是HBeAg阴性CHB治疗的 关键。IFN— 对我国HBeAg阴性CHB患者的确切疗效迄今并 不清楚。我国台湾一项调查显示:HBeAg阴性CHB接受IFN— ot治疗6~10个月后病毒学应答率为57%(17/30),随访6 个月时为30%,随访32个月时为17% 19],与欧美和地中海 地区结果相似 ]。新近应用 聚乙二醇干扰素ot-2a治疗 537例HBeAg阴性CHB的国际多中心随机对照研究显示了较 好的疗效,共48周治疗后停药随访24周,ALT复常率为 59%,HBV DNA<1×10 拷贝/ml者为4:;%,低于400拷贝/ ml者为19%。聚乙二醇干扰素a-2b至今未见治疗HBeAg阴 性CHB的报道。核苷(酸)类似物如拉米夫定、阿德福韦 酯、恩替卡韦和替比夫定等均可用于HBeAg阴性CHB的治 ・57・ 疗,但其抗病毒治疗应答差,停药后复发率高。由于HBeAg 阴性CHB的危害性和治疗应答特点,欧洲、亚太地区及我国 治疗指南均将其适应证放宽,HBV DNA>10 拷贝/ml可以考 虑抗病毒治疗,而且建议延长疗程,干扰素至少1年 。 综合文献资料显示,HBeAg阴性CHB具有如下特点:① 多为母婴传播;②患者年龄偏大、病程偏长;③自发性病毒 清除或病情缓解比例低;④常常是疾病的后期,进展为肝硬 化及终末期肝病或HCC较快;⑤发生率有增加趋势;⑥多表 现为中、重度肝炎或肝硬化;⑦抗病毒治疗应答差,停药复 发率高。因此,应重视并充分认识HBeAg阴性CHB的危害, 密切随访和监测病情变化,积极抗病毒治疗。 参考文献 [1]HADZIYANNIS SJ,VASSILOPOULOS D.Hepatitis Be antigen—nega— tive chronic hepatitis B[J].Hepatology,2001,34:617—624. 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