编者按:洞庭青箬花芙蓉,丹青画出,君山端坐茗相聚,试论高低。本刊《专家论坛》栏目重点再一次轮回,2009年6月19日,北京大学第三医院林三仁教授主持了本次消化系统合理用药专家圆桌会议,与会的医学和药学专家有周丽雅、钱家鸣、刘玉兰、韩英、李巍、吴本俨、李保双、吴静、谢鹏雁、刘正新、崔梅花、孙忠实、翟所迪、史丽敏、张石革、李静、刘桦、倪倩、刘腾等。消化系统治疗药是新药研发领域中进展迅猛的一支,表现在质子泵抑制剂、促胃肠动力剂、组胺H2受体阻断剂、肠应激性综合征治疗剂、微生态调节剂、5-羟色胺受体3拮抗剂上都有长足的飞跃。此外,消化系统疾病的药物治疗在实际应用中,也面临着许多新问题,伴随不少的困惑,尤其在对抗血小板药所致消化道损伤和出血,抗血小板药与质子泵抑制剂联合应用后的心脏突发事件,急性胰腺炎症的治疗策略,由基因和肝脏药酶差异所带来的相互作用,脂肪肝的药物评价等。为此,倡导和宣传上述问题的共识意见,同时整理反流性食管炎的用药原则,成为本期《专家论坛》向各位临床一线同仁所推荐的内容。
消化系统用药的进展与临床评价
———消化系统合理用药专家圆桌会议纪要
程迎秋整理(中国药房杂志社北京办事处,北京市 100044)张石革审阅(北京积水潭医院,北京市 100035)
中图分类号 R975 文献标识码 D 文章编号 1672-2124(2009)07-0481-02
1 周丽雅:抗血小板药致消化道损伤的防治策略
111 阿司匹林与消化道损伤
阿司匹林是心脑血管疾病患者长期抗血栓治疗的基石,包括一、二级心血管事件预防。阿司匹林所致的致命性消化道损伤的比例很低,平均每5000例接受其治疗的患者中出现1例呕血,而阿司匹林每治疗1000例患者每年就可减少19例严重心脑血管事件的发生。因此,对于有适应证的患者应坚持长期抗血小板治疗,同时采取适当的措施避免和减少消化道损伤的发生。
研究表明,阿司匹林可使消化道损伤危险增加2～4倍。当阿司匹林与氯吡格雷联合应用时,消化道出血发生率明显高于单用1种抗血小板药。对老年患者PCI术后双重抗血小板治疗3个月随访发现,90%的患者至少存在1种消化道损伤。即使小剂量阿司匹林也可导致消化道损伤,不同剂型阿司匹林发生消化性溃疡及消化道出血危险的差异无统计学意义。阿司匹林的不良反应以消化系统为主,下消化道损伤与上消化道损伤的比例为1∶21。常见症状:可出现恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等。常见病变:食管炎、消化道糜烂、溃疡、威胁生命的消化道穿孔及出血,以及较少见的肠膜样狭窄病变等。阿司匹林所致溃疡的特点:有用药史、老年女性多见、多为无痛性、胃溃疡较十二指肠溃疡更多见、易发生出血及穿孔。阿司匹林导致的消化道损伤随患者年龄和药物剂量增加而明显增加;服药后1～12个月为消化道损伤的高发阶段;合并Hp感染和联合用药的患者更危险。112 减少抗血小板药的消化道损伤
为减少抗血小板药的消化道损伤,应规范使用药物,建议临床医生采用标准化的流程对患者进行评估和筛查,注意识别高危人群(>65岁、消化道溃疡或出血病史、合并Hp感染、联合抗血小板治疗或抗凝治疗,或联合使用NSAID、糖皮质激素类药物治疗者)。长期联合应用抗血小板药,如阿司匹林和(或)氯吡格雷与口服抗凝药华法林时,应严格掌握适应证,将抗血栓药剂量调整至最低有效剂量:阿司匹林75～100
-1-1
mg・d,氯吡格雷75mg・d,INR目标值为210左右。对于长期服用抗血小板药的高危人群应进行Hp筛查,尽量根除Hp,并联合PPI、黏膜保护剂或H2RA治疗。
发生消化道损伤后是否停用抗血小板药需平衡患者的血栓和出血风险。最新临床研究结果显示,氯吡格雷与PPI长期合并应用会增加心脏突发事件及死亡率,临床医师在处理时应对患者综合评估收益与风险个体化处理。对于阿司匹林所致的溃疡、出血患者,不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗,建议给予阿司匹林联合PPI治疗。临床医生和患者均需监测长期抗血小板治疗时的消化道损伤,注意有无黑便,定期行便潜血检查,简单、经济、有效。
重症急性胰腺炎中应用。生长抑素十四肽应早期应用,标准剂
-1
量250ug・h静脉滴注,至少持续3～5天,一般不超过14天,其不良反应轻微。21112 胰酶抑制剂:沿用传统原则,应早期使用(48h)。抑肽酶和阿托品目前临床基本不用;5-Fu抑制胰腺腺泡DNA和
-1
RNA的合成从而阻断胰酶的产生,250mg・d静脉滴注,每日1次;加具酯可抑制蛋白酶、血管舒缓素,凝血酶原、弹力纤维酶等,每日100～300mg溶于5%葡萄糖氯化钠注射液500～1500
-1-1
mL中,以215mg・kg・h速度静脉滴注,2～3日后病情好转,可逐渐减量。21113 抗生素:重症急性胰腺炎因起病1周后继发感染的机会明显增加,在急性胰腺炎的死亡病例中,多达80%伴有感染,故对重症胰腺炎提倡早期给予抗生素。伴有发热、白细胞计数升高、和Π或存在器官衰竭、CT提示胰腺坏死>30%者应用抗生素。SAP的胰腺感染多数为混合感染,可见革兰阴性菌+革兰阳性菌或需氧菌+厌氧菌,可合并真菌感染而成为双重感染。首选氟喹诺酮类+甲(替)硝唑或单独使用亚胺培南,次选第3代头孢菌素类+甲(替)硝唑;效果不佳根据CT引导穿刺组织培养结果选择抗生素;疗程7～14天。真菌感染菌株以肠源性条件致病菌为主(白色念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌和毛霉菌),目前不主张对SAP预防性应用抗真菌药物;氟康唑为经验性抗真菌治疗的首选药物,氟康唑治疗无效病例可再改用两性霉素B;如为毛霉菌感染则直接选用两性霉素B。212 营养支持
营养支持治疗可使患者顺利渡过并发症频发期而进入恢复期,肠外营养不影响胰腺的外分泌功能,肠内营养经空肠喂养影响较小,相反可明显刺激胰液分泌。轻至中度胰腺炎患者不常规使用肠内与肠外营养支持;SAP应给以营养支持;先考虑经空肠置管行要素型肠内营养;无法耐受者考虑给肠外营养支持。
3 孙忠实:药物基因组学与合理用药
2 钱家鸣:重症急性胰腺炎(SAP)的内科治疗
211 治疗药物
21111 生长抑素及其类似物:生长抑素能抑制多种促胰腺分泌激素的释放(CCK),从而抑制胰腺分泌。有研究对80例SAP患者使用生长抑素和标准治疗的双盲对照观察,结果显示,生长抑素十四肽可显著降低并发症发生率和死亡率。生长抑素及其类似物可以通过直接抑制胰腺外分泌而发挥作用,主张在
311 药物基因组学
基因是指携带有遗传信息的DNA或RNA序列,也称为遗传因子,是控制性状的基本遗传单位。基因通过指导蛋白质的合成来表达自己所携带的遗传信息,从而控制生物个体的性状表现。基因有两个特点,一是能忠实地复制自己,以保持生物的基本特征;二是基因能够“突变”。基因多态性是指一个基因位点上存在一种以上的等位基因(Allele),最常见的形式为单核苷酸多态性(SNP)和重复序列多态性。单核苷酸多态性(SNP)是指在基因组上单个核苷酸的变异,包括置换、缺失、置换和插入,一般而言,SNP是指变异频率大于1%的单核苷酸变异。在人类基因组中大概每1000个碱基就有一个SNP,人类
6
基因组上的SNP总量大概是3×10个,SNP将提供一个强有力的工具,用于高危群体的发现、疾病相关基因的鉴定、药物的设计和测试以及生物学的基础研究等。312 奥美拉唑使氯吡格雷减效
二者既抑制又竞争。氯吡格雷为一前体药物,必须经CYP2C19代谢为有活性的产物才能抑制质子泵;奥美拉唑既是CYP2C19的底物,又是CYP2C19的强效抑制剂,同服可抑制其生物转换为有活性的代谢物;奥美拉唑与氯吡格雷同服,因
中国医院用药评价与分析 2009年第9卷第7期 ・481 ・
OMP也是CYP2C19的底物可发生竞争性抑制CYP2C19,大大减少了氯吡格雷代谢为有活性的产物。当然,如患者的CYP2C19为基因多态型的CYP2C1932或33,其表型药酶无活性,为PM型,则氯吡格雷很难代谢为有活性的产物,从而不能发挥抑制血小板的功能。
411 发病机制
胰岛素抵抗、氧应激脂质过氧化、细胞因子、免疫、肠道屏障,铁沉积、遗传及环境等都可能影响非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发生。比较公认的是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的二次打击学说,第一次打击为肝脏的脂肪沉积,与胰岛素抵抗密切相关;第二次打击为细胞因子及氧化应激。412 药物治疗
维生素E可抑制脂质过氧化,稳定细胞膜,抑制TNFa等。
-1
有研究[1～4]用维生素E400～1200U・L治疗NASH肥胖儿童4～10个月,患者部分ALT及AST下降至正常;12例NASH患
-1
者活检,证实维生素E300g・d治疗1年后,ALT及肝组织病
-1
变明显改善,TGF下降;45例RCT研究维生素E1000U・L+维生素C1000mg,可改善肝纤维化。田菜碱(Betaine)可提供
-1
甲基,10例NASH患者使用田菜碱20mg・d,治疗1年,其
[5]
ALT及肝脂肪浸润及纤维化明显改善。双环醇(Bicyclol)能改善胰岛素抵抗,增加线粒体氧化能力,抑制PPARa的表达。有研究应用大剂量熊去氧胆酸(HD-UDCA)28～35
-1-1
mg・kg・d治疗62例NASH患者,与安慰剂对照组64例比较
-1
(两组经病理证实,基线ALT均>50IU・L),治疗12个月后,
-1-1
治疗组及对照组ALT下降为-28IU・Lvs.-2IU・L;ALT
-1-1
复常为25%vs.5%;AST变化为-8IU・Lvs.+9U・L;GGT
-1-1
变化为-51IU・Lvs.+19U・L;两组TG水平相似,但对照组空腹血糖水平更高,因此,HD-UDCA有较好的安全性。413 NAFLD诊治指南
(1)防治原发病或相关危险因素。(2)基础治疗:制定合理的能量慑入以及饮食结构调整、中等量有氧运动、纠正不良生活方式和行为。(3)避免加重肝脏损害:防止体重急剧下降、滥用药物及其它可能诱发肝病恶化的因素。(4)减重:所有体重超重、内脏性肥胖以及短期体重增长迅速的NAFLD患者,都须通过改变生活方式控制体重、减少腰围。基础治疗6个月体重(m2)-1合并血下降每月0145kg,或体重指数(BMI)>27kg・
脂、血糖、血压等两项以上指标异常者,可考虑加用西布曲明或奥利司他等减重药。每周体重下降不宜超过112kg(儿童每周不超过015kg);BMI40或BMI35合并睡眠呼吸暂停综合征等肥胖相关患者,可考虑近端胃旁路手术减重。(5)胰岛素增敏剂:合并2型糖尿病、糖耐量损害、空腹血糖增高以及内脏性肥胖者,可考虑应用二甲双胍和噻唑烷二酮类药物,以期改善胰岛素抵抗和控制血糖。(6)调节血脂药:血脂紊乱经基础治疗和(或)应用减重降糖药3～6个月以上,仍呈混合性高脂血症或高脂血症合并2个以上危险因素者,需考虑加用贝特类、他汀类或普罗布考等调节血脂药。(7)针对肝病的药物:NAFLD伴肝功能异常、代谢综合征、经基础治疗3～6月仍无效,以及肝活体组织检查证实为和病程呈慢性进展性经过者,可采用针对肝病的药物辅助治疗,可依药物性能以及疾病活动度和病期合理选用多烯磷脂酰胆碱、维生素E、水飞蓟素以及熊去氧胆酸等相关药物,但不宜同时应用多种药物。(8)肝移植:主要用于NASH相关终末期肝病和部分隐源性肝硬化肝功能失代偿
(m2)-1为患的治疗,肝移植前应筛查代谢的情况;BMI>40kg・
肝移植的禁忌证。
总之,脂肪肝的治疗应以去除病因和治疗原发病为主,并注重调整饮食、增加运动、纠正不良习惯,药物治疗仅起辅助作用。
4 刘玉兰:非酒精性脂肪性肝病与治疗
对于RE,应用PPI维持治疗可有效预防复发、缓解症状;应用
PPI维持治疗可显著减少复发;且应用PPI维持治疗并不引起Barrett食管加重。代表药物有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑。51211 阶梯下降治疗:适用于有并发症、有进展性症状的重度GERD患者。第一步:促胃肠动力药+PPI+黏膜保护剂,以尽快缓解症状,提高愈合率;第二步:溃疡愈合及症状缓解后,改用促胃肠动力药和(或)H2RA,必要时加用黏膜保护剂。应用阶梯下降治疗,50%的糜烂性食管炎患者1年内可避免症状复发,尽管小部分患者即使不用治疗也无症状。阶梯下降治疗费用较阶梯上升治疗高,但可节省进一步检查、丧失工作能力的间接费用。但不适于轻、中度GERD患者;长期使用应考虑复发率、费用及潜在的安全问题。51212 阶梯上升治疗:依据症状的发生频率和严重程度选择药物,是治疗有短暂反流症状GERD的最常用方法。第一步:采取非药物治疗或OTC,如多潘立酮(吗丁啉);若无效,则第二步选用低价位、疗效较肯定的药物,如促胃肠动力药和(或)H2RA;若症状仍存在,则第三步选用价位更高、疗效更肯定的药物,如促胃肠动力药+PPI+黏膜保护剂。约60%无并发症的GERD患者经阶梯上升治疗后,不需侵袭性检查或长期治疗,症状缓解明显,复发率较低,成本-效果比较好。
6 互动与讨论
与会专家就消化系统疾病的治疗的相关问题展开讨论。不同的PPI之间比较,效果没有很大差别。阿司匹林、氯吡格雷与PPI长期联用均可增加心血管事件的发生率,阿司匹林抑制前列腺素和血栓烷A合成、破坏胃肠黏膜保护作用,服用后高危人群易出现消化道出血;氯吡格雷引起消化道出血的机制与阿司匹林不同,其抗血小板,延缓溃疡愈合及加重溃疡发展,不影响胃肠黏膜。氯吡格雷与PPI合用,增加心血管方面的不良反应,因此,在服用氯吡格雷时,不能再长期服用阿司匹林。长期应用PPI没有益处,但如果不用,消化道出血也同样会危及生命;分人群预防性使用,高危人群应预防消化道出血,非高危人群则重在心血管疾病的治疗;当消化道出血危险大于心血管事件时、有消化道出血史、严重反流的患者,可先给予PPI1～3个月,待高发危险期过去后,密切观察,再选择停用或者改用其它药;如停用后再次出现大便潜血,则再继续使用PPI,由此间断服用、按需服用。因此,在心血管事件的预防与抗血小板药所致的危害中利弊相依,在用药抉择中应全面考虑药物治疗的效益Π风险、患者的自身条件、出血和消化性溃疡的的高危因素等权衡,不宜一概而论,一叶障目而单纯追求一统。
对于急性重症胰腺炎患者,强调预防性给予抗生素。急性重症胰腺炎到了一个阶段,出现炎性细胞因子急性反应,很快就会发展成为全身性的系统性炎性反应综合征,因此,尽快阻断炎性反应非常关键!胰腺炎急性过程中出现肠功能衰竭、肠黏膜屏障损伤,就必然会导致感染,所以应早期、尽早地应用抗生素和降阶梯治疗,这是符和疾病发展过程的用药。对于反流性食管炎,亦应按需服药,注重初始治疗,一旦确诊为反流性食管炎的患者,就应尽快控制症状,使症状在短期内得以改善;着重强调胃镜在其诊疗过程中非常重要。
参考文献
[1][2]
LavineJE.VitaminEtreatmentofnonalcoholicsteatohepatitisinchildren:apilotstudy[J].JPediatr,2000,136(6):734.HasegawaT,YonedaM,NakamuraK,etal.Plasmatransforminggrowthfactor-beta1levelandefficacyofalpha-tocopherolinpatientswithnon-alcoholicsteatohepatitis:apilotstudy[J].AlimentPharmacolTher,2001,15(10):1667.HarrisonSA,TorgersonS,HayashiP,etal.VitaminEandvitaminCtreatmentimprovesfibrosisinpatientswithnonalcoholicsteatohepatitis[J].AmJGastroenterol,2003,98(11):2485.
DiSarioA,CandelaresiC,OmenettiA,etal.VitaminEinchronicliverdiseasesandliverfibrosis[J].VitamHorm,2007,76:551.
AbdelmalekMF,AnguloP,JorgensenRA,etal.Betaine,apromisingnewagentforpatientswithnonalcoholicsteatohepatitis:resultsofapilotstudy[J].AmJGastroenterol,2001,96(9):2711.
(收稿日期:2009-06-30)
[3]
5 李巍:反流性食管炎的用药原则
511 概述
胃食管反流病(GERD)包括反流性食管炎(RE)、非糜烂性胃食管反流病(内镜阴性胃食管反流病,NERD)、Barrett食管(BE)。反流性食管炎的典型症状是反流、烧心,胃镜是诊断RE的金标准,RE的治疗包括调整生活方式、药物治疗、手术治疗、内镜治疗。512 药物治疗
药物治疗的目标是愈合食管炎、减轻症状、、改善生活质量以及预防并发症。常用药物有促胃肠动力药(作为辅助治疗)、H2RA、PPI。PPI是控制症状和愈合食管炎最有效的治疗药物。
[4][5]
・482 ・Evaluationandanalysisofdrug2useinhospitalsofChina2009Vol.9No.7
因篇幅问题不能全部显示，请点此查看更多更全内容