miR-328在恶性肿瘤中的研究进展

・１０２・　中国现代医药杂志２０１４年ｌ１月第１６卷第１１期ＭＭＪＣ，Ｎｏｖ　２０１４，Ｖｏｌ　１６，Ｎｏ．１１　。练综　・述】　。・　ｍｉＲ一３２８在恶性肿瘤中的研究进展　廖佩综述　李君君审校　文锋　曹锦霞　ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ（ｍｉＲＮＡｓ）是一类广泛存在于真核细　胞中的非蛋白编码的小分子ＲＮＡｔ”。平均由２２个核　双重调节作用。　苷酸组成．不但具有转录后基因调控的功能，而且在　人血清中具有极强的稳定性，参与调节细胞增殖、凋　亡以及分化等多种生物学过程。目前发现的ｈｓ—　ｍｉＲＮＡｓ有一千多种，ｍｉＲ一３２８是其中的一种，本研究　回顾相关文献，综述ｍｉＲ一３２８与部分肿瘤的关系。　１　ｍｉＲ一３２８的作用机制　ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ是一类在真核生物中发现的生物内　源性的非蛋白编码的小ＲＮＡ。它的产生是由编码　ＭｉｃｒｏＲＮＡ的ＤＮＡ在ＲＮＡ聚合酶Ⅱ的作用下转录　成由数百个核苷酸组成的分子．被称为初级ｍｉｃｒｏＲ—　ＮＡ（ｐｒｉ—ｍｉＲＮＡ），然后转运到细胞质，在细胞质内经　过进一步加工成为成熟的单链ｍｉＲＮＡ￣　８１。研究表　明，ｍｉＲＮＡ基因的单核苷酸多态性也可以调节ｍｉＲＮＡ　的活性与功能凹。ｍｉＲＮＡ形成的ＲＮＡ诱导的沉默复　合体能够与靶基因ｍＲＮＡ的３’端非编码区碱基以　完全或不完全互补的方式配对，以此来识别并直接　降解靶基因ｍＲＮＡ或间接阻遏靶基因转录后的翻　译，从而达到对基因表达的调控　。１。成熟的ｍｉＲＮＡ　与其互补的ｍＲＮＡ的结合位点结合后．可以通过两　种依赖于序列互补性的机制负性调控基因的表达：　若ｍＲＮＡ与靶位点互补，ｍｉＲＮＡ的结合往往会引　起靶ｍＲＮＡ的降解。ｍＲＮＡ还可以刺激靶基因的表　达，表现为正性调控【】０１，或者发挥双重调节作用．Ｅｉｒ－　ｉｎｇ等［１ｌ１的研究表明，人ｍｉＲ一３２８通过以上机制发挥　▲基金项目：湖南省卫生厅科研基金项目（编号：Ｂ２０１２—０５０）　作者单位：４２１００１　湖南衡阳，南华大学附属第一医院血液内科　通讯作者：李君君　２　ｍｉＲ一３２８在部分恶性肿瘤中的研究　２．１乳腺癌　近年来我国乳腺癌的发病率及病死率　均逐年升高，有研究表明，２０１０年乳腺癌位居中国女　性恶性肿瘤发病率第１位，死亡率第５位，且乳腺癌　的死亡率在逐年攀升。乳腺癌多药耐药的耐药蛋白　包括乳腺癌耐药蛋白（ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ，　ＢＣＲＰ）、Ｐ糖蛋白（Ｐ—ｇｌｙｅｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐ—ｇＰ）以及多药耐　药相关蛋白（ｍｕｈｉｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ，　ＭＲＰ）。其中ＢＣＲＰ与乳腺癌多药耐药的关系最为密　切。近期研究表明．ｍｉＲ一３２８可调控ＢＣＲＰ的表达。　Ｌｉ等通过流式细胞术检测乳腺癌耐药细胞株ＭＣＦ一　７／ＭＸ１００。发现转染ｍｉＲ一３２８后，ＭＣＦ一７／ＭＸ１００癌细　胞中抗癌药物米托蒽醌的蓄积量发生明显变化。Ｐａｎ　的研究表明．ｍｉＲ一３２８与ＢＲＣＰ在人类乳腺癌细胞　中的表达呈反比，进一步的研究表明，ｍｉＲ一３２８可通　过靶向作用于ＢＣＲＰ　ｍＲＮＡ３’一ＵＴＲ区．下调ＢＣＲＰ　的蛋白表达。Ｖｏｌｉｎｉａ等对４６６例原发性乳腺浸润性　导管癌患者进行了ｍｉＲＮＡ的预后价值分析，研究表　明ｍｉＲ一３２８与调控细胞有丝分裂期及ＤＮＡ修复的　基因有关【　５１。　２．２结直肠癌结直肠癌是最常见的肿瘤之一，在大　多数西方国家中，它在所有癌症发病率中排名第二，　在亚洲国家过去的几十年里，结直肠癌的发病率在　逐年攀升，在我国２０１０年恶性肿瘤死亡率的调查　中，结直肠癌居于第５位。侧群细胞（ｓｉｄｅ　ｐｏｐｕｌａ．　ｔｉｏｎｃｅｌｌｓ，ＳＰ）广泛分布于多种成体组织、胚胎和某些　肿瘤细胞系中，具有多向分化和少量成瘤等肿瘤干　细胞的特性，Ｘｕ等的研究表明，结直肠癌细胞中存　在肿瘤干细胞样ＳＰ细胞，实验证明，ｍｉＲ一３２８的表　达能明显减少ＳＰ细胞的生存数．并且能抑制ＳＰ细　胞的侵袭力，表明ｍｉＲ一３２８在维持ＳＰ细胞表型上起　到非常关键的作用．可能用作结直肠癌的靶向治疗。　中国现代医药杂志２０１４年Ｉ１月第１６卷第１１期ＭＭＪＣ，Ｎｏｖ　２０１４，Ｖｏｌ　１６，Ｎｏ．１１　・１０３・　有学者发现，ｍｉＲ一３２８与ＡＴＰ结合盒式蛋白（ＡＴＰ—　的异常造血干细胞。ＣＭＬ自然病程分慢性期（ＣＰ）、　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｃａｓｓｅｔｔｅ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ。ＡＢＣ）及ＡＢＣ转运蛋白　加速期（ＡＰ）及急变期（ＢＰ）３个阶段。慢性期一般持　超家族Ｇ亚家族第２成员（ＡＴＰ－ｂｉｎｄｉｎｇ　ｃａｓｓｅｔｔｅ　ｓｕｂ—　续１～４年，对相关治疗反应较好。急变期预后极差。　ｆａｍｉｌｙ　Ｇ　ｍｅｍｂｅｒ　２，ＡＢＣＧ２）的相互作用，可以抑制　往往在数月内死亡。ＣＭＬ从慢性期发展为急变期的　结直肠癌细胞的耐药作用『ｌ５～９／。　２．３非小细胞肺癌２０１２年全世界新发肺癌病例数　为１８０万，占新发恶性肿瘤人数的１３％．因肺癌死亡　的患者高达１６０万，占恶性肿瘤死亡率的１９．４％，两　主要特征是髓系祖细胞不能分化为成熟阶段粒细　胞。这种分化功能的缺陷主要是由于Ｃ／ＥＢＰｅｃ的转　录翻译抑制所致。恢复与分化相关的Ｃ／ＥＢＰａ转录　因子的表达，可诱导粒系白血病细胞向成熟方向分　项均位居第一。肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞　化。Ｅｉｒｉｎｇ的研究发现，ｍｉＲ一３２８可结合异质性核糖　肺癌（ＮＳＣＬＣ），而非小细胞肺癌占肺癌发病的８０％　８５％。由于肺癌患者早期无明显特异性表现，确诊时　多已为中晚期阶段，治疗效果及预后不佳，Ｕｌｉｖｉ等　用Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ　ＰＣＲ的方法检测了８６例ＮＳＣＬＣ患者　及２４例健康捐赠者的外周血中一组ｍｉＲＮＡ的表达　水平．发现ｍｉＲ一３２８在区分早期非小细胞肺癌患者　和健康捐献者有良好的准确性，ｍｉＲ一３２８可以作为　一个诊断潜在的非小细胞肺癌的生物标志物，尤其　是对早期肿瘤的鉴别。此外，Ａｒｏｒａ等的研究表明，　ｍｉＲ一３２８不但能够准确地鉴别ＮＳＣＬＣ是否发生脑　转移，而且能够通过上调蛋白激酶Ｃ（ＰＲＫＣＡ）来提　高ＮＳＣＬＣ细胞的侵袭和转移能力。Ｄａｃｉｃ的研究发　现，在不同基因突变类型的肺腺癌中，ｍｉＲ一３２８的表　达是上调的［２０－２３１。　２．４胶质瘤　神经胶质瘤是最常见的中枢神经系统　肿瘤，其中恶性程度最高的是胶质母细胞瘤（ＧＢＭ）。　在医疗技术如此发达的现在，ＧＢＭ患者的中位生存　期也只有９个月。化疗作为胶质瘤术后的治疗手段　之一．对改善患者的预后起到重要作用，而耐药是化　疗效果不佳的主要原因。有研究表明，ＡＢＣＧ２与多　药耐药有关，并且在胶质瘤细胞中高表达，ｍｉＲ一３２８　的表达可以下调ＡＢＣＧ２从而降低胶质瘤对化疗药　物的耐药性。Ｗｕ等的研究表明，相比较于低级别的　胶质瘤，ｍｉＲ一３２８在ＧＢＭ和间变型胶质瘤中的表达　明显下降．ｍｉｌｌ一３２８的低表达提示着预后不良，此　外．ｍｉＲ一３２８还可以作为ＧＢＭ的一个独立的预后生　物标志物，ｍｉＲ一３２８可能通过抑制ＧＢＭ细胞的增殖　从而影响肿瘤恶性程度的进展。Ｄｅｌｉｃ等的研究发　现，ｍｉＲ一３２８能够通过ＳＦＲＰ１依赖Ｗｎｔ信号激活途　径促进星形胶质瘤细胞向外周组织的浸润［２４￣２８１。　２．５慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病（ＣＭＬ）　是一种骨髓增殖性疾病，源于带有费城（Ｐｈ）染色体　蛋白一Ｅ２（ｈｎＲＮＰ—Ｅ２）并阻止其与Ｃ／ＥＢＰｏｔ　ｍＲＮＡ相　互作用，因此可恢复Ｃ／ＥＢＰｃ￣ｍＲＮＡ翻译，促进粒细　胞分化；慢粒急变期存在ｍｉＲ一３２８缺失．但不见于　慢性期；在试验小鼠中，恢复ｍｉＲ一３２８表达到慢性　期的相似水平，可以活化Ｃ／ＥＢＰｏｔ表达并逆转ＣＭＬ—　ＢＰ【　，　”。　２．６其他恶性疾病　滤泡性淋巴瘤（ＦＬ）是最常见的　惰性非霍奇金淋巴瘤．有研究表明，ｍｉＲ一３２８在ＦＬ　组织中高表达。原发性胆汁性肝硬化（ＰＢＣ）是一种　发病人群以女性为主的肝脏的渐进性自身免疫性疾　病，其特征在于选择性破坏肝内小胆管，有研究表明，　ｍｉＲ一３２８在ＰＢＣ中高表达，可能与细胞增殖、凋亡、　炎症、氧化应激和代谢过程有关。Ｋｅｕｔｇｅｎ的研究表　明，ｍｉＲ＿２２２、ｍｉＲ一３２８、ｍｉＲ一１９７、ｍｉＲ－２１这４个ｍｉＲ．　ＮＡ表达相结合的预测模型能够准确地区分细针穿　刺不能确定的甲状腺肿瘤的良恶性。Ｕｔｓｕｎｏｍｉｙａ等　的研究发现．ｍｉＲ一３２８能够调控Ｋ—ｒａｓ基因的表达，　与多中心性肝细胞癌的复发有关。Ｘｉｏｎｇ等的研究发　现．ｈｓａ—ｍｉＲ一３２８—３ｐ在子宫内膜腺癌中有表达异　常，可作为子宫内膜腺癌临床实践中潜在的诊断标　志物．并有可能为子宫内膜腺癌的治疗和预后提供　新途径［３ｚ－３６１。　近年来，ｍｉＲＮＡ已成为了学术界的研究热点，　ｍｉＲ一３２８作为众多ｍｉＲＮＡ中的一种，随着研究的深　入，人们对ｍｉＲ一３２８的认识也越来越全面。但目前　针对于ｍｉＲ一３２８的研究主要集中于心血管疾病方　面．在恶性肿瘤方面仍有欠缺。本文综述近年来　ｍｉＲ一３２８在各种恶性肿瘤中的研究进展，但多数研　究尚处于初级阶段，并不十分完全，仍有待更深一步　的研究。以ｍｉＲ一３２８为靶点的生物靶向治疗的新技　术终将会应用于临床，为多种恶性肿瘤的治疗开拓　更为广阔的未来。　中国现代医药杂志２０１４年１１月第１６卷第１１期ＭＭＪＣ，Ｎｏｖ　２０１４，Ｖｏｌ　１６，Ｎｏ．１１　２　３　４　６　７　８　９　ｌｌ　１４　参考文　献　Ｌｕ　Ｊ，Ｇｅｔｚ　Ｇ，Ｍｉｓｋａ　ＥＡ，ｅｔ　ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｐｒｏｆｉｌｅｓ　ｃｌａｓ—　ｓｉｆｙ　ｈｕｍａｎ　ｃａｎｃｅｒｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３５（７０４３）：８３４—８３８　Ｌｅｅ　Ｙ，Ａｈｎ　Ｃ，Ｈａｎ　ＪＪ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｎｕｃｌｅａｒ　ＲＮａｓｅ　ＩＩＩ　Ｄｒｏｓｈａ　ｉｎｉｔｉ—　ａｔｅｓ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ　ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ．Ｎａｔｕｒｅ，２００３，４２５：４１５—４１９　Ｌｅｅ　Ｙ，Ｋｉｍ　Ｍ，Ｈａｎ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ　ｇｅｎｅｓ　ａｒｅ　ｔｒａｎｓｃｒｉｂｅｄ　ｂｙ　ＲＮＡ　ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ　ＩＩ［Ｊ］．ＥＭＢＯ，２００４，２３：４０５１—４０６０　Ｈａｎ　Ｊ，Ｌｅｅ　Ｙ，Ｙｅｏｍ　ＫＨ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　Ｄｒｏｓｈａ—ＤＧＣＲ８　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｉｎ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ　ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ．Ｇｅｎｅｓ　Ｄｅｖ，２００４，１８：３０１６－３０２７　Ｂｏｈｎｓａｃｋ　ＭＴ，Ｃｚａｐｌｉｎｓｋｉ　Ｋ，Ｇ￣ｒｌｉｃｈ　Ｄ．Ｅｘｐｏｒｔｉｎ　５　ｉｓ　ａ　ＲａｎＧＴＰ—　ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｄｓＲＮＡ－ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｔｈａｔ　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｅｘｐｏｒｔ　ｏｆ　ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡｓ．ＲＮＡ，２００４，１０：１８５－１９１　Ｇｒｅｇｏｒｙ　ＲＩ，Ｃｈｅｎｄｒｉｍａｄａ　ＴＰ，Ｃｏｏｃｈ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｈｕｍａｎ　ＲＩＳＣ　ＣＯＵ－　ｐｉｅｓ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ　ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｐｏｓｔｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ｇｅｎｅ　ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ．　Ｃｅ】１．２ｏｏ５．１２３：６３１—６４０　Ｌｅｗｉｓ　ＢＰ，Ｂｕｒｇｅ　ＣＢ，Ｂａｒｔｅｌ　ＤＰ．Ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ　ｓｅｅｄ　ｐａｉｉｒｎｇ，ｏｆｔｅｎ　ｌｆａｎｋｅｄ　ｂｙ　ａｄｅｎｏｓｉｎｅｓ，ｉｎｄｉｃａｔｅｓ　ｔｈａｔ　ｔｈｏｕｓａｎｄｓ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｇｅｎｅｓ　ｒａｅ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ　ｔｒａｇｅｔｓ．Ｃｅｌｌ，２０ｏ５，１２０：１５—２０　Ｂａｒｔｅｌ　ＤＰ．ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ：ｔａｒｇｅｔ　ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．　Ｃｅｌｌ，２ｏｏ９．１３６：２１５—２３３　Ｓｕｎ　Ｇ，Ｙａｎ　Ｊ，Ｎｏｌｔｎｅｒ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．ＳＮＰｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｍｉＲＮＡ　ｇｅｎｅｓ　ａｆ－　ｆｅｅｔ　ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ【【Ｊ】．ＲＮＡ，２００９，１５（９）：１６４０－１６５１　Ｏｒｏｍ　ＵＡ．Ｎｉｅｌｓｅｎ　ＦＣ．Ｌｕｎｄ　ＡＨ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ一１０ａ　ｂｉｎｄｓ　ｔｈｅ　５　ＵＴＲ　ｏｆ　ｒｉｂｏｓｏｍａｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｍＲＮＡｓ　ａｎｄ　ｅｎｈａｎｃｅｓ　ｔｈｅｉｒ　ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ，２００８，３０（４）：４６０～４７１　Ｅｉｒｉｎｇ　ＡＭ，Ｈａｒｂ　ＪＧ，Ｎｅｖｉａｒｉ　Ｐ．ｅｔ　ａ１．ｍｉＲ一３２８　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ａｓ　ａｎ　ＲＮＡ　ｄｅｃｏｙ　ｔｏ　ｍｏｄｕｌａｔｅ　ｈｎＲＮＡ　Ｅ２　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍＲＮＡ　ｔｒａｎｓｌａ—　ｔｉｏｎ　ｉｎ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．Ｃ　ｅｌｌ，２０１０，１４０（５）：６５２—６６５　“Ｘ，Ｐａｎ　Ｙ　Ｚ，Ｓｅｉｇｅｌ　Ｇ　Ｍ．ｃｔ　ａ１．Ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ＢＣＲＰ／ＡＢＣＧ２　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ（ｈａｓ—ｍｉＲ一３２８，一５１９ｃ，ａｎｄ一　５２０ｈ）ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｄｉｆｅｒｅｎｔｉｌａ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｓｔｅｍ—ｌｉｋｅ　ＡＢＣＧ２＋　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｂｉｃｏｈｅｍ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１１，８１（６）：７８３—７９２　Ｐａｎ　ＹＺ．Ｍｏｒｒｉｓ　ＭＥ．Ｙｕ　ＡＭ．ＭｉｅｒｏＲＮＡ－３２８　ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ（ＢＣＲＰ／ＡＢＣＧ２）　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００９，７５（６）：１３７４—１３７９　Ｖｏｌｉｎｉａ　Ｓ，Ｃｒｏｃｅ　ＣＭ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ／ｍＲＮＡ　ｓｉｇｎａｔｕｒｅ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ．　Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，２０１３，ｌｌＯ（１８）：７４１３—７４１７　陈万青，张思维，曾红梅，等．中国２０１０年恶性肿瘤发病与死亡　［Ｊ］．中国肿瘤，２０１４，１：１—１０　Ｊｅｍａｌ　Ａ，Ｓｉｅｇｅｌ　Ｒ，Ｘｕ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｎｃｅｒ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ．ＣＡ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｊ　Ｃｌｉｎ．　２０１０．６０：２７７—３ｏ０　Ｙｅｅ　ＹＫ，Ｔａｎ　ＶＰ，Ｃｈａｎ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　Ａｓｉａ＿Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ　Ｈｅｐａｔｏｌ，２００９，２４：１８１０—１８１６　Ｘｕ　ＸＴ，Ｘｕ　Ｑ，Ｔｏｎｇ　ＪＬ，ｅｔ　ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ　ｉ—　ｄｅｎｔｉｉｆｅｓ　ｍｉＲ—－３２８　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｃａｎｃｅｒ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ—．１ｉｋｅ　ＳＰ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｅｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ．Ｂｒ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１０６（７）：１３２０－１３３０　Ｔｏｋａ￣Ｐ，Ｂｌａｓｉａｋ　Ｊ．Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ　ｉｎ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ａｃ—　ｔａ　Ｂｉｏｃｈｉｍ　Ｐｏｌ，２０１２，５９（４）：４６７－４７４　２０　Ｊｅｍａｌ　Ａ，Ｓｉｅｇｅｌ　Ｒ，ｗａｒｄ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｎｃｅｍｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０ｏ９［Ｊ１．ＣＡ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｊ　Ｃｌｉｎ，２００９，５９：２２５—２４９　２１　Ｕｌｉｖｉ　Ｐ，Ｆｏｓｃｈｉ　Ｇ，Ｍｅｎｇｏｚｚｉ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　Ｂｌｏｏｄ　ｍｉＲ一３２８　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｓ　ａ　Ｐｏｔｅｎｔｉｌａ　Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｅａｒｌｙ　Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ＮＳＣＬＣ．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｍｏｌ　Ｓｃｉ，２０１３，１４（５）：１０３３２－１０３４２　２２　Ａｒｏｒａ　Ｓ，Ｒａｎａｄｅ　ＡＲ，Ｔｒａｎ　ＮＬ，ｅｔ　ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ－３２８　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ（ｎｏｎ—ｓｍａｌ１）ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）ｂｒａｉｎ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ａｎｄ　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ＮＳＣＬＣ　ｍｉｒｇａｔｉｏｎ．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，１２９（１１）：２６２１—　２６３１　２３　Ｄａｃｉｃ　Ｓ，Ｋｅｌｌｙ　Ｌ，Ｓｈｕａｉ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．ｍｉＲＮＡ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ　ｏｆｌｕｎｇ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ　ｓｔａｔｕｓ．Ｍｏｄ　Ｐａｔｈｏｌ，　２０１０，２３（１２）：１５７７—１５８２　２４　Ｊａｎｓｅｎ　Ｍ，Ｙｉｐ　Ｓ，Ｌｏｕｉｓ　ＤＮ．Ｍｏｌｅｃｕｌｒａ　ｐａｔｈｏｌｏｇｙ　ｉｎ　ａｄｕｌｔ　ｇｌｉｏｍａｓ：　ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ，ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ，ｎａｄ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ　ｍａｒｋｅｒ８．Ｌａｎｃｅｔ　Ｎｅｕｒｏｌ，　２０１０，９（７）：７１７—７２６　２５　Ｏｋｕｍｕｓ　ＮＯ，Ｇｕｒｓｅｌ　Ｂ，Ｍｅｙｄａｎ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ　ｏｆ　ｃｏｎｃｏｍｉｔｎａｔ　ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｎｅｗｌｙ　ｄｉａｇｎｏｓｅｄ　ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ　ｍｕｌｔｉ—　ｆｏｒｍｅ：ａ　ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　１　１６　ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｎｎ　Ｓａｕｄｉ　Ｍｅｄ，　２０１２，３２（３）：２５０—２５５　２６　Ｌｉ　ＷＱ，Ｌｉ　ＹＭ，Ｔａｏ　ＢＢ．ｅｔ　ａ１．Ｄｏｗｎ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＡＢＣＧ２　ｅｘｐｒｅｓ—　ｓｉｏｎ　ｉｎ　ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ　ｃａｎｃｅｒ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｗｉｔｈ　ｍｉＲＮＡ－３２８　ｍａｙ　ｄｅ－　ｃｒｅａｓｅ　ｔｈｅｉｒ　ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｍｅｄ　Ｓｃｉ　Ｍｏｎｉｔ，２０１０，１６（１Ｏ）：２７－　３Ｏ　２７　Ｗｕ　ｚ，Ｓｕｎ　Ｌ，Ｗａｎｇ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．ＭｉＲ－３２８　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｓ　ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ｉｎ　ｈｊｇｈ－ｇｒａｄｅ　ｇｌｉｏｍａｓ　ａｎｄ　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　Ｗｏｒｓｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｉｎ　ｐｒｉ—　ｍａｒｙ　ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ，２０１２，７（１０）：ｅ４７２７０　２８　Ｄｅｌｉｃ　Ｓ，Ｌｏｔｔｍａｎｎ　Ｎ，Ｓｔｅｌｚｌ　Ａ，ｅｔ　ａ１．ＭｉＲ一３２８　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ｇｌｉｏｍａ　ｃｅｌｌ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ｖｉａ　ＳＦＲＰ１－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　Ｗｎｔ－ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏ　Ｏｎｔｏｌ，２０１４，１６（２）：１７９－１９０　２９　Ｍｅｌｏ　ＪＶ，Ｂａｒｎｅｓ　ＤＪ．Ｃｈｒｏｎｉｃ　ｍｙｅｌｏｉｄ　ｌｅｕｋａｅｍｉａ　ａｓ　ａ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｄｉｓ—　ｅａｓｅ　ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｃａｎｃｅｒ，２００７，７（６）：　４４１—４５３　３０　Ｓａｖｏｎａ　Ｍ，Ｔａｌｐａｚ　Ｍ．Ｇｅｔｔｉｎｇ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｓｔｅｍ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｍｙｅｌｏｉｄ　１ｅｕｋａｅｍｉａ．Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｃａｎｃｅｒ，２００８，８（５）：３４１—３５０　３１　陈小红，高瑞兰，钱煦岱，等．ｍｉＲ一２２３对粒细胞性白血病细胞　增殖影响及作用机理『Ｊ］．中华中医药学刊，２０１０，２８（１０）：２０４４—　２０５０　３２　Ｚｈａｏ　ＪＪ，Ｌｉｎ　Ｊ，Ｌｗｉｎ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．ｍｉｃｒｏＲＮＡ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｐｒｏｆｉｌｅ　ａｎｄ　ｉ—　ｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｉＲ－２９　ａｓ　ａ　ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｍａｒｋｅｒ　ａｎｄ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｔｉｃ　ｆａｃｔｏｒ　ｂｙ　ｔｒａｇｅｔｉｎｇ　ＣＤＫ６　ｉｎ　ｍａｎｔｌｅ　ｃｅｌｌ　ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ，２０１０，　ｌ１５（１３）：２６３０—２６３９　３３　Ｐａｄｇｅｔｔ　ＫＡ，Ｌａｎ　ＲＹ，Ｌｅｕｎｇ　ＰＣ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｉｍａｒｙ　ｂｉｌｉａｒｙ　ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ａｌｔｅｒｅｄ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｊ　Ａｕｔｏｉｍ—　ｍｕｎ，２ｏｏ９，３２（３－４）：２４６－２５３　３４　Ｋｅｕｔｇｅｎ　ＸＭ，Ｆｉｌｉｃｏｒｉ　Ｆ，Ｃｒｏｗｌｅｙ　ｍＪ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｐａｎｅｌ　ｏｆ　ｆｏｕｒ　ｍｉＲ—　ＮＡｓ　ａｃｃｕｒａｔｅｌｙ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｓ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｆｒｏｍ　ｂｅｎｉｇｎ　ｉｎｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｅ　ｔｈｙｒｏｉｄ　ｌｅｓｉｏｎｓ　ｏｎ　ｆｉｎｅ　ｎｅｅｄｌｅ　ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ．Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２０１２，　１８（７）：２０３２－２０３８　３５　Ｕｔｓｕｎｏｍｉｙａ　Ｔ，Ｉｓｈｉｋａｗａ　Ｄ，Ａｓａｎｏｍａ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｓｐｅｃｉｉｆｃ　ｍｉＲＮＡ　ｅｘ—　中国现代医药杂志２０ｉ４年１１月第ｌ６卷第１１期ＭＭＪＣ，Ｎｏｖ　２０１４，Ｖｏｌ　１６．Ｎｏ．１１　ｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｐｒｏｆｉｌｅｓ　ｏｆ　ｎｏｎ—－ｔｕｍｏｒ　ｌｉｖｅｒ　ｔｉｓｓｕｅ　ｐｒｅｄｉｃｔ　ａ　ｒｉｓｋ　ｆｏｒ　ｒｅ，一　ｓｃｒｉｐｔｏｍｅ　Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ　Ｒｅｖｅａｌｓ　ｔｈｅ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　Ｒｏｌｅｓ　ｏｆ　ｍｉＲＮＡｓ　ｉｎ　Ｓｔａｇｅ　Ｉ　Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｉｄ　Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ　Ｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ，２０１４，９　ｅｕｒｒｅｎｃｅ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｒｒ￣．Ｈｅｐａｔｏｌ　Ｒｅｓ，２０１４，４４（６）：　６３ｌ一６３８　（１Ｏ）：ｅｌ１０１６３　３６　Ｘｉｏｎｇ　Ｈ，Ｉ　ｉ　Ｑ，Ｌｉｕ　ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ　ａｎｄ　ｍＲＮＡ　Ｔｒａｎ—　（收稿：２０１４—０９—１８）　医学论文选题的基本程序　１．提出问题一个完整的、严谨的科研题目，是不会在瞬息间形成的，而是要经过一个酝酿、思考，甚至可能是相当长的构　思过程。但是，无论是医学实践的需要，还是文献资料的提示，问题的线索都是在脑海里显现出来的，这种瞬息的灵感，哲学上　称作初始意念。初始意念，虽然可能是幼稚的、不完善的，但都是非常可贵的，历史上许多重大的科研课题、重大的发现、有些甚　至是推动了人类历史的发明与创造。无不出于这初始意念。　在大量实践与观察的基础上，人们的大脑中贮存了各方面的信息，信息存贮越多，通过大脑的整合作用，对偶然现象产生联　想的可能性越大，当机遇出现时，越易出现瞬息闪念的升华。１８世纪中叶，苏格兰医生曾发现食用柑桔和柠檬能治疗航海中船　员经常发生的坏血病（维生素Ｃ缺乏症）。这不仅提示了人们发现和认识长期航海的船员易发生坏血病及柑桔中和柠檬中存在　抗坏血病的物质，还使人们把这些现象联系起来．将这种物质提纯：发现了维生素Ｃ。　２．整理选题初始意念的形成，只是提出了问题，将这种初始意念系统化、深刻化、完善化、变成系统的理论认识，形成科　学的假说，是整理选题的过程。所谓科学的假说，就是对科学上某一领域提出新问题，并对这个问题提出未证实或未完全证实　的答案和解释。假说是理论思维的一种重要形式，是检索自然科学理论过程中的一个不可缺少的重要阶段。在整理选题中，首　先要证实假说的科学成分，即是否以一定科学实践和事实根据提出来的，或者是已有文献记载同种问题作为类比，还要通过查　阅文献寻找恰当的手段证实这种假说。　３．调整选题在研究过程中．如果有了新的发现，可以扩充新的内容，甚至拟定新的题目，这在调整选题中是常有的。科学　发展的历史上的重大的发明，也不是预先完全确定好的目标，如Ｘ线的发明，１８９２年，勒纳德在集中研究阴极射线的性质时，观　察到克鲁克斯管附近有荧光，而这种现象还可追朔到１８７９年，法国的克鲁克斯在做真空管放电试验时，就发现管子附近的照片　底片有模糊阴影。后来，伦琴证实了造成模糊阴影的就是ｘ线，但这种现象却是研究其他课题时的伴随现象，为了捕促和发现　科研工作中新的生长点，应针对课题实施过程中出现的新现象，及时对课题进行必要的调整。另外，如果发现已确定的选题，目　前手段难以达到．一定要仔细考虑已确定的课题是否有不妥之处．可进行删改、缩小，甚至取消。一个成熟的科研课题，从选题　到研究工作的完成，是在不断地调整中逐渐完善的。　４．确立选题确立选题又叫”立题”，假说已有，证实手段已选定，最后工作就是经过科学的构思，用最精炼、最明确的文字　表达出来。①体现出科研设计的三要素，每项研究都要有施加因素，观察对象和对施加因素的效果反应。一篇提炼精确的命题，　可以概括出这三个要素。②含蓄体现假设内容，文题中不能明确表达假说内容，但可以从三要素的关系初步判断出假说的内容　和要证实的结论。③附加限定成分，如初步研究、实验观察临床分析等，使题目内容局限，研究问题有余地。④动名词结尾，用以　表达研究题目的性质和特点。如调查报告、方法、探讨等。