对比剂肾病早期诊断的研究进展

对比剂肾病早期诊断的研究进展

随着介入技术的发展，对比剂在临床上的广泛应用，对比剂肾病（CIN）的发生率呈上升趋势。早期检测到造影后肾功能改变对预防及及时治疗CIN具有重要意义。近年来关于CIN早期诊断指标的研究崭露头角，本文就其研究进展作一综述。

标签： 对比剂；肾病；诊断；研究进展

随着医学影像学技术的飞速发展，心血管介入诊治术中对比剂（旧称造影剂）得到了广泛应用，由此引起的对比剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）是医院内获得性急性肾功能不全第三位的最常见原因[1]，且CIN发生与心血管介入患者长期不良事件密切相关[2]。虽然CIN总的发生率相对较低（一般人群中估计在1%～6%）[3]，但其后果较严重，由于目前没有有效的治疗措施，因此以预防为主，而早期诊断是防治CIN的主要方法。本文就近年来CIN早期诊断的进展作一综述。

1 CIN概述

1.1 CIN的定义

大多数研究将CIN定义为：血管内注射含碘对比剂后48～72 h，血清肌酐（Scr）的绝对值升高44.2 μmol/L（0.5 mg/dL）或相对值升高25%，并且排除其他原因引起的急性肾功能不全[4]。测定Scr浓度存在不准确性，会受到多种非肾性因素所影响，包括肌肉含量、运动状态、体重、饮食、性别、年龄、炎症和容量状态等，同时在对比剂引起急性肾损伤早期，依靠检测血肌酐水平比较滞后，笔者认为血肌酐不是早期诊断CIN的理想指标，因此寻找能够早期诊断CIN的可靠指标，进一步探讨相关问题，并对CIN现行诊断标准做出合理的修正和完善成为临床研究的重要任务。

1.2 CIN的发病机制

CIN 的发病机制尚不清楚，多数研究者认为CIN是由于肾组织的血流动力学改变和细胞毒性所直接造成的。引起血流动力学改变的原因一是Persson教授[5]提出的对比剂黏度影响肾功能的机制，即对比剂黏稠度升高，易形成栓子堵塞肾小管，影响肾小球滤过；二是可能与球-管反射失调和血管舒张-收缩因子比例失调相关，具体发生过程是对比剂流经肾脏时首先引起血管的短暂扩张，肾内血流量的增加，随后出现的是肾脏血管的长时间收缩，导致肾内血流重新分配，引起肾髓质缺血[6]，同时肾缺血可能与血管收缩因子（包括腺苷、钙离子、内皮素等）与舒张因子（一氧化氮和前列腺素等）之间不平衡相关[7]。导致肾小管上皮的细胞毒性一是因为对比剂的直接作用，包括由其引起的氧自由基介导的肾毒性等；二是高渗透压与高黏滞度引起的肾毒性作用；三是因为血流动力学改变所致的肾髓质缺血、缺氧的环境也会引起继发性肾小管上皮细胞坏死[8]。

1.3 CIN的危险因素

基础肾脏疾病尤其存在慢性肾功能不全是引起CIN 的最危险因素，且是独立的危险因素[9]。研究者普遍认为糖尿病及对比剂用量也是CIN的独立危险因素[10-11]，关于对比剂类型，目前缺乏专家共识，一般来说，对于具有急性肾功能损害的高风险患者使用等渗对比剂更安全一些，而且对比剂肾病的发生率更低一些。其他危险因素包括血流动力学不稳定（血容量不足、低血压、使用主动脉内球囊反搏泵）、心脏危险因素（前壁心梗、动脉粥样硬化充血性心力衰竭、心源性休克）、高龄男性、贫血、高脂血症、肝脏因素（肝功能异常、肝硬化）、药物因素（肾素血管紧张素转换酶抑制剂、非甾体类抗炎药物、二甲双胍等的使用）、多发性骨髓瘤等[9]，但没有证据证明它们是CIN的独立危险因素。CIN的危险因素具有累加协同效应，故危险因素的数目与CIN的发生率密切相关。

2 CIN的早期诊断

2.1 胱抑素C

胱抑素C（Cystatin C，Cys C），又称半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C，是一包含120个氨基酸残基的非糖化多肽链，生理条件下调节内源性半胱氨酸酶的活性，且可以影响中性粒细胞的迁移，同时对于细胞内肽类和蛋白质的代谢中，特别是骨胶原的降解中有重要意义[12]。Cys C因相对分子质量小，能够自由通过肾小球滤过膜，并在近曲小管几乎被完全重吸收，之后完全分解代谢，不再重新回到血液循环中的特性，故可以早期反映肾小球滤过膜通透性的改变，可以较敏感地反映肾小球滤过率的轻度下降，是近几年提出的一项新的可理想反映肾小球滤过率的检测指标。因其敏感性、特异性和准确性明显优于血肌酐等其他内源性指标，且众多研究中发现，Cys C对较严重的肾衰竭诊断要比血肌酐早1～2 d[13]，故Cys C能对各种疾病，包括对比剂造成的肾脏损害进行早期诊断[14]，从而尽可能早地采取治疗措施。尽管大多数的研究认为，Cys C与Scr 有很好的相关性且优于Scr，但是Cys C可否替代有40年之久的标准（Scr）用作评价肾小球滤过率的改良标志物还有待进一步研究。多数学者认为，Cys C的代谢与性别、体重和摄食等因素无关，然而，最近有报道指出，Cys C与年龄、性别和体重等因素相关，同时感染、肥胖患者的血清Cys C水平会相应增高，这可能会影响Cys C在这些人群中应用时的准确性[15]。随着医学研究的不断发展，还需要更多的相关研究证实其应用前景。

2.2 中性粒细胞明胶酶相关性载脂蛋白

中性粒细胞明胶酶相关性载脂蛋白（neutrophil gehtinase-associated lipocalin，NGAL），又称载蛋白-2，含有178个氨基酸残基，是载脂蛋白超家族成员之一，除中性粒细胞外，生理状态下低水平表达于肾脏组织、肺组织和胃肠等组织中。急性肾损伤时，肾小管上皮细胞受损，NGAL被诱导而大量表达，血液和尿液NGAL浓度迅速增加，提示血及尿NAGL可作为多种原因（包括对比剂）引起的急性肾损伤的早期敏感指标。多数文献表明[14，16]，使用对比剂检查后2 h

血NAGL和尿NAGL水平均明显升高，早于血Scr及Cys C的改变，提示血及尿NAGL是CIN很好的早期诊断指标，同时多因素分析显示造影后2 h尿和血NGAL是独立预测CIN的高效指标。与此同时，近来Haase等[17]得出了血NGAL和尿NGAL在诊断急性肾损伤的准确性和可靠性上具有相同效果的结论。2.3 肝脏型脂肪酸结合蛋白

肝脏型脂肪酸结合蛋白（live fatty acid binding protein，L-FABP）是一种细胞内游离脂肪酸的小分子蛋白，主要存在于富含活性脂肪酸的组织中，如肝脏、肾脏、胰腺、小肠等。与NGAL类似，在肾小管上皮细胞损伤时，因其分子量较小的特性可以快速溢出，也被认为是反映肾组织损伤的敏感标志物。且近期有研究表明，肾病时L-FABP在近曲小管表达上调，尿中L-FABP在小管被破坏前就已明显升高，为L-FABP作为CIN早期预测指标提供了理论基础，Koto等[18]的研究结果也提示L-FABP的敏感性。

2.4 白细胞介素

文献报道白细胞介素6（IL-6）和白细胞介素18（IL-18）均可早期反映对比剂所致的肾功能损伤。IL-18是一种多效的促炎性细胞因子，肾小管上皮细胞和肾小球系膜细胞可表达IL-18网，在肾小管损伤时其表达上调，尿IL-18可较Scr更早提示对比剂肾脏损伤的发生[19]，可能为较好的CIN早期诊断标志物，但也有文献提出质疑[20]。IL-6是白介素家族“核心成员”之一，具有广泛的生物活性，参与急性炎症、感染、组织损伤和免疫反应等多种生物学过程。越来越多的证据表明炎症反应在急性肾损伤的发生和发展中起到了重要的作用。目前认为IL-6与肾脏病的发生、发展有密切的关系[21]。国内在针对老年急性冠脉综合征经皮冠状动脉介入治疗术后IL-6的变化对早期预测CIN的临床研究中发现，IL-6于术后8 h即明显升高，时间早于血清Scr上升，IL-6可作为CIN的早期预测指标[22]。

2.5 肾动态显像

由于90%以上99Tcm-DTPA经肾小球滤过，因此可以测定肾小球滤过率来定量评价肾功能受损的程度。1982年美国学者Gates建立了以肾摄取99Tcm-DTPA的量推算GFR的Gates 法。99Tcm-DTPA肾动态显像是一种直接检测肾小球滤过率的方法，准确但操作复杂且价格较贵[23]。相关研究也提示，99Tcm-DTPA肾动态显像检查对于发现肾功能损害较Scr、BUN 更敏感，把肾动态显像检查作为评估肾功能早期受损的重要手段，主要是因为在测定GFR的同时，还可以观察患肾的血供和形态，更能全面了解患肾的状况。文献报道[24]，99Tcm-DTPA GFR能更早地判断糖尿病肾脏损害程度，为糖尿病肾病临床分期提供依据，同时使用无创的放射性核素肾动态显影及联合其他生化指标检测能更全面地评估肾脏的损伤程度，此方法也越来越多地在临床上开展应用。但是目前关于肾动态显像对CIN的早期诊断价值方面的研究比较少，需要进一步证实。

2.6 肾损伤因子1

肾损伤因子1（kidney injury molecule 1，KIM-1）属于免疫球蛋白基因超家族，为Ⅰ型跨膜糖蛋白。KIM-1在正常肾组织中表达甚微，在缺血及肾毒性损伤后近端肾小管细胞中高表达，缺血性肾损伤患者的KIM-1表达水平最高，其次是CIN，通过检测尿中KIM-1可溶性片段，可以作为早期诊断肾小管损伤敏感和特异的指标之一[25]。

2.7 其他早期检测指标

表面加强激光解吸/电离-飞行时间-质谱技术是一项全新的蛋白质组学研究方法，可检测到微量蛋白。当对比剂引起肾组织损伤，肾小球滤过膜通透性改变，血液中的微小蛋白会漏出进入尿液，利用此技术可以检测到尿中微量的蛋白，从而早期发现CIN。

尿生化指标包括尿微量白蛋白（mALB）、尿转铁蛋白（TRF）、α1-微球蛋白（α1-MG）、N-乙酰基-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）作为肾功能损害较好的检测诊断指标，临床研究较多，结果表明NAG是反映对比剂早期肾毒性的敏感指标，但其特异性不如血清Cys C。

众多调查也表明，血清视黄醇结合蛋白（RBP）能在一定程度上评价肾功能的损伤情况，已成为近端肾小管功能受损的一项可靠指标[26]。赵晶等[27]研究结果表明肾功能损害时，RBP、BUN、Scr、CysC及mALB水平均会有不同程度的升高，但通过阳性率比较，诊断的敏感性为血RBP>Cys C>mALB>BUN>Scr。

此外，Duronay等[28]发现对比剂会抑制成骨蛋白-7（bone morphogenic protein-7，BMP-7），而BMP-7具有抗感染、抗纤维化的能力，所以会发生CIN，关于BMP-7对CIN的早期预警能力有待进一步研究。

3 结语

随着对比剂在诊断和介入手术中使用的增加，CIN成为急性肾损害的重要原因，成为住院患者急性肾功能衰竭的第三大原因，故CIN的早期诊断已引起广泛重视，国内针对这项研究相对不足。以上各早期检测指标会不同程度地受到除肾功能以外多种因素的影响，因此，在诊断CIN时，一定要结合临床进行综合分析，联合检测会大大提高检测的灵敏度，有助于早期、准确地判断肾脏损害及损害程度，为CIN的预防及治疗提供可靠依据。

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