1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成工艺研究

第３２卷第１期　２０１８年１月　化工时刊　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉ　ｎｄｕｓｔｒｙ　Ｔｉｍｅｓ　Ｖｏ１．３２，Ｎｏ．１　Ｊａｎ．１．２０１　８　ｄｏｉ：１０．１６５９７／ｊ．ｃｎｋｉ，ｉｓｓｎ．１００２—１５４ｘ．２０１８．Ｏ１．００５　１，２，３一三一０一乙酰基一５一脱氧　Ｄ一呋喃核糖的合成工艺研究　贾　敏　沈　彬　（南京润道油液监测技术有限公司江苏南京２１１　１０６；　东南大学化学化工学院，江苏南京２１１１８９）　摘要以Ｄ一核糖为原料，先经甲基化与异丙基化得到ｌ一０一甲基一２，３—０一异亚丙基一Ｄ一核糖（２）；产物２经　磺酰化，得到产物１—０一甲基一２，３—０一异亚丙基一５—０一对甲苯磺酰基一Ｄ一核糖（３）；３经硼氢化钠还原，得到　产物１—０一甲基一２，３—０一异亚丙基一５一脱氧一Ｄ一核糖（５）；５经酸化水解脱保护基、乙酸酐酰化，得到１，２，３一　三一０一乙酰基一５一脱氧一Ｄ一呋喃核糖（６）。分别从原料物质的量比，加料顺序，黄酰化试剂，还原性催化剂以及水　解试剂等方面对合成工艺进行优化改进，与传统加热工艺相比，经过优化后的工艺合成路线经济合理、反应速率快、　副反应少，目标产物收率提高。　关键词合成１，２，３一三一０一乙酰基一５一脱氧一Ｄ一呋喃核糖工艺改进　Ｓｔｕｄｙ　ｏｎ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　ｏｆ　１，２，３一ｔｈｒｅｅ—　ｏ—ａｃｅｔｙｌ一５一ｄｅｏｘｙ—Ｄ—ｒｉｂｏｓｅｆｕｒａｎ　Ｊｉａ　Ｍｉｎ　Ｓｈｅｎ　Ｂｉｎ　（Ｒｕｎ　Ｄａｏ　Ｏｉｌ　Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｎａｎｊｉｎｇ　２１　１　１８９；　Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ　ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ　Ｊｉａｎｇｓｕ　２　１　１　１　８９）　Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｄ—ｒｉｂｏｓｅ　ｗａｓ　ｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ　ａｎｄ　ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｔｅｄ　ｔｏ　ｇｅｔ　１一Ｏ—ｍｅｔｈｙｌ一２．３一Ｏ—ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ—Ｄ—ｒｉ　—ｂｏｆｕｒａｎｏｓｅ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｗａｓ　ｓｕｌｆｏｎｙｌａｔｅｄ　ａｎｄ　ｇｅｔ　１—０一ｍｅｔｈｙｌ一２。３一Ｏ—ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ—ｐｒｏｐｙｌ一５一Ｏ—　ｔｏｓｙｌ—Ｄ—ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｅ．Ｔｈｅ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｗａｓ　ｒｅｓｔｏｒｅｄ　ｂｙ　ＮａＨＢ４　ｔｏ　ｙｉｅｄ　１一Ｏ—ｍｅｔｈｙｌ一２，３一Ｏ—ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ一５一　ｄｅｏｘｙ—Ｄ—ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｅ．Ｔｈｅ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ　ｗａｓ　ｒｅｍｏｖｅｄ　ａｎｄ　ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ　ｔｏ　ｏｂｔａｉｎ　１．２．３一ｔ“一０一ａｃｅｔｙｌ一５一ｄｅ—　ｏｘｙ—Ｄ—ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｅ．Ｔｈｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｗａｓ　ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ａｓｐｅｃｔｓ　ｏｆ　ｍｏｌｅ　ｒａｔｉｏ　ｏｆ　ｒａｗ　ｍａｔｅｒｉａｌｓ．ｆｅｅｄｉｎｇ　ｓｅ—　ｑｕｅｎｃｅ，ａｃｙｌａｔｉｏｎ　ｒｅａｇｅｎｔ，ｒｅｄｕｃｉｎｇ　ｃａｔａｌｙｓｔ　ａｎｄ　ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ　ｒｅａｇｅｎｔ．Ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　ｈｅａｔｉｎｇ　ｐｒｏｃｅｓｓ，ｔｈｅ　ｏｐｔｉｍｕｍ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｒｏｕｔｅ　ｗａｓ　ｅｃｏｎｏｍｉｃａｌ　ａｎｄ　ｒｅａｓｏｎａｂｌｅ，ｔｈｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｒａｔｅ　ｗａｓ　ｆａｓｔ，ｔｈｅ　ｓｉｄｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｗａｓ　ｌｉｔｔｌｅ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｔａｒｇｅｔ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｙｉｅｌｄ　ｗａｓ　ｉｍｐｒｏｖｅｄ．　Ｋｅｙｗｏｒｄｓ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１，２，３一ｔｒｉ—Ｏ—ａｃｅｔｙｌ一５一ｄｅｏｘｙ—Ｄ—ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ　ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ　随着全球癌症人数的不断增加，核苷类药物已成　为治疗肿瘤的重要方式。卡培他滨作为核苷类抗肿　瘤药物已成为重要的研究对象。在合成卡培他滨的　过程中，由于整个实验过程，步骤较长，且某些中间体　不稳定，因此需要找到一个相对稳定且容易表征的中　收稿日期：２０１７—１０—１２　间体，作为实验中点。１，２，３一三一０一乙酰基一５一　脱氧～Ｄ一呋喃核糖是卡培他滨合成的关键中间体，　较为稳定。另外，我们通过比较合成路线，发现经１，　２，３一三一Ｏ一乙酰基一５一脱氧一Ｄ一呋喃核糖合成　卡培他滨的合成路线，所使用的试剂价格较为低廉、　作者简介：贾敏（１９８６～），女，硕士，工程师，主要从事油液检测研究工作。　一２２一　贾敏等１，２，３一三一０一乙酰基一５一脱氧一Ｄ　易得，工业化生产成本较低，且无毒副作用，较其他合　成路线更为合理。因此对１，２，３一三一Ｏ一乙酰基一　５一脱氧一Ｄ一呋喃核糖的合成工艺的优化具有重大　的研究意义。　Ｈ　２０１８．Ｖｏ１．３２，Ｎｏ．１■蜀墨雹　１．３合成步骤　１．３．１　１一Ｏ一甲基一２，３一Ｏ一异亚丙基一Ｄ一核　糖的合成　ＯＨ　１）ＭＨ　ｅＯＨ、ＣＨ３ＣＯＣＨ３　浓Ｈ２ＳＯ４　Ｈ　２）ＣＨ２Ｃｌ　１．１试剂与仪器　表１试剂与材料　Ｔａｂｌｅ　１　ｒｅａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　ｍａｔｅｒｉａｌｓ　向２５０　ｍＬ反应瓶中加入７０　ｍＬ的丙酮和７０ｍＬ　表２仪器　Ｔａｂｌｅ　２　ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　仪器　型号　生产厂家　旋转蒸发仪　ＲＥ５２ＣＳ　南京金正教学仪器有限公司　恒温磁力搅拌器　８５—２　科尔仪器有限公司　真空干燥箱　ＤＺＦ一６０２０　上海恒科仪器有限公司　旋片式真空泵　２Ｘ一４　南京真空泵厂　真空油泵　２ＸＺ一２　上海仪表供销有限公司　圆盘旋光光度仪　ＷＸＧ一４　上海仪表供销有限公司　熔点仪　ＹＲＴ一３　天津大学精密仪器厂　恒温振荡器　ＳＨＡ一２　常州诺基仪器有限公司　１．２原料预处理　ＤＭＳＯ无水预处理：将活化好的分子筛放入　ＤＭＳＯ溶剂中，放置过夜；减压蒸馏，收集温度为７６　℃，压力为１　６００　Ｐａ时的馏份，所得馏份密封保存。　吡啶的无水预处理：往吡啶中加入ＫＯＨ，抽真空后，　通人氮气保护，常温常压下蒸馏，所得馏份密封保存。　无水乙腈和无水二氯甲烷的无水预处理为常压　蒸馏，氢化钙干燥。　其他所有固体原料均置于烘箱中干燥过夜后　使用。　的甲醇混合溶液，搅拌下加入１　ｍＬ的浓硫酸及２　ｇ　无水硫酸镁，室温下搅拌３　ｈ，加入１０　ｇ　Ｄ一核糖后　４０℃一５０　ｑＣ继续搅拌。（ＴＬＣ判断终点：展开剂为　ＣＨＣ１　：ＣＨ　ＯＨ＝４：１，１０％的硫酸的溶液显色）。原　料反应完全后，停止反应，向上述溶液中加入１００　ｍＬ　水，继续搅拌３０ｍｉｎ，用碳酸氢钠固体调节ｐＨ值约　为７，搅拌３０　ｒａｉｎ，ｐＨ值不变。用１００　ｍＬ×３的二氯　甲烷溶液萃取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，　过滤，旋转蒸发，回收二氯甲烷，得到淡黄色油状液体　１６．２　ｇ，产率为８７．５％。　１．３．２　１—０一甲基一２，３—０一异亚丙基一５—０一　对甲苯磺酰基一Ｄ一核糖的合成　ＨＯ　等　向２５０　ｍＬ烧瓶中加入上述黄色油状液体，１０℃　以下加入３０　ｍＬ吡啶使其溶解，将１２　ｇ对甲苯磺酰　氯溶于７０　ｍＬ二氯甲烷溶液中，冰浴条件下逐滴滴加　到上述黄色液体中。滴加结束后，将温度控制在室温　条件下继续反应。（ＴＬＣ监控反应进程：展开剂为：　乙酸乙酯：正己烷＝１：１，１０％的硫酸的溶液显色）。　无原料点后终止反应，加入１２　ｍＬ水，１０℃以下搅拌　３０　ｍｉｎ，接着依次用０．０５　ｍｏｌ／Ｌ的硫酸溶液（５０　ｍＬ　ｘ３）、２　ｍｏｌ／Ｌ的氢氧化钠溶液（５０　ｍＬ×３），水（５０　ｍＬ　ｘ３）洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，　滤液蒸干得粗产品，乙醇重结晶后得到白色针状晶体　１４．５　ｇ，ｍｐ：８１～８２℃，产率为８０．３％。　１．３．３　１—０一甲基一２，３—０一异亚丙基一５一脱　氧一Ｄ一核糖的合成　在５００　ｍＬ反应瓶中加入１５０　ｍＬ　ＤＭＳＯ，搅拌下　一２３一　■目衄２０１８．Ｖｏ１．３２，Ｎｏ．１　加入上述产物３（４０　ｇ），室温下分批加入硼氢化钠固　体４．２　ｇ，加完后温度升至５５℃～６０　ｃｃ后，缓慢升至　８Ｏ℃，接着升温至９Ｏ℃左右，搅拌反应２．５　ｈ，再升　温至９５℃，反应１．５　ｈ。（ＴＬＣ监控反应进程展开剂　为：乙酸乙酯：正己烷＝６：１，紫外灯显色）原料反应　完全后，降温３０℃以下，将反应液倒人搅拌的醋酸水　溶液中，二氯甲烷分三次提取，合并有几层，水洗４　次，饱和盐水洗２次，无水硫酸钠干燥过夜，５０℃下　浓缩到不出溶剂。得到透明液体１４．２　ｇ，［ａ］　＝一　９０．３（Ｃ，，ＣＨＣＩ　），产率为６７．３％。　Ｈ０／＇＼，０Ｍ。　Ｔ　催化剂　。　＋　ＤＭＳｏ　，、＼　１．３．４　５一脱氧一Ｄ一核糖的合成　竺　伽　Ｈ　２５０　ｍＬ三口烧瓶中抽入０．０５　ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶　液，搅拌加入上述透明液体５　ｇ，升温至８０～８５℃，反　应３．５　ｈ后，停止加热，待反应器内温度降至２５　，　用饱和碳酸钠调ｐＨ值为４左右，再转移至旋转蒸发　器，减压浓缩至基本无水，再用乙腈带除溶液中的水　份，使反应液中水份低于３．０％，得到糖浆状黄色物　质３．３　ｇ，产率为９６．３％。无需精致直接用于下　一步。　１．３．５　１，２，３一三一０一乙酰基一５一脱氧一Ｄ一核　糖的合成　催化剂　往２５０　ｍＬ三口烧瓶中加入二氯甲烷、无水吡啶、　加入上步中的糖浆状物质，降温５℃滴加醋酐１０　ｍＬ，升温２５℃反应７　ｈ后降低至１０℃以下，向反应　器加入１００　ｍＬ水，搅拌分层，分出有机层，水层用５０　ｍＬ二氯甲烷分两次提取，然后合并有机层，用稀盐酸　调ｐＨ值为５—６，分出有机层，再用饱和碳酸氢钠调　一２４一　工艺试验￣Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＆Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ｝　ｐＨ值为７～８，搅拌０．５　ｈ，ｐＨ值仍为７～８，依次用　水、饱和盐水各洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸　出二氯甲烷后，得到黄棕色粘稠液，加入异丙醇，搅均　匀，放入冰箱析晶４８　ｈ，离心即得白色晶体状产物　３．８　ｇ，［ａ］。＝一２５．３（Ｃ２，ＣＨＣ１３），ｍｐ　６２～６３％，产　率：６０．７％。　目结墨　结　２．１　产物表征　２．１．１　１一Ｏ一甲基一２，３—０一异亚丙基一Ｄ一核　糖的含量确定　后处理过后得到化合物１—０一甲基一２，３—０　一异亚丙基一Ｄ一核糖（２）为淡黄色油状液体。由气　相色谱图可以看出，出峰时间为２．２　ｒａｉｎ，面积百分含　量为９９．５％。　２．１．２　１—０一甲基一２，３—０一异亚丙基一５—０一　对甲苯磺酰基一Ｄ一核糖结构的确定　用无水乙醇重结晶后，得到的化合物１—０一甲　基一２，３—０一异亚丙基一５—０一对甲苯磺酰基一Ｄ　一核糖（３）为雪白色针状晶体，ｍｐ：８１—８２￣Ｃ，１Ｈ—　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）［８，ｐｐｍ］：１．２９（Ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．４５（ｓ，　３Ｈ，Ｍｅ），２．４６（Ｓ，３Ｈ，Ｍｅ—Ａｒ），３．２４（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），　４．０１—４．０３（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＴｓ），４．３２—４．３４（ｔ，１Ｈ，Ｈ　—Ｃ４），４．５５—４．６０（ｄ，２Ｈ），４．９４（Ｓ，１Ｈ），７．２７—　７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｈ—Ａｒ），７．８０—７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｈ—Ａｒ）。　２．１．３　１一Ｏ一甲基一２，３—０一异亚丙基一５一脱　氧一Ｄ一核糖含量的确定　旋蒸得到的化合物１一Ｏ一甲基一２，３一Ｏ一异　亚丙基一５一脱氧一Ｄ一核糖（５），为透明的无色液　体。因为其具有旋光性，测得其旋光度为：［ａ］。＝　一９０．３，由气相色谱图可以看出，出峰时间为４．４　ａｒｉｎ，面积百分含量为９５．５％。ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ（ｅｍ　）：２　９９０，２　９４０，１　２１０，１　１００，１　０５０，８６８，文献值¨　为：　ＩＲ（ＫＢｒ）ｖ，（ｅｍ　）：２９８５，２９３８，１２１０，１１０１，１０５７，　８７０。测得其旋光度与红外光谱数据与文献值基本一　致，可以判断此物质为１—０一甲基一２，３—０一异亚　丙基一５一脱氧一Ｄ一核糖。　２．１．４　１，２。３一三一Ｏ一乙酰基一５一脱氧一Ｄ一核　糖结构的确定　异丙醇重结晶后得到化合物１，２，３一三一Ｏ一乙　酰基一５一脱氧一Ｄ一核糖（６）为片状的白色晶体，　贾敏等１，２，３一三一Ｏ一乙酰基一５一脱氧一Ｄ　２０１８．Ｖｏ１．３２，Ｎｏ．１■蟹圃　ｍｐ　６２～６３℃，［ａ］Ｄ＝一２５．３，　Ｈ—ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）［８，　ｐｐｍ　１．１．３７—１．３８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），　２．０８—２，１２（５，９Ｈ，ＣＨ　ＣＯ０），４．２８（ｍ，１Ｈ，４’一　Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ，３’一Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，２’　一Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ，１一Ｈ）。　２．２原料物质的量比对合成１—０一甲基一２，３一Ｏ　一异亚丙基一Ｄ一核糖的影响　该反应分为两个部分：一是ｌ号位的羟基被甲醇　甲基化，另一个是２，３位羟基与丙酮的异丙基化。从　Ｄ一核糖的结构可以看出，１位羟基为半缩醛羟基，活　性较高，所以甲醇很容易进攻１号位形成甲氧基，２，３　位羟基位于环的同一面，因此丙酮最先进攻这两个羟　基形成异丙基。另外我们参照文献　，发现反应物　的物质的量比对反应影响较大，因此本文分别考察了　不同原料摩尔比对反应收率的影响。　表３原料物质的量比对产物产率的影响　Ｔａｂｌｅ　３　ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ｒａｗ　ｍａｔｅｒｉａｌ　ｍｏｌｅ　ｒａｔｉｏ　ｏｎ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｙｉｅｌｄ　表不原料Ｄ一核糖未反应完全一表不原料Ｄ一核糖反应完全　从表３可以看出：第１和第２组实验在其他反应　条件相同的情况下，反应３２　ｈ后ＴＬＣ检测仍有原料　点存在；而第３和第４组实验原料点已全部反应完。　从产物的产率上来看第３和第４组的产物产率大于　第１和第２组，且第３和第４组产物的产率较接近，　但第３组实验的原料用量比第四组少。综合考虑后，　本文采用Ｄ一核糖：丙酮：甲醇的物质的量比为１：１４　：２６为反应物的配比。　另外本步反应中，为避免更多副产物的产生，另　外本步反应中，为避免更多副产物的产生，我们改变　了文献¨卜”　中将原料Ｄ一核糖与甲醇与丙酮同时加　入的方法。本文创新点在于先将丙酮和甲醇混合溶　液加入反应器内，室温搅拌下加入浓硫酸及无水硫酸　镁，室温下搅拌３　ｈ。试验后发现所得到的液体相对　较纯。对比两种步骤ＴＬＣ，如图１所示。　相同条件下取反应液做ＴＬＣ监控发现，原料Ｄ　一核糖与甲醇与丙酮同时加入反应结束时有副产物　点；而先将催化剂与甲醇、丙酮先在室温下反应３ｈ，　反应结束后无副产物点。　●　●　遵　●　●　原料Ｄ一核糖与甲醇与丙酮同时加入甲醇丙酮先在室温Ｆ反应　图１　投料顺序不同的ＴＬＣ比较　Ｆｉｇ　１　ｔｈｅ　ＴＬＣ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｄｉｆｅｒｅｎｔ　ｆｅｅｄｉｎｇ　ｓｅｑｕｅｎｃｅ　由于ＴＬＣ是用硫酸显色，因此只有含羟基物质　可显示出来，含羟基越多的物质，层析距离越短，反之　则越长。副产物可能含有两个羟基的副产物。　２．３不同磺酰化试剂对合成１一Ｏ一甲基一２，３一Ｏ　一异亚丙基一５—０一对甲苯磺酰基一Ｄ一核糖的影　响　此步反应目的是将５号位的羟基取代，选取吡啶　作为缚酸剂，主要是为后一步脱５号位的羟基做准　备。因此取代物的选择是这步反应的关键。本文参　照文献Ｈ＿３　分别对三氟甲磺酸酐（ＴＦＯＨ），甲磺酰氯　（ＭｓＣＩ）和对甲苯磺酰氯（ＴｓＣ１）作为取代物的产率进　行了对比研究。　表４不同取代物对产物产率的影响　Ｔａｂｌｅ　４　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｄｉｆｅｒｅｎｔ　ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ　ｏｎ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｙｉｅｌｄ　由表４可以看出选择对甲苯磺酰氯（ＴｓＣ１）作为　取代物时所得到的产物产率最大，故本文选择对甲苯　磺酰氯（ＴｓＣＩ）作为取代物。　２．４不同催化剂对合成１一Ｏ一甲基一２，３一Ｏ一异　亚丙基一５一脱氧一Ｄ一核糖的影响　本步反应原理是用强的还原性催化剂脱去５号　一２５—　■墨圆２０１８．Ｖｏ１．３２，Ｎｏ．１　位的氧基。由于催化剂选择不同可形成两种不同的　产物分别为化合物５和化合物２，其中化合物５为我　们所需要的产物。本文参照文献分别对三叔丁氧基　氢化铝锂（ＬＴＦＢＡ）。。’　，二（２一甲氧基乙氧基）氢化　铝钠（ＳＭＥＡＨ）和硼氢化钠（ＮａＢＨ　）　ｔ４，ｔ５］作为还原　催化剂比较其产物的产率。　表５不同催化剂对产物种类及产率的影响　Ｔａｂｌｅ　５　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｄｉｆｅｒｅｎｔ　ｃａｔａｌｙｓｔｓ　ｏｎ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｓｐｅｃｉｅｓ　ａｎｄ　ｙｉｅｌｄ　表不无目标产物生成　由表５可以得到如下结论：使用硼氢化钠作为催　化剂时得到单一的产物，且反应完全时问较短；另外　两种催化剂产生主产物为２，而我们所需要的５为副　产物。故本文选择反应时间较短只能生成单一的产　物的硼氢化钠作为还原剂。硼氢化钠的还原机理可　以分为两种方式：一种方式是Ｈ一的亲核进攻，另一　种方式是生成硼烷还原。这跟溶剂的选择有关系，一　般来说，质子性溶剂是硼烷还原，非质子性的是氢负　离子还原　Ｊ。本文选择的溶剂是ＤＭＳＯ，为非质子性　溶剂。　２．５不同水解试剂对合成５一脱氧一Ｄ一核糖的影　响　本步反应旨在脱保护基，所以水解试剂的选择成　为本步反应的关键。参考文献　＇”＇ｌ　６ｌ，分别考察　了不同酸解及其浓度变化对反应收率的影响。　表６不同酸及其不同浓度对产物种类及产率的影响　Ｔａｂｌｅ　６　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｄｉｆｅｒｅｎｔ　ａｃｉｄｓ　ａｎｄ　ｄｉｆｅｒｅｎｔ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｎ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｓｐｅｃｉｅｓ　ａｎｄ　ｙｉｅｌｄ　经对比研究后发现，使用硫酸溶解液作为水解试　剂，最后产物的收率比其他两种水解试剂得到的产物　一２６一　工艺试验￣Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＆Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ｝　产率较高。而酸的浓度对水解产物的产率影响较小，　低浓度的酸水解效果更好。因此本文选择０．０５　ｍｏ］／　Ｌ的硫酸溶液作为水解试剂。　２．６不同重结晶试剂对合成１，２，３一三一Ｏ一乙酰　基一５一脱氧一Ｄ一核糖的影响　１，２，３一三一Ｏ一乙酰基一５一脱氧一Ｄ一核糖　（６）作为合成卡培他滨的重要中间体其合成工艺也　是研究的重点。迄今为止，乙酰化过程作为对化合物　的裸露羟基进行保护的常用策略之一，已经发展出数　十种相关的方法，以求达到反应条件温和、产物收率　高、催化剂毒性小等目标。由于变旋现象的存在，化　合物５　半缩醛结构中的羟基具有两种构型，即Ｏｒ．与　１３构型，在水溶液中，ＯＬ、１３与开链结构同时存在，可互　相转变，其平衡时的比例是三种结构热力学稳定性大　小的体现，因糖结构的不同而有所差异　Ｊ。由于全　乙酰糖常作为底物分子用于接下来的合成，因此在合　成中控制全乙酰糖端基的构型尤为重要。在反应中　化合物６也会形成两种构型：ｏｒ．构型与１３构型：两者　的比例为１：３，我们所需要的是１３构型的产物。一般　这种构型约束可用动力学控制和热力学控制两种途　径来达到。　２．６．１　１３构型产物　由于Ｄ一核糖是２位具有平伏键基团的化合物，　１３构型的端羟基由于不受２位基团的影响，位阻较小　容易先发生乙酰化反应。因为ＯＬ＝Ｂ的互变可快速　达到平衡，因此当大量Ｂ构型糖转变为乙酰糖时，　ｏｒ．＝Ｂ的互变平衡向右移动。０【构型大幅减少，最终　生成绝大多数的全乙酰Ｂ糖　Ｊ。　表７　不同重结晶试剂对产物产率的影响　Ｔａｂｌｅ　７　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｄｉｆｅｒｅｎｔ　ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ　ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｏｎ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｙｉｅｌｄ　另外由于催化剂种类、反应温度、投料操作等因　素均可影响乙酰化的速率。因此，全乙酰糖在动力学　控制条件下，存在一定的ＯＬ产物，一般可通过重结晶　或柱色谱进行分离。本文采用重结晶法提取得到１３　贾敏等１，２，３一三一Ｏ一乙酰基一５一脱氧一Ｄ　２０１８．Ｖｏ１．３２，Ｎｏ．１■墨圃　构型的产物，对重结晶溶剂的选择，我们参考文献分　别选取了异丙醇，异丙醚，乙醚一正己烷，异丙醚：石　油醚（１：１），通过其产物的产率做了对比研究，如下　表所示：　由表７我们可以看出：选用异丙醇作为重结晶试　剂时，得到的产物产率较高。　２．６．２催化剂对产物的影响　在催化剂的研究上：当用无水乙酸钠做催化剂　时，其在反应体系中主要起缓冲剂的作用，即可快速　的与脱除的Ｈ离子结合生成醋酸，使平衡向产物方　向移动；当使用高氯酸、氯化锌等质子酸或路易斯酸　＋Ｈ＋　Ｈ　为催化剂时，催化剂首先与酸酐羰基氧上的孤对电子　结合，生成活性中间体，然后受到氧原子的亲核进攻，　完成乙酰化。由于这类催化剂与羰基氧的亲和能力　较高，常可与新引入的端基氧乙酰基结合并将其脱除　随后再重新引入。因此，利用酸催化剂的这个特点，　可选择性的生成热力学更稳定的端基构型产物；当吡　Ｈ３ｃ０Ｃ　ｃ。　啶作为催化剂其反应原理为：以吡啶为催化剂时，在　图２合成化合物６的反应机理图　乙酸酐为溶剂的体系中，吡啶Ｎ原子依靠孤对电子　Ｆｉｇ　２　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　６　对乙酸酐羰基碳原子进行亲核进攻，离去一分子醋酸　根离子，生成活性中间体Ｎ一乙酰吡啶正离子　’　。　囵结　随后，葡萄糖上的５个羟基氧原子对该中间体正离子　１．确定最优合成路线：Ｄ一核糖先经甲基化与异　进行亲核反应，离去一分子吡啶的铵盐，生成对应的　丙基化得到ｌ一０一甲基一２，３—０一异亚丙基一Ｄ一　乙酸酯。由于吡啶Ｎ原子具有较强的亲核能力，活　核糖（２）；２经磺酰化，得到产物１一Ｏ一甲基一２，３—　性中间体亦较活泼，因此用吡啶催化的乙酰化反应可　０一异亚丙基一５—０一对甲苯磺酰基一Ｄ一核糖　在室温下进行。　（３）；３经硼氢化钠还原，得到产物１—０一甲基一２，３　另外，ＦｅＣＩ　，吡啶，三乙胺，无水乙酸钠，碘单质，　—０一异亚丙基一５一脱氧一Ｄ一核糖（５）；５经酸化　Ｉｎ（ＯＴｆ）　，氨基硫酸盐等被报道可用于乙酰化反应。　水解脱保护基、乙酸酐乙酰化，得到１，２，３一三一Ｏ一　本文对碱性催化剂三乙胺，吡啶，和无水乙酸钠对最　乙酰基一５一脱氧一Ｄ一呋喃核糖（６）。　终产物的产率影响做了探索结论如下　１６，１７］：　２．分别对各步的工艺条件进行优化：　表８不同催化剂剂对产物产率的影响　①选择了Ｄ一核糖、甲醇与丙酮的物质的量比　Ｔａｂｌｅ　８　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｄｉｆｅｒｅｎｔ　ｃａｔａｌｙｓｔ　为１：１４：２８合成了化合物２；　ａｇｅｎｔｓ　ｏｎ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｙｉｅｌｄ　②选取对甲苯磺酰氯作为磺酰化试剂，合成了　化合物３；　③用ＮａＨＢ　作为催化剂还原得到产物４；　④选用０．０５　ｍｏｌ／Ｌ的硫酸溶液作为水解试剂水　解得到产物５　；　由表８可知以吡啶作为催化剂所得到的产物收　⑤选用异丙醇作为重结晶试剂以及吡啶作为催　率较高，其反应机理如图２所示。　化剂时，得到化合物６产率较高。　（下转第５７页）　一２７—　曾春霞等基于翻转课堂的高职工业过程自动化　差且教师本人身心俱疲。进行基于翻转课堂的教学　团队建设应把握几点：一是合理分配教学任务，将教　师资源分类，部分教师专门进行课堂教学，并配合进　行视频录制；教学能力突出、对专业有深入研究且具　２０１８．Ｖｏ１．３２，Ｎｏ．１■圃］１ｊ］Ｊ　］｛专业建设实践，我们对基于翻转课堂的教学资源建设　进行了有益尝试。资源的数字化、体系化、便捷化、动　态化是教学资源建设的重点，是翻转教学能否成功的　关键，也是我们下步努力的方向。　参考文献　备一定技术能力的老师可进行课前资料制作；具有良　好技术能力的老师负责网络平台的建设维护管理以　及视频制作等。二是提升教师技能素质，通过开设技　能公共课、组织培训、参加竞赛等方式，提升教师的教　学能力及信息技术能力，缩小教师之间差距。三是完　善奖励激励机制，要提高教师的积极性和责任心，鼓　励师生参与教学资源共建共享。　［１］　邹景平．翻转课堂的起源与成功［Ｊ］．中国远程教育，　２０１２，（１４）：８ｌ～８２．　［２］　张一川，钱扬义．国内外“微课”资源建设与应用进展　［Ｊ］．远程教育杂志，２０１３（６）：２６—３３．　［３］　程显栋，张祖志．翻转课堂支持下的学生自主学习实践　［Ｊ］．教育信息技术，２０１４（１１）：１８～２０．　［４］朱宏洁，朱赞．翻转课堂及其有效实施策略刍议［Ｊ］．电　化教育研究，２０１３（８）：７９～８３．　ｒＬ　ｒＬ　ｒＬ　ｒＬ　ｒ｝口缱适　翻转课堂顺应教学改革发展方向，其新颖的教学　模式也对教学资源建设提出了更新更高的要求，结合　加　１Ｊ　１Ｊｎ　　１Ｊ　Ｂ　１　１｛；　；　）　）　）　）　（上接第２７页）　中国医药工业杂志，２００９，４０（７）：５４９—５５１．　参考文献　Ｇｕｐｔａ　Ｓ　Ｐ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ—ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　刘婧．抗肿瘤药物卡培他滨的合成工艺改进［Ｊ］．安徽　化工杂志，２００８，３４（６）：３０—３１．　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　ｄｒｕｇｓ［Ｊ］．Ｃｈｅｍ　Ｒｅｓ，１９９４，９４：１　５０７—１　５５１．　余建鑫，张万年，姚建忠等．抗肿瘤药物卡培他滨的　合成工艺改进［Ｊ］．中国药物化学杂志，２００５，１５（３）：　１７３～１７５．　蒋宇扬，付华．抗癌核苷类似物有机化学［Ｊ］．有机化　学，２００３，２３（１０），１　０９１～１　０９８．　朱小玲．吡啶盐酸盐的合成工艺［Ｊ］．化工时刊，１９９９　（１３）：３４～３５．　Ｇｏｔｔｌｉｅｂ　Ｈ　Ｅ，Ｋｏｔｌｙａｒ　Ｖ，Ｎｕｄｅｌｍａｎ　Ａ．ＮＭＲ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｈｉｆｔｓ　ｏｆ　Ｃｏｍｍｏｎ　Ｌａｂｏ——ｒａｔｏｒｙ　Ｓｏｌｖｅｎｔｓ　ａｓ　Ｔｒａｃｅ　Ｉｍｐｕｆｉ··　刘洋，李明花，邢向红．核苷类抗肿瘤药物研究进展　［Ｊ］．中国新药杂志，２０１２，２１（２１）２　４９３～２　４９８．　姚其正．核苷化学合成［Ｍ］．北京：化学工业出版社，　２００５．１２～２１６．　ｔｉｅｓｌ　Ｊ｝．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２：７　５１２—７　５１５．　杨建楠，杜有国，宗在伟等．卡培他滨的合成工艺研　李文军新型核苷类似物的设计、合成及抗病毒活性　［Ｄ］：［硕士学位论文］．山东大学；２０１２．　倪尉抗肿瘤药物卡培他滨的合成工艺研究［Ｄ］：［硕士　学位论文］．武汉华中科技大学，药物化学专业，２０１０．　李志裕，车文军，启冬．卡培他滨的合成［Ｊ］．中国医药　工业杂志，２００８，３９（１１）：８０４～８０７．　究［Ｊ］．中国药师，２０１１，１４（６）：７９６～７９８．　陈莉莉，岑均达．卡培他滨的新合成路线［Ｊ］．中国医　药化学杂志，２０１０，２０（４）：２７５～２７７．　Ｓｈｉｍｍａ　Ｎ，Ｕｍｅｄａ　Ｉ，Ａｒａｓａｋｉ　Ｍ　ｅｔ　ａ１．［Ｊ］．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，８（２０００）：１　６９７～１　７０６．　宋凯，郑国钧．１，２，３一三一Ｏ乙酰基一５一脱氧一Ｄ一核　糖的合成研究［Ｊ］．化学试剂，２０１０，３２（２）：１７１～１７２．　何学军，肖亚东，王德才．卡培他滨合成路线图解［Ｊ］．　陈言德，王志贤，谢斌等．５　一脱氧一５一氟一Ｎ一　［（戊氧基）羰基］胞苷一２　３　一二乙酸酯的合成改进．　精细化工中间体，２０１０，４０（６）：３７～４２．　一５７—