无菌药品生产车间灭菌系统设计探讨

第４０卷第１４期　２０１２年７月　广州化工　Ｖｏ１．４０　Ｎｏ．１４　Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ　Ｊｕｌｙ．２０１２　无菌药品生产车间灭菌系统设计探讨　李颖　（广东寰球广业工程有限公司，广东　广州　５１０６５５）　摘要：灭菌是无菌药品生产的关键环节，根据《药品生产质量管理规范》（２０１０年修订）的要求，结合本人的设计实例，对无菌　药品生产车间灭菌系统的设计做简单的探讨和归纳。阐述了干热灭菌、湿热灭菌、过滤除菌三种方法的工作原理及影响灭菌效果的　主要因素，并对灭菌设备的选用情况作简要说明。　关键词：ＧＭＰ；灭菌；无菌药品　中图分类号：ＴＱ９１４．１　文献标识码：Ｂ　文章编号：１００１—９６７７（２０１　２）１４—０１８７—０２　Ａ　Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　ｉｎ　Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　Ｐｌａｎｔｓ　ｆｏｒ　Ａｓｅｐｔｉｃ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　Ｌｌ　Ｙｉｎｇ　（ＨＱＣ（ＧＵＡＮＧＹＥ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ　Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　５１０６５５，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｗａｓ　ａ　ｃｒｉｔｉｃａｌ　ｕｎｉｔ　ｏｐｅｒａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐｒｏｄｕｃ，ｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｓｅｐｔｉｃ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔＪｃａｌｓ．Ｃｏｍｐｌｙｉｎｇ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｒｅ—　ｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ　ｂｙ　ｃＧＭＰ（２０１０　Ｖｅｒｓｉｏｎ）ａｎｄ　ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ　ｄｅｓｉｇｎ　ｅｘａｍｐｌｅｓ，ａ　ｂｒｉｅｆ　ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ　ａｒｔｄ　ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｓｙｓｔｅｍｓ　ｉｎ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｐｌａｎｔｓ　ｆｏｒ　ａｓｅｐｔｉｃ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　ｗｅｒｅ　ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ．Ｔｈｅ　ｏｐｅｒａｔｉｎｇ　ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ　ａｎｄ　ｆａｃ—　ｔｏｒｓ　ｒｅｄｕｃｉｎｇ　ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｏｆ　ｆ３　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｄｒｙ—ｈｅａｔ　ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ，ｍｏｉｓｔ—ｈｅａｔ　ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ　ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ　．ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｗｅｒｅ　ｓｕｍｍｅｄ　ｕｐ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ　ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ　ｗａｓ　ｄｉｓｃｒｉｂｅｄ　ｂｒｉｅｆｌｙ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ＧＭＰ；ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ；ａｓｅｐｔｉｃ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和　１套纯化水装置（二级反渗透、产水量２０　ｔ／ｈ）、２套多效蒸馏水　机（６效，产水量６　ｔ／ｈ）、ｌ台纯蒸汽发生器（产气量３　ｔ／ｈ）。　原料药，制剂包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂　等”Ｊ。无菌药品的生产工艺一般分为最终灭菌工艺和无菌生产　工艺，最终灭菌工艺通常要求在高质量的生产环境中进行产品　灌装和容器的密封，在最终灭菌前，药品、容器和密封组件可以　将灭菌前药品的微生物污染水平控制在较低的范围内，但不能　达到无菌状态，产品在最终容器中密封后接受灭菌处理才能达　到无菌的要求；无菌生产工艺中，药品、容器和密封组件首先以　适当的方式分别灭菌或除菌，然后组合到一起，产品在最终容器　中密封后不再进行灭菌处理。　无论采用最终灭菌工艺或无菌生产工艺，灭菌在无菌药品　生产过程中是极为重要的，它是药品生产过程中一项重要的操　作，也是保证药品质量的重要措施之一。常见的灭菌方法包括　干热灭菌法、湿热灭菌法、辐射灭菌法、甲醛灭菌法、环氧乙烷灭　菌法及过滤除菌法等。本文主要结合本人的设计实例，针对无　菌药品（冻干粉针）生产车间灭菌系统的设计进行探讨和归纳。　根据无菌药品的生产特点，工艺过程涉及到灭菌或除菌处　理的有：药液、内包装材料、设备、容器具、洁具、无菌工作服、工　艺管道系统等。通过对需要灭菌处理物料的性质进行分析，结　合企业的生产管理经验，本工程采用了干热灭菌、湿热灭菌、过　滤除菌三种方法。　２干热灭菌　本工程西林瓶采用对流式隧道烘箱进行干热灭菌，隧道烘　箱为连续式干热灭菌设备，与洗瓶机和灌装机连接，构成洗瓶一　灭菌一灌装联动生产线。　干热灭菌是利用干热空气杀灭微生物或消除热原物质，用　于能受高温、不易被蒸汽穿透的物品的灭菌。干热灭菌过程中，　被灭菌物品上的细菌主要通过温度使细胞成分产生特异性氧化　而被破坏，高温干热可使微生物的酶受热变性，细胞内的核糖核　酸遭破坏以及细胞膜受损伤而死亡。　对流式隧道烘箱的操作是依据层流原理并使用高温无菌空　１　项目简介　本人曾承担一项冻干粉针车问工程的工艺设计，产品为中　药冻干粉注射剂，生产规模为５０００万瓶／年。生产区建筑面积　约４５００　ｍ。，楼层高度７　ｍ，配备了２套洗瓶一干燥灭菌一灌装联　动（生产能力４００彬分）、５套上下结构冻干机组（搁板面积　４０　ｍ　）、２台轧盖机（生产能力４００瓶／分）、２套自动进料装置、　作者简介：李颖（１９６７一），女，大学本科，工程师，从事医药工程设计。　气（最高３５０℃），整个箱体采斥『３１６不锈钢制作，包括进料区、　高温区和冷却区，全部用不锈钢膨胀节连接。在进料区，取自室　内的层流空气首先经过高效过滤器处理后进人干燥箱体，层流　的：疗向正好与西林瓶垂直，因此能保证西林瓶在灭菌干燥过程　不受污染。　１８８　广州化工　２０１２年７月　隧道烘箱由预热段、高温灭菌段（温度３２０℃≥５　ｍｉｎ）、冷　稳定性，应在达到有效灭菌的前提下适当降低灭菌温度或缩短　灭菌时间。　（３）蒸汽性质　蒸汽有饱和蒸汽、湿饱和蒸汽和过热蒸汽。饱和蒸汽热焓　却段及控制系统组成，高温灭菌段温度３２０℃，停留时间≥　５　ｍｉｎ，输送带速度无级可调，温度监控系统设置无纸或有纸记　录。整个过程始终处于Ａ级层流保护之下。　本次选用的隧道烘箱已作了较大的技术革新，主要在进风、　排风管路、检测显示元件及过滤器的安装方式上有变动。风管　采用内置式，外观显得较美观，方便清洁。检测显示元件配置了　验证接口，还有自动平衡风压功能。过滤器的安装采用快速拆　装式，更换快速，并配置过滤器自动检漏功能。传输网带采用整　体式结构，并能无级调速。同时配备先进可靠的联锁控制系统，　包括门联锁系统，压力传感系统，温度传感、控制、停止运行的联　锁控制，以保证在任何情况下，一旦出现运行温度低于设定的灭　较高，热穿透力较大，灭菌效率高。湿饱和蒸汽带有水分，热焓　较低，穿透力差，灭菌效率较低。高热蒸汽温度高于饱和蒸汽，　穿透力较差，灭菌效率低。因此应尽可能采用饱和蒸汽灭菌。　３．３脉动真空柜灭菌　本工程选用３台ＸＧ１．ＧＭＧ一２．５Ｂ型和４台ＸＧ１．ＧＭＧ一　１．２Ｂ型脉动真空灭菌柜。脉动真空灭菌柜由灭菌腔体、密封门、　控制系统、管道系统等组成，并连接压缩空气、蒸汽、纯蒸汽、真　菌温度立即报警停运。　３湿热灭菌　本工程设置了脉动真空柜和在线灭菌系统两种形式进行湿　热灭菌，其中容器具、直接接触药品的配件、进入Ｂ级洁净区的　工具和洁具、无菌工作服等物品通过脉动真空柜实现湿热灭菌，　冻干机内腔、配料罐、药液管道系统、纯化水管道系统、注射用水　管道系统通过在线灭菌系统实现湿热灭菌。　３．１　湿热灭菌原理　湿热灭菌是使微生物的蛋白质及核酸变性导致其死亡。这　种变性首先是分子中的氢键断裂，当氢键断裂时，蛋白质及核酸　内部结构被破坏，进而丧失了原有功能。蛋白质及核酸的这种　变性可以是可逆的，也可以是不可逆的。虽然微生物功能性结　构被破坏，若氢键破裂的数量未达到微生物死亡的临界值，则其　分子很可能回复到它原有的形式，微生物就没有被杀死。为有　效地使蛋白质变性，就需要水蒸汽有足够的温度和持续时间，这　对灭菌效果十分重要。高温饱和水蒸汽可迅速使蛋白质变性，　在规定操作条件下，蛋白质发生变性的过程即微生物死亡的过　程，是可预见和重复的。　微生物的灭活符合一级动力学方程，微生物死亡速率是微　生物耐热参数Ｄ　和杀灭时间的函数。即在给定的时间下被灭　活的微生物与仍然存活数成正比。　ＬｇＮ　＝ｌｇＮ０一Ｆ　ｒＴｚ　／ＤＴ　．式中：Ｎ．——Ｔ分钟后微生物计数值　Ｎ　——初始微生物计数值　Ｄ　——一定温度下的微生物降低一个对数单位所需　要的时间，ｍｉｎ　Ｆ　、——灭菌程序在确定温度系数ｚ的Ｔ温度的等　效灭菌时间　３．２影响湿热灭菌的因素　（１）细菌的种类与数量　不同的细菌，同一细菌在不同发育阶段耐热性相差很大，所　需的灭菌时问和温度有所不同。细菌数量越少，所需要的灭菌　时间越短。　（２）物料的性质与灭菌时问　一般来说，灭菌温度越高灭菌时间越短。但考虑到物料的　空泵等；灭菌腔体设有呼吸阀，保证灭菌物品卫生安全。　３．４在线灭菌系统　本工程设置一套在线灭菌系统，用于冻干机腔体、配液罐、　药液管道系统、纯化水系统、注射用水系统的灭菌。在线灭菌系　统设计中，在高点处设置排气口消除空气残留，低点处设排水口　及时排走蒸汽冷凝产生的冷凝水。对于灭菌后的容器和管道系　统，通入除菌过滤的无油压缩空气，清除系统残留的湿气，同时　保持系统在使用前处于正压的保护状态。　４过滤除菌　本工程药液、接触药品压缩空气及氮气均采用过滤除菌。　过滤除菌法是用物理阻留的方法将液体或气体的细菌除　去，以达到无菌目的。选用孔径分布均匀的微孔滤膜作为过滤材　料，除菌滤膜孔径为０．２２　ｍ，滤膜在使用前应进行洁净处理，并　用高压蒸汽进行灭菌，与管道装配后再做在线灭菌。　在每一次过滤除菌前后均应对过滤器的完整性试验，即气　泡点试验或压力维持试验或气体扩散流量试验。确认滤膜在除　菌过滤过程中的有效性和完整性。除菌过滤器的使用时间不应　超过一个工作日，否则应进行验证。　通过过滤除菌法达到无菌的产品应严密监控其生产环境的　洁净度，过滤器的装配及过滤操作均在Ａ级环境下进行。　５　结语　冻干粉针属高危险性药品，灭菌是生产运行的关键环节，灭　菌系统是否安全可靠，对生产质量控制起着至关重要的作用，企　业和设计单位都应引起重视，把企业的经验和ＧＭＰ规范的要求　有机结合起来，不断更新设计理念，更好地保证药品质量，保障　人民的用药安全。　参考文献　［１］国家食品药品监督管理局．药品生产质量管理规范［ｓ］．２０１０：５９—　６ｏ．　［２］　国家食品药品监督管理局认证管理中心．ＧＭＰ实施指南：无菌药品　（第一版）［Ｓ］．２０１１：１７９—１８０．　［３］医药工业洁净厂房设计规范，ＧＢ　５０４５７—２００８［ｓ］．