*CN102178753A*
(10)申请公布号 CN 102178753 A(43)申请公布日 2011.09.14
(12)发明专利申请
(21)申请号 201110089276.8(22)申请日 2011.04.11
(71)申请人四川省中医药科学院
地址610041 四川省成都市人民南路四段
51号(72)发明人陈燕 黄志芳 刘云华 刘玉红
刘倩伶 易进海(74)专利代理机构成都立信专利事务所有限公
司 51100
代理人濮家蔚(51)Int.Cl.
A61K 36/718(2006.01)A61P 43/00(2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 7 页
(54)发明名称
具有清热泻火解毒和化瘀凉血止血功效的药物制剂(57)摘要
具有清热泻火解毒和化瘀凉血止血功效的药物制剂，每药物单位制剂中的有效药用成分为由0.33～0.033g黄连的黄连提取物、1～0.1g大黄的大黄提取物、0.5～0.05g黄芩的黄芩提取物，且黄连、大黄、黄芩的重量比例为0.66∶2∶1，并且该单位制剂中有效成分黄芩苷的重量≥其黄大黄素和大黄酚的总量≥其大芩重量的6.0％、
黄重量的0.10％、小檗碱的重量≥其黄连重量的3.03％，与药物中可以接受的辅助添加成分共同组成。试验表明，本发明该药物制剂在综合抗炎、抗病毒和泻下作用方面，可明显优于目前使用的一清胶囊对照药物，从而节约了天然药物资源，提高了疗效。CN 102178753 ACN 102178753 ACN 102178755 A
权 利 要 求 书
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1.具有清热泻火解毒和化瘀凉血止血功效的药物制剂，其特征是每药物单位制剂中的有效药用成分为由0.33～0.033g黄连的黄连提取物、1～0.1g大黄的大黄提取物、0.5～0.05g黄芩的黄芩提取物，且黄连、大黄、黄芩的重量比例为0.66∶2∶1，并且该单位制剂中有效成分黄芩苷的重量≥其黄芩重量的6.0％、大黄素和大黄酚的总量≥其大黄重量的0.10％、小檗碱的重量≥其黄连重量的3.03％，与药物中可以接受的辅助添加成分共同组成。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其特征是所说的每药物单位制剂中的有效药用成分为由0.33g黄连的黄连提取物、1g大黄的大黄提取物、0.5g黄芩的黄芩提取物，且其中所说的有效成分黄芩苷≥30mg、大黄素和大黄酚总量≥1.0mg、小檗碱≥10mg。
3.如权利要求1所述的药物制剂，其特征是所说的每药物单位制剂中的有效药用成分为由0.165g黄连的黄连提取物、0.5g大黄的大黄提取物、0.25g黄芩的黄芩提取物，且其中所说的有效成分黄芩苷≥15mg、大黄素和大黄酚总量≥0.5mg、小檗碱≥5mg。
4.如权利要求1所述的药物制剂，其特征是所说的每药物单位制剂中的有效药用成分为由0.066g黄连的黄连提取物、0.2g大黄的大黄提取物、0.1g黄芩的黄芩提取物，且其中所说的有效成分黄芩苷≥6mg、大黄素和大黄酚总量≥0.2mg、小檗碱≥2mg。
5.如权利要求1所述的药物制剂，其特征是所说的每药物单位制剂中的有效药用成分为由0.033g黄连的黄连提取物、0.1g大黄的大黄提取物、0.05g黄芩的黄芩提取物，且其中所说的有效成分黄芩苷≥3mg、大黄素和大黄酚总量≥0.1mg、小檗碱≥1mg。
6.如权利要求1至5之一所述的药物制剂，其特征是所说的制剂为包括片剂、胶囊、软胶囊、滴丸的固体口服型药物制剂。
7.如权利要求1至5之一所述的药物制剂，其特征是所说的有效药用成分为用体积含醇比例为0～80％的乙醇-水混合溶剂，对分别粉碎过5～60目筛的所说比例量的黄连、大黄、黄芩提取后，经减压浓缩并干燥的提取物。
8.如权利要求7所述的药物制剂，其特征是所说的有效药用成分为用体积含醇比例为50～80％的乙醇，对分别粉碎过5～60目筛的所说比例量的黄连、大黄、黄芩提取后，经减压浓缩并干燥的提取物。
9.如权利要求7所述的药物制剂，其特征是所说的有效药用成分为分别对黄连、大黄、黄芩用所说的提取溶剂加热回流提取2～3次，每次0.5～2小时，合并提取液，滤过，滤液分别经减压浓缩和干燥得到的黄芩提取物、大黄提取物和黄连提取物。
10.如权利要求7所述的药物制剂，其特征是所说的有效药用成分黄芩提取物，为将所说比例量的粉碎黄芩水煎煮提取2～3次，每次0.5～2小时，合并煎液滤过，减压浓缩后盐酸调节pH值至1～2，于70～90℃静置2-12小时，滤过，沉淀依次用水、乙醇洗至pH值至5～7后干燥的提取物。
11.如权利要求7所述的药物制剂，其特征是所说的有效药用成分黄连提取物和大黄提取物，为将所说比例量的粉碎后黄连和大黄分别用0～80％乙醇-水溶液渗漉提取后，收集渗漉液，减压浓缩和干燥后的提取物。
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说 明 书
具有清热泻火解毒和化瘀凉血止血功效的药物制剂
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技术领域
本发明涉及一种中药复方药物制剂，特别是对目前使用的具有清热泻火解毒和化瘀凉血止血功效的药物制剂的改进。
[0001]
背景技术
大黄、黄连、黄芩是三味重要的中药药物。研究已知，其主要活性物质分别是大黄
素和大黄酚为代表的蒽醌类成分、小檗碱(或其盐酸盐)为代表的生物碱类成分、黄芩苷为代表的黄酮类成分。由大黄、黄连、黄芩三味中药组成的中医经典名方“泻心汤”，已在临床广泛使用。如中药成品制剂的一清颗粒和一清胶囊等，都具有清热解毒，泻火通便，抗菌、抗炎、抗病毒等功效，可广泛用于对包括身热烦躁、目赤口疮、咽喉牙龈肿痛、大便秘结、吐血、咯血、衄血、痔血，咽炎、扁桃体炎、牙龈炎、急性胃肠炎、痢疾和上呼道细菌和病毒性感染等多种疾病的治疗，已为中国药典2010年版一部所收载。其中，一清胶囊制剂的组成为：黄连660g、大黄2000g、黄芩1000g，三味药材分别加水煎煮两次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液分别减压浓缩，喷雾干燥，制得黄芩浸膏粉及大黄和黄连的混合浸粉；两种浸膏粉分别制成颗粒，干燥，粉碎，加入淀粉、滑石粉和硬脂酸镁适量，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。本品每粒装0.5g，每粒含黄芩苷≥30.0mg、含大黄素和大黄酚总量≥0.70mg；口服，一次2粒，一日3次。
[0003] 由于上述一清胶囊中使用的有效药用成分，是按传统方式采用由药材或饮片直接投料，加水煎煮所得到的提取物。试验显示，其提取物收率和有效成分的提取率低下，导致了药材的利用率低，浪费了天然药物资源。
[0002]
发明内容
针对上述情况，本发明提供了一种改进形式的具有清热泻火解毒和化瘀凉血止血功效的药物制剂，使其可明显优于目前使用的一清胶囊，从而能大大节约天然药物资源，并还能提高疗效。
[0005] 本发明具有清热泻火解毒和化瘀凉血止血功效的药物制剂，是每药物单位制剂中的有效药用成分为由0.33～0.033g黄连的黄连提取物、1～0.1g大黄的大黄提取物、0.5～0.05g黄芩的黄芩提取物，且黄连、大黄、黄芩的重量比例为0.66∶2∶1，并且该单位制剂中有效成分黄芩苷的重量≥其黄芩重量的6.0％、大黄素和大黄酚的总量≥其大黄重量的0.10％、小檗碱的重量≥其黄连重量的3.03％，与药物中可以接受的辅助添加成分共同组成。
[0006] 本发明上述药物制剂，优选为包括片剂、胶囊、软胶囊、滴丸的固体口服型药物制剂。因此所说的单位制剂的含义，是指片剂中的每片药物，或胶囊、软胶囊制剂中的每粒较囊，或滴丸制剂中的每粒滴丸。[0007] 例如，本发明上述药物制剂所说的每药物单位制剂中的有效药用成分，可以为由0.33g黄连的黄连提取物、1g大黄的大黄提取物、0.5g黄芩的黄芩提取物，且其中所说的有
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效成分黄芩苷≥30mg、大黄素和大黄酚总量≥1.0mg、小檗碱≥10mg。[0008] 也可以是所说的每药物单位制剂中的有效药用成分，为由0.165g黄连的黄连提取物、0.5g大黄的大黄提取物、0.25g黄芩的黄芩提取物，且其中所说的有效成分黄芩苷≥15mg、大黄素和大黄酚总量≥0.5mg、小檗碱≥5mg。
[0009] 还可以是所说的每药物单位制剂中的有效药用成分，为由0.066g黄连的黄连提取物、0.2g大黄的大黄提取物、0.1g黄芩的黄芩提取物，且其中所说的有效成分黄芩苷≥6mg、大黄素和大黄酚总量≥0.2mg、小檗碱≥2mg。
[0010] 还可以是所说的每药物单位制剂中的有效药用成分，为由0.033g黄连的黄连提取物、0.1g大黄的大黄提取物、0.05g黄芩的黄芩提取物，且其中所说的有效成分黄芩苷≥3mg、大黄素和大黄酚总量≥0.1mg、小檗碱≥1mg。[0011] 本发明上述药物制剂中所说的有效药用成分，优选采用为以下述方式制备得到的提取物：用体积含醇比例为0～80％的乙醇-水混合溶剂，对分别粉碎过5～60目筛(相当于筛孔内径4～0.25mm)的所说比例量黄连、大黄、黄芩提取后，经减压浓缩和干燥后的提取物。所说的减压浓缩和/或减压干燥，根据目前的工艺要求和规定，其操作温度一般都不会超过75℃。其中所说的干燥，除采用减压干燥外，也可以采用目前常用的喷雾干燥。[0012] 上述所说的有效药用成分，更好的是采用由体积含醇比例为50～80％的乙醇，对分别粉碎过5～60目筛的所说比例量的黄连、大黄、黄芩提取后，经减压浓缩并干燥的提取物。
[0013] 此外，上述所说的有效药用成分，还可以分别为由以下述具体方式制备得到的相应提取物：
[0014] 分别对黄连、大黄、黄芩用所说的提取溶剂加热回流提取2～3次，每次0.5～2小时，合并提取液，滤过，滤液分别经减压浓缩和干燥得到的黄芩提取物、大黄提取物和黄连提取物。其中，当以水为提取溶剂时，所说的加热回流提取即等同于常规的煎煮提取。因为在制药工业中，所说的加水煎煮与加水加热回流提取是具有相同的含义和效果的。[0015] 所说有效药用成分中的黄芩提取物，为将所说比例量的粉碎黄芩水煎煮提取2～3次，每次0.5～2小时，合并煎液滤过，减压浓缩后用盐酸调节pH值至1～2，于70～90℃静置2-12小时，滤过，沉淀依次用水、乙醇洗至pH值至5～7后干燥的提取物；[0016] 所说的有效药用成分中的黄连提取物和大黄提取物，为将所说比例量的粉碎后黄连和大黄分别用0～80％乙醇-水溶液渗漉提取后，收集渗漉液，减压浓缩和干燥后的提取物。
[0017] 将上述得到的大黄、黄连、黄芩提取物作为有效药用成分，与口服药物中可以接受的常规辅助添加成分制备而成的相应口服药物制剂。例如，与在口服制剂中可以被接受的崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用的辅助添加成份混合后，按相应的常规工艺方法处理，制成的片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、软胶囊剂或适当形式的缓释剂、控释剂等固体制剂形式的口服药物。[0018] 其中，填充剂可以包括如常用的淀粉、糊精、糖粉、预胶化淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钙等；
[0019] 黏合剂可以包括如常用的羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精浆、糖浆、胶浆、海藻酸钠、聚乙二醇、桃胶、阿拉伯胶等；
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崩解剂可以包括如常用的交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素柠檬酸、酒石酸、酸酐、碳酸氢钠、碳酸钠等；[0021] 润滑值剂可以包括如常用的硬脂酸镁(钠)、滑石粉、微粉硅胶、液体石蜡、聚乙二醇等；
[0022] 软胶囊剂中的基质可以包括如常用的植物油(如色拉油、蓖麻油、氢化大豆油等)、聚乙二醇(如PEG 300、PEG 400、PEG 6000等)；以及常用的亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、半胱氨酸、叔丁基对羟基茴香醚、二丁甲苯酚、维生素E等抗氧化剂；
[0023] 口服缓控释制剂中的阻滞剂可包括如常用的蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、醋酸纤维素酞酸酯、L-或S-丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波普、海藻酸钠、脱乙酰壳聚糖、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶；以及如明胶、聚维酮、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、右旋糖酐等常用的增稠剂。这些常规使用的辅助添加成分，可以根据不同制剂和/或需要选择使用。[0024] 试验结果表明，采用本发明上述制备方法得到的所述药物制剂，在大大减少药材的用量的基础上，不仅能达到或超过原一清胶囊提取物和有效成分的含量，而且能具有同等或更优的药效作用，在节约资源和充分发挥药效作用等方面产生了意想不到的效果。[0025] 以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施方式[0026] 实施例1[0027] 黄连、大黄、黄芩粉碎过5目筛，称取黄连330g、大黄1000g、黄芩500g，分别加水煎煮2次，第一次加水14倍，第二次加水12倍，每次煎煮0.5～1小时，合并煎液，滤过，滤液分别减压浓缩，喷雾干燥得到黄芩提取物及大黄和黄连提取物。上述提取物加淀粉等辅料适量，混合均匀，按常规方法加工处理，装入胶囊，制成1000粒，每粒装0.5g。按中国药典2010年版一部方法，采用HPLC法测定有效成分的含量，每粒胶囊含黄芩苷35.2mg、大黄素和大黄酚总量1.3mg、小檗碱14mg。实施例2[0029] 黄连、大黄、黄芩粉碎过60目筛，称取黄连165g、大黄500g、黄芩250g，分别加70％乙醇回流提取3次，第一次加8倍，第二次和第三次各加6倍，每次提取0.5～1小时，合并提取液，滤过，滤液分别减压回收、浓缩，干燥得到黄芩、大黄、黄连提取物。上述提取物加淀粉等辅料适量，混合均匀，按常规方法加工处理，装入胶囊，制成1000粒，每粒装0.25g，采用HPLC方法测定有效成分的含量，每粒胶囊含黄芩苷19.1mg、大黄素和大黄酚总量1.76mg、小檗碱7.9mg。[0030] 实施例3
[0031] 黄连粉碎过50目筛，称取黄连660g，用50％乙醇回流提取2次，第一次加12倍、
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回流2小时，第二次加10倍、回流1小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩，干燥得到黄连提取物。大黄粉碎过10目筛，称取大黄2000g，用80％乙醇渗漉提取，收集渗漉液8-10L，减压回收浓缩，干燥得到大黄提取物。黄芩粉碎过20目筛，称取黄芩1000g，加水煎煮3次(沸水投料)，第一次加水10倍、煎煮2小时，第二次和第三次分别加水8倍、煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约4L，用盐酸调节pH值至1～2，80℃保温、静置2-12小时，滤过，沉淀依次用适量水、50-95％乙醇洗至pH值至5～7，干燥，即得黄芩提取物。[0032] 上述提取物加淀粉等辅料适量，混合均匀，按常规方法加工处理，压片、包衣，制成10000片，采用HPLC方法测定有效成分的含量，每片含黄芩苷7.2mg、大黄素和大黄酚总量0.6mg、小檗碱2.9mg。[0033] 实施例4
[0034] 黄连粉碎过20目筛，称取黄连330g，加水煎煮3次，第一次加水10倍、煎煮1.5小时，第二次和第三次加水8倍，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩，干燥得到黄连提取物。大黄粉碎过20目筛，称取大黄1000g，用50％乙醇回流提取3次，第一次加10倍量、回流1小时，第二次和第三次各加8倍、6倍量，回流0.5小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收、浓缩，干燥得到大黄提取物。黄芩粉碎过40目筛，称取黄芩500g，加水煎煮2次(沸水投料)，第一次加水14倍、煎煮1小时，第二次加水12倍、煎煮0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约2L，用盐酸调节pH值至1～2，90℃保温、静置5小时，滤过，沉淀依次用适量水、50～95％乙醇洗至pH值至5～6，干燥，即得黄芩提取物。[0035] 上述提取物微粉化，加入到PEG-6000熔融液中，搅拌混匀，在滴丸机中制成10000粒滴丸，采用HPLC方法测定有效成分的含量，每丸含黄芩苷3.5mg、大黄素和大黄酚总量0.31mg、小檗碱1.5mg。
[0036] 将本发明上述的药物组合物制剂与目前已在使用的“一清胶囊”进行了下述的药效对比实验，可以表明本发明药物组合物制剂所具有的有益效果。[0037] 一清胶囊(对照药物)：市售一清胶囊制剂(成都康弘制药有限公司生产，批号100704)。
[0038] 本发明试验药物I：上述实施例1的胶囊制剂；[0039] 对照试验药物II：实施例1所用的中药饮片(四川省中药饮片有限责任公司)，按现行版中国药典一清胶囊制法制备对照试验药物II。称取黄连660g、大黄2000g、黄芩1000g，分别加水煎煮两次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液分别减压浓缩，干燥(同实施例1)，制得黄芩提取物及大黄和黄连提取物；上述提取物加淀粉等辅料适量，混合均匀，按常规方法加工处理，装入胶囊，制成1000粒，每粒装0.5g，采用HPLC方法测定有效成分的含量，每粒胶囊含黄芩苷33.8mg、大黄素和大黄酚总量1.1mg、小檗碱12mg。
[0040] 本发明试验药物III：实施例2的胶囊制剂；[0041] 本发明试验药物IV：实施例3的提取物。[0042] 1、抗炎试验
[0043] 对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响：
[0044] 取体重为23-26克的雄性小鼠随机分组，每组10只，分别灌胃给予高剂量(10g生药/kg)和低剂量(5g生药/kg)的对照药物、试验药物I -IV及等量蒸馏水(对照组)，每
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天一次，连续三天，末次给药后40分钟给动物左耳均匀涂布二甲苯0.005ml/只，在致炎后30分钟处死动物，用直径为8mm的不锈钢冲子取下左右相同部位耳片，称重，按下式计算肿胀度和肿胀抑制率，结果如表1所示。
[0045] 肿胀度＝(左耳片重-右耳片重)
[0046]
[0047] [0048]
表1 对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响(n＝10，)
**
与对照组比较*P＜0.05，P＜0.01。
[0050] 表1结果显示，试验药物I、III、IV的高/低剂量组和一清胶囊、试验药物II的高剂量组均有明显或显著的抗炎作用，与对照组比较有统计学差异，且本发明试验药物的抗炎作用明显优于一清胶囊。试验结果同时亦表明，黄连、大黄、黄芩分别采用0-80％乙醇提取，对本发明药物组合物制剂的抗炎作用不会产生明显影响或不利干扰。[0051] 2、体内抗病毒试验
[0052] 经预试验测出LD50后进行正式试验。取雌雄各半小鼠随机分组，每组10只。各组分别于感染前1天开始灌胃给予高剂量(10g生药/kg)和低剂量(5g生药/kg)的对照药物、试验药物I-IV、利巴韦林75mg/kg及等量蒸馏水(正常对照组、病毒对照组)，连续5天。除正常对照组外，其余各组小鼠在乙醚浅麻醉下，滴鼻感染流感病毒FM1株，接种量为15LD50，感染后4天各组小鼠称重，脱颈椎处死，解剖，取肺称重，计算各鼠肺指数值和给药组相对于病毒感染组肺指数抑制率，试验结果如表2所示。
[0049]
[0053]
[0054]
[0055] [0056]
表2 对小鼠流感病毒性肺炎的影响(n＝10，)
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与正常对照组比较▲P＜0.001，与病毒对照组比较**P＜0.01，P＜0.001。
[0058] 表2的结果显示，利巴韦林组和试验药物I、III、IV的高/低剂量组和一清胶囊、试验药物II的高剂量组均有显著的抗流感病毒作用，与病毒对照组比较有统计学差异，且本发明试验药物的抗流感病毒作用明显优于一清胶囊。试验结果同时亦表明，黄连、大黄、黄芩分别采用0-80％乙醇提取，对本发明药物组合物制剂的抗流感病毒作用不会产生明显影响或不利干扰。[0059] 3、泻下试验
[0060] 取健康小鼠110只，雌雄各半，随机分为11组，每组10只(见表3)。除空白组灌胃(ig)蒸馏水外，其余各组分别灌胃给予高剂量(20g生药/kg)和低剂量(10g生药/kg)的对照药物、试验药物I-IV，每天1次，连续2天。然后禁食不禁水20-24h.后，ig相应炭末混悬药液(含炭末0.1g/ml)，空白组ig炭末溶液(0.1g/ml)，此时开始计时，将各鼠分置
[0057]
于铺有滤纸的小鼠笼内进行观察。记录其出现黑便的时间，排黑便的数量、性状以及稀粪便沾染肛门的情况。继续观察4h.，将结果进行统计学处理，结果见表3。[0061] 表3 对正常小鼠排便时间和数量的影响(n＝10，)
[0062]
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与空白组比较*P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001
[0064] 表3的试验结果显示：与空白组相比，高剂量和低剂量的对照药物组、试验药物I-IV组能显著缩短首次排黑便的时间及增加排便数量，且本发明试验药物组的泻下作用明显优于一清胶囊。试验结果同时亦表明，黄连、大黄、黄芩分别采用0-80％乙醇提取，对本发明药物组合物制剂的泻下作用不会产生明显影响或不利干扰。
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上述对比试验结果证明，本发明提出的药物组合物制剂，在综合抗炎、抗病毒和泻下作用方面，明显优于目前已在使用的一清胶囊对照药物，并在大大节约天然药物资源的同时，还提高了疗效。
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