Report of Laboratory Developed Process
for Project Name 项目名称实验室工艺开发报告
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Reviewed doc./No. 会审文件名称/编号 Drafted/Revised reason 制定/修订原因 Affected annex /Related doc. 对附录及相关文件的影响 Drafter/Date 起草人/日期 Dept. 部门 Signature 姓名 Issue Dept. 制订部门 Review Opinion 审核意见 Signature/Date 签名/日期 Conclusion and Result/会审结果： Signature/Date签名/日期： Report Approval报告批准
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目录
一． 基本信息 ........................................................................................................................... 5
1.1 简介 ................................................................................................................................... 5 1.2名称 .................................................................................................................................... 6 1.3结构 .................................................................................................................................... 6 1.4 理化性质............................................................................................................................ 6 （本部分内容请与立项文献调研报告保持一致或进行更新，具体要求见立项文献调研报告） .......................................................................................................................................................... 7 二． 路线筛选 ........................................................................................................................... 7
2.1 起始物料可控 .................................................................................................................... 7 2.2 试剂、溶剂 ........................................................................................................................ 7 2.3 合成步骤的长短 ................................................................................................................ 8 2.4 中间体................................................................................................................................ 8 2.5 收率高低............................................................................................................................ 8 2.6 反应条件............................................................................................................................ 8 2.7 反应的后处理 .................................................................................................................... 8 2.8 环保要求............................................................................................................................ 8 2.9 成本核算比较 .................................................................................................................... 8 2.10 专利评估.......................................................................................................................... 8 2.11 拟定路线综合评估 ............................................................................................................
8
三． 路线优化 ......................................................................................................................... 16
反应优化实例 ......................................................................................................................... 17 1、第一步反应 ....................................................................................................................... 17
1.1、 反应机理 ......................................................................................................... 17 1.2、影响因素 ................................................................................................................ 19 1.3、反应条件的工艺优化 ............................................................................................ 21 1.4、物料衡算 ................................................................................................................ 27
四． 产品固态性质研究 ......................................................................................................... 27
重结晶工艺优化示例 ............................................................................................................. 28
2.1、影响因素 ................................................................................................................ 28 2.2、反应条件的工艺优化 ............................................................................................ 29 2.3、反应条件的工艺优化 ............................................................................................ 29 2.4、物料衡算 ................................................................................................................ 30
五． API和中间体稳定性研究 .............................................................................................. 30 六． 小试成本核算 ................................................................................................................. 30 要以Excel表格形式，以下是分步计算的一个示例 .................................................................. 30 七． 小试优化工艺总结 ......................................................................................................... 30
1、工艺路线图 ....................................................................................................................... 31 2、具体工艺 ........................................................................................................................... 31
2.1、第一步反应 ............................................................................................................ 31 2.2、第二步反应(重结晶) ............................................................................................. 33 2.3、第三步反应（精制） ............................................................................................ 34
八． 参考文献 ......................................................................................................................... 35 九． 文件修订历史 ................................................................................................................. 35 十． 附图................................................................................................................................. 35
一． 基本信息
（本部分内容请与立项文献调研报告保持一致或进行更新，具体要求见立项文献调研报告）
1.1 简介
（对应治疗领域、原研厂家，上市时间）
Boehringer Ingelheim开发了氨基喹唑啉衍生物afatinib，一种口服不可逆ErbB家族抑制剂，用于实体瘤，包括非小细胞肺癌，神经胶质瘤和前列腺、直肠、乳
腺、头颈部肿瘤。2013年07月14日FDA批准其上市。
1.2名称
中文通用名 英文通用名 企业内部命名 化学名 双马来酸阿法替尼 afatinib DAF N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，二马来酸盐 英文名 N-[4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4-(dimethylamino)-,(2E)-,(2Z)-2-butenedioate (1:2) 850140-73-7 BIBW 2992 化学文摘号（CAS） 其他名称 1.3结构
结构式 分子式 分子量 立体结构 C32H33ClFN5O11 718.08 S构型 多晶型现象（选用晶型） 原研可能用的是晶型B，自研待定 1.4 理化性质
性状 熔/沸点 白色至褐黄色粉末，水溶，有吸湿性 N/A
比旋度 溶解性 溶液pH值 分配系数 解离常数 引湿性 晶型 溶剂化物、水合物 颗粒度 微生物限度 N/A N/A N/A N/A N/A N/A B N/A N/A N/A （本部分内容请与立项文献调研报告保持一致或进行更新，具体要求见立项文献调研报告）
二． 路线筛选
在文献调研报告基础上，通过实验数据来综合评估合成路线，通过对路线的分析汇总,评价各路线的优缺点。从上述几点包括安全，环境污染、路线长短、化学合成难易程度，中间体稳定性等角度给出路线选择的判断，具体的每步反应筛选可以参考路线优化形式：
CDE CTD 要求：简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。 2.1 起始物料可控
①质量稳定、可控；②符合法规要求的供应商资质提供；③有符合制备工艺要求的内控标准，其中起始物料引入的杂质可以表征；手性起始原料，应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体限度；应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解 2.2 试剂、溶剂
一般应避免高毒性高挥发性试剂使用；溶剂避免使用一类溶剂，尽量选用三类可回收溶剂体系
2.3 合成步骤的长短 2.4 中间体
有可以分离纯化的合适中间体；中间体质量可控；有合适的分离纯化方法 2.5 收率高低 2.6 反应条件 2.7 反应的后处理 2.8 环保要求 2.9 成本核算比较 2.10 专利评估
OB专利、美国专利、欧洲专利都需要考虑；路线是否侵犯专利；反应条件是否侵犯专利
2.11 拟定路线综合评估
产品质量可控，达到或超过原研及已上市仿药厂家质量标准，如有药典则与药典标准进行比较；反应收率较高；估算成本符合目标；可以达到环保要求 具体的每步反应筛选可以参考路线优化形式：
1、第一步反应
COOH+OHSAOH3CCOH3CCOCH3COOHcitricacidCOOHOCOCH3ASP01
1.1、 反应机理
OHOOHOOHOHOOHOHOOOOOHOOOHOOO+OOOOHOHOOOH+OOHOOO 1.1.1、主反应反应机理
本反为羟基乙酰化反应，实际可分为两步：一是羟基进攻反应，首先水杨酸分子内氢键在催化剂作用下断开，在酸性条件下，酚羟基进攻乙酸酐，形成两分子的偶联，二是乙酰氧基的离去，反应机理类似E2反应，先加成后离去。 1.1.2、副反应反应机理 1）杂质D的生成
COOHOOImpurityDOO
COOHCOOHOOOOH+OOOO+OOHOO 该杂质是杂质E乙酰化得到，因此需要控制。 2）杂质D的生成
COOHOOImpurityEOH
COOHCOOH+OHOHOCOOHH+OOH 该杂质是两分子水杨酸发生酯化反应生成，该杂质还会进一步乙酰化生成杂质D。该杂质的含量需要严格控制。 3)杂质F的生成
OOOOOOOImpurityF
OOOOOOO+2CH3COOHOCOCH32COOH+OOO
4) 当温度超过90℃时，则生成的乙酰水杨酸将反应生成水杨酰水杨酸杂质E，反应不可逆。
OH+COOHH20COOCOOH+2CH3COOHOCOCH32
5）水解反应
OCOCH3+H20COOHOH+COOHCH3COOH
6）醋酸酐分解
(CH3CO)2O+H202CH3COOH 1.2、影响因素
1.2.1、催化剂的种类。
考虑常用催化剂如：硫酸、维生素C、硫酸镍、柠檬酸等，哪一种更适合此步反应。
1.2.2、 反应时间。
阿司匹林合成最佳反应时间的确定。
1.2.3、反应温度。
对水杨酸转化以及反应体系最有利的温度。
1.2.4、醋酸酐用量。
综合成本和产品质量来看，最合理的醋酸酐用量。
1.2.5、醋酸酐与醋酸比例。
综合成本和产品质量来看，最合理的醋酸酐与醋酸配比。
1.2.6、后处理溶剂的种类。
综合成本和产品质量来看，最合理的溶剂。
1.2.7、后处理溶剂用量。
综合成本和产品质量来看，最合理的溶剂用量。
1.2.8、滴水用量及方式
从产品质量来看，最合理的水用量和滴加方式。
1.2.9、滴水后搅拌时间
从产品质量来看，最合理的滴水完毕后搅拌时间。
1.2.10、降温方式
从产品质量来看，最合理的降温、梯度析晶方法。
1.2.11、干燥方法
从产品质量来看，最合理的干燥方法。
1.3、反应条件的工艺优化
➢ 初始方法
以水杨酸为起始原料，经乙酰化得到阿司匹林。 初始确定条件如下： 投料： SA：乙酸酐：无水柠檬酸 = 1：3：0.145（摩尔比） 溶剂： 乙酸酐 反应温度： 80℃ 投料方式：依次投入10g SA，3.3g无水柠檬酸，然后加入22.2g醋酸酐，。加料完毕，升温至80℃，搅拌反应5h左右，HPLC监测，当SA含量小于2%即可处理反应。反应结束，加入50ml水，降温至0℃,搅拌0.5小时。抽滤，干燥 在此基础上，逐步筛选各种反应条件。 1.3.1、催化剂筛选
经过大量的初筛如下： 催化剂 用量 水杨酸 乙酸酐 4.2ml 4.2ml 投料比 反应温度 80℃ 80℃ 反应时间 40min 40min 收率（粗品） 69% 78% 色泽 类白色 白色 HPLC纯度 浓硫酸 柠檬酸 2d 1.0g 3g 3g 1:2 1:2 95.4% 97.44%
维生素C 草酸 对甲苯磺酸 乙酸钠 氢氧化钾 碳酸钾 三氯化铝 磷酸二氢钠 硫酸氢钠 分子碘 吡啶 氧化钙 氨基磺酸 硫酸镍 0.18g 0.5g 110mg 270mg 110mg 270mg 250mg 320mg 280mg 20mg 0.18ml 110mg 0.2g 260mg 3g 3g 3g 3g 3g 3g 3g 3g 3g 3g 3g 3g 3g 3g 4.2ml 4.2ml 4.2ml 4.2ml 4.2ml 4.2ml 4.2ml 4.2ml 4.2ml 4.2ml 4.2ml 4.2ml 4.2ml 4.2ml 1:2 1:2 1:2 1:2 1:2 1:2 1:2 1:2 1:2 1:2 1:2 1:2 1:2 1:2 80℃ 80℃ 80℃ 80℃ 80℃ 80℃ 80℃ 80℃ 80℃ 80℃ 80℃ 80℃ 80℃ 80℃ 40min 40min 40min 40min 40min 40min 40min 40min 40min 40min 40min 40min 40min 40min 75% 72% 79% 67% 64% 64% 74% 76% 72% 77% 65% 65% 77% 82% 白色 白色 白色 白色 白色 白色 白色 白色 白色 黄白色 白色 白色 白色 白色 96.8% 97.2% 98.2% 91.6% 95.8% 92.1% 94.8% 96.4% 97.8% 96.4% 84.8% 89% 97.60% 95.65% 以上催化剂中，脱铝改良Y型分子筛、固体超强酸、膨润土负载固体酸、负载型杂多酸、1,3-二烷基咪唑离子目前无市售商品，需要自制，且制备工艺要求特殊设备和高温煅烧(550℃)，因此无工业生产应用价值；三氯稀土价格较高，使产品成本增加；六氢吡啶原料不易购买，考虑以上因素，我们将催化剂筛选范围选定为柠檬酸、硫酸氢钠、草酸、对甲苯磺酸、氨基磺酸、三氯化铝、氧化钙、乙酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、维生素C、分子碘。催化剂初步选定为：柠檬酸、Vc。 催化剂复筛：柠檬酸、Vc
对以柠檬酸和Vc为催化剂反应进行了放大试验，实验结果列表：
编HPLC编号 号 催化剂 温度 含量 含量 含量 含量 含量 ASP 杂质C杂质DRT10.6杂质E收率 无水 a ASP-lk20110215-4-CITRIC-1 80℃ 柠檬酸 94.772% 2.755% 0.463% 1.787% 0.171% 91.68% b ASP-lk20110215-3-VC-1 维生素C 80℃ 92.390% 2.979% 1.083% 2.463% 0.419% 83.51%
无水 c ASP-lk20110223-CITRIC-70 70℃ 柠檬酸 97.941% 0.308% 0.252% 1.423% 0.028% 89.26% d ASP-lk20110225-VC-70 维生素C 70℃ 89.480% 0.089% 0.248% 8.951% 0.038% 84.50% 数据分析：
在70℃和80℃下反应，无水柠檬酸作催化剂，反应效果均优于维生素C。 结论：
选定无水柠檬酸为反应催化剂。 1.3.2、反应温度的确定
在确定以无水柠檬酸为酰化反应的催化剂后，反应温度主要筛选：60/70/75/80℃。
编号 HPLC编号 温度 ASP含量 97.806% 98.307% 97.824% 97.491% 杂质C含量 0.414% 0.361% 0.662% 0.850% 杂质D含量 0.316% 0.300% 0.524% 0.504% RT10.6含量 1.370% 0.942% 0.816% 0.898% 杂质E含量 0.021% 0.033% 0.087% 0.175% a b c d ASP-lk20110223-CITRIC-60 60℃ 70℃ 75℃ 80℃ ASP-lk20110303-CITRIC-70-40 ASP-lk20110303-CITRIC-75-10 ASP-lk20110222-8-C 数据分析：
表中数据可以看出在相比其他反应温度，70℃下反应条件下，反应体系转化率、纯度最高，且反应已经进行的比较完全，故选定反应温度为70℃。 结论：
选定反应温度为70℃。 1.3.3、反应时间：
选定催化剂、温度后，对反应时间对反应体系的影响。
在100ml反应瓶中加入10.0g水杨酸、3.3g柠檬酸、14.78g乙酸酐，4.35g醋酸，升温至70℃，搅拌澄清。
实验结果列表如下：
编号 HPLC 反应时间 杂质C含量 杂质D含量 ASP含量
a b c d e f ASP-LK-20110411-10-4H 4H 6H 7H 8H 10H 15H 2.347% 1.693% 1.361% 2.328% 2.111% 2.181% 7.815% 7.679% 7.068% 10.173% 8.576% 9.958% 87.670% 88.268% 89.296% 84.169% 86.599% 84.909% ASP-LK-20110411-10-6H ASP-LK-20110411-10-7H ASP-LK-20110411-10-8H ASP-LK-20110411-10-10H ASP-LK-20110411-10-15H 数据分析：
表中列出反应时间段，原料、主要杂质、产物含量可以看出延长反应时间，原料水杨酸难于反应完全，大约7小时，反应产物含量达到峰值，原料、主要杂质含量达到最低，因此，反应中控时原料水杨酸（杂质C）含量＜1.5%时处理反应为佳。 结论：
延长反应时间不能将反应原料完全消耗，原料水杨酸（杂质C）含量＜1.5%时即可处理反应。
1.3.4、醋酸酐与醋酸配比
起初反应条件为水杨酸与醋酸酐反应，醋酸酐作为反应物和溶剂，考虑到回收套用，且反应过程中产生醋酸的情况，在结合工业生产中采用醋酸酐-醋酸体系进行生产，考察醋酸酐-醋酸不同配比反应。
SA:醋酸酐:醋酸=1:1:1/1:1.5:1/1:2:1/1:3:1 数据如下：
编号 HPLC编号 比例 1:1:1 现象 加热部分溶解 加热溶解 B ASP-lk20110420-1.5-8H ASP含量 - 杂质C含量 - 杂质D含量 - RT10.6含量 - 杂质E含量 - A 无（反应完全进行不完全） 1:1.5:1 中途固体析出 加热溶解，中98.307% 0.361% 0.300% 0.942% 0.033% C1 ASP-lk20110419-2-6H 1:2:1 途或固体析出 68.500% 3.638% 1.409% 24.072% 0.259% C2 ASP-lk20110420-2-CP(C1粗品) 检测相关物质，收率84.6% 0.182% 0.140% 0.016% 0.022%
D ASP-lk20110222-8-C(粗品) 1:3:1 加热溶解，收率91.6% 0.850% 0.504% 0.898% 0.175%
数据分析：
SA:醋酸酐:醋酸=1:1:1/1:1.5:1/1:2:1/1:3:1，从反应中控数据来看，SA:醋酸酐：醋酸=1:3:1要优于其他配比反应，但是在此配比下反应，延长时间会增加副反应，且从缩减成本考虑下，综合选择SA:醋酸酐:醋酸=1:2:1为反应体系。 结论：
选择水杨酸：醋酸酐：醋酸（摩尔比）为1:2:1。
三． 路线优化
3.1 反应的优化
路线优化设计，从提高选择性、提高转化率、提高收率三个方面进行考虑，
提高选择性的温度确定理论基础是建立在升高温度有利于活化能高的反应，降低温度有利于活化能低的反应，因此选择反应温度条件的理论依据是主副反应活化能的相对大小，而不是绝对大小。因此，温度范围的选择：在两个反应温度下做同一合成实验时，可以根据监测主副产物的相对含量来判断主副反应活化能的相对大小，由此判断是低温还是高温有利于主反应，从而缩小了温度选择的范围。实际经验中，一般采取极限温度的方式，低温和高温，再加上二者的中间温度，可判断出反应温度对反应选择性的影响趋势。
提高选择性优化的某一组分浓度的选择：在同一温度下（第一步已经选择好的温度下），将某一组分滴加（此组分为低浓度，其他组分就是高浓度）或一次性加入（此组分为高浓度，其他组分就是低浓度）进行反应，就可根据监测主副产物的相对含量来判断该组分是低浓度还是高浓度有利于主反应。确定了某一组分的浓度影响，接下来就是研究该组分的最佳配比问题。相同的条件下，再确定其他组分浓度的影响。 反应优化实验安排，
① 反应物料、试剂的筛选，考虑廉价易得；必须考虑因素是副产物的形成，所用的原
料应尽可能以不过多产生副反应为准，原料的活性应该适当，活性高了相应的副反应形成的速度也就加大了，原料的反应点位应该尽可能少，以防进行主反应的同时进行副反应；包括了当量数即投料比的筛选；酸碱筛选：无机酸、有机酸、无机碱、有机碱筛选
② 溶剂筛选，根据反应性质确定首选溶剂，在非质子性溶剂，如DMF、DMSO、丙酮，
质子性溶剂，如水、甲醇、乙醇、正丁醇，极性非常小的溶剂，正己烷、乙酸乙酯、卤代烷烃，溶剂筛选还应包括溶剂浓度的筛选
③ 温度筛选，确认主副反应活化能的相对大小并确定温度控制曲线
④ 投料方式的筛选，根据副产物的结构改变加料方式，以促进主反应，抑制副反应来
确定原料的加料方式。
⑤ 催化剂的影响，相转移催化剂、无机盐、路易斯酸、路易斯碱等 ⑥ 破坏性实验数据收集
⑦ 实验数据表格化收集、整理
3.2 后处理的优化
选择合适转化率确定反应终点，①考虑反应转化率，②考虑杂质可接受程度
选用尽可能简单方式进行后处理，萃取、分液步骤不宜过多，每个操作须有明确的目的
反应优化实例 1、第一步反应
COOH+OHSAOH3CCOH3CCOCH3COOHcitricacidCOOHOCOCH3ASP01 1.2、 反应机理
OHOOHOOHOHOOHOHOOOOOHOOOHOOO+OOOOHOHOOOH+OOHOOO 1.1.1、主反应反应机理
本反为羟基乙酰化反应，实际可分为两步：一是羟基进攻反应，首先水杨酸分子内氢键在催化剂作用下断开，在酸性条件下，酚羟基进攻乙酸酐，形成两分子的偶联，二是乙酰氧基的离去，反应机理类似E2反应，先加成后离去。 1.1.2、副反应反应机理
1）杂质D的生成
COOHOOImpurityDOO
COOHCOOHOOOOH+OOOO+OOHOO 该杂质是杂质E乙酰化得到，因此需要控制。 2）杂质D的生成
COOHOOImpurityEOH
COOHCOOH+OHOHOCOOHH+OOH 该杂质是两分子水杨酸发生酯化反应生成，该杂质还会进一步乙酰化生成杂质D。该杂质的含量需要严格控制。 3)杂质F的生成
OOOOOOOImpurityF
OOOOOOO+2CH3COOHOCOCH32COOH+OOO
4) 当温度超过90℃时，则生成的乙酰水杨酸将反应生成水杨酰水杨酸杂质E，反应不可逆。
OH+COOHH20COOCOOH+2CH3COOHOCOCH32
5）水解反应
OCOCH3+H20COOHOH+COOHCH3COOH
6）醋酸酐分解
(CH3CO)2O+H202CH3COOH 1.2、影响因素
1.2.1、催化剂的种类。
考虑常用催化剂如：硫酸、维生素C、硫酸镍、柠檬酸等，哪一种更适合此步反应。
1.2.2、 反应时间。
阿司匹林合成最佳反应时间的确定。
1.2.3、反应温度。
对水杨酸转化以及反应体系最有利的温度。
1.2.4、醋酸酐用量。
综合成本和产品质量来看，最合理的醋酸酐用量。
1.2.5、醋酸酐与醋酸比例。
综合成本和产品质量来看，最合理的醋酸酐与醋酸配比。
1.2.6、后处理溶剂的种类。
综合成本和产品质量来看，最合理的溶剂。
1.2.7、后处理溶剂用量。
综合成本和产品质量来看，最合理的溶剂用量。
1.2.8、滴水用量及方式
从产品质量来看，最合理的水用量和滴加方式。
1.2.9、滴水后搅拌时间
从产品质量来看，最合理的滴水完毕后搅拌时间。
1.2.10、降温方式
从产品质量来看，最合理的降温、梯度析晶方法。
1.2.11、干燥方法
从产品质量来看，最合理的干燥方法。
1.3、反应条件的工艺优化
➢ 初始方法
以水杨酸为起始原料，经乙酰化得到阿司匹林。 初始确定条件如下： 投料： SA：乙酸酐：无水柠檬酸 = 1：3：0.145（摩尔比） 溶剂： 乙酸酐 反应温度： 80℃ 投料方式：依次投入10g SA，3.3g无水柠檬酸，然后加入22.2g醋酸酐，。加料完毕，升温至80℃，搅拌反应5h左右，HPLC监测，当SA含量小于2%即可处理反应。反应结束，加入50ml水，降温至0℃,搅拌0.5小时。抽滤，干燥 在此基础上，逐步筛选各种反应条件。 1.3.1、催化剂筛选
经过大量的初筛如下：
催化剂 用量 水杨酸 乙酸酐 4.2ml 4.2ml 4.2ml 4.2ml 4.2ml 4.2ml 4.2ml 4.2ml 4.2ml 4.2ml 4.2ml 4.2ml 4.2ml 4.2ml 4.2ml 4.2ml 投料比 反应温度 80℃ 80℃ 80℃ 80℃ 80℃ 80℃ 80℃ 80℃ 80℃ 80℃ 80℃ 80℃ 80℃ 80℃ 80℃ 80℃ 反应时间 40min 40min 40min 40min 40min 40min 40min 40min 40min 40min 40min 40min 40min 40min 40min 40min 收率（粗品） 69% 78% 75% 72% 79% 67% 64% 64% 74% 76% 72% 77% 65% 65% 77% 82% 色泽 类白色 白色 白色 白色 白色 白色 白色 白色 白色 白色 白色 黄白色 白色 白色 白色 白色 HPLC纯度 浓硫酸 柠檬酸 维生素C 草酸 对甲苯磺酸 乙酸钠 氢氧化钾 碳酸钾 三氯化铝 磷酸二氢钠 硫酸氢钠 分子碘 吡啶 氧化钙 氨基磺酸 硫酸镍 2d 1.0g 0.18g 0.5g 110mg 270mg 110mg 270mg 250mg 320mg 280mg 20mg 0.18ml 110mg 0.2g 260mg 3g 3g 3g 3g 3g 3g 3g 3g 3g 3g 3g 3g 3g 3g 3g 3g 1:2 1:2 1:2 1:2 1:2 1:2 1:2 1:2 1:2 1:2 1:2 1:2 1:2 1:2 1:2 1:2 95.4% 97.44% 96.8% 97.2% 98.2% 91.6% 95.8% 92.1% 94.8% 96.4% 97.8% 96.4% 84.8% 89% 97.60% 95.65% 以上催化剂中，脱铝改良Y型分子筛、固体超强酸、膨润土负载固体酸、负载型杂多酸、
1,3-二烷基咪唑离子目前无市售商品，需要自制，且制备工艺要求特殊设备和高温煅烧(550℃)，因此无工业生产应用价值；三氯稀土价格较高，使产品成本增加；六氢吡啶原料不易购买，考虑以上因素，我们将催化剂筛选范围选定为柠檬酸、硫酸氢钠、草酸、对甲苯磺酸、氨基磺酸、三氯化铝、氧化钙、乙酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、维生素C、分子碘。催化剂初步选定为：柠檬酸、Vc。 催化剂复筛：柠檬酸、Vc
对以柠檬酸和Vc为催化剂反应进行了放大试验，实验结果列表：
编HPLC编号 号 催化剂 温度 含量 含量 含量 含量 含量 ASP 杂质C杂质DRT10.6杂质E收率 无水 a ASP-lk20110215-4-CITRIC-1 80℃ 柠檬酸 94.772% 2.755% 0.463% 1.787% 0.171% 91.68% b ASP-lk20110215-3-VC-1 维生素C 80℃ 92.390% 2.979% 1.083% 2.463% 0.419% 83.51% 无水 c ASP-lk20110223-CITRIC-70 70℃ 柠檬酸 97.941% 0.308% 0.252% 1.423% 0.028% 89.26% d ASP-lk20110225-VC-70 维生素C 70℃ 89.480% 0.089% 0.248% 8.951% 0.038% 84.50% 数据分析：
在70℃和80℃下反应，无水柠檬酸作催化剂，反应效果均优于维生素C。 结论：
选定无水柠檬酸为反应催化剂。 1.3.2、反应温度的确定
在确定以无水柠檬酸为酰化反应的催化剂后，反应温度主要筛选：60/70/75/80℃。
编号 HPLC编号 温度 60℃ ASP含量 97.806% 杂质C含量 0.414% 杂质D含量 0.316% RT10.6含量 1.370% 杂质E含量 0.021% a ASP-lk20110223-CITRIC-60
b c d ASP-lk20110303-CITRIC-70-40 70℃ 75℃ 80℃ 98.307% 97.824% 97.491% 0.361% 0.662% 0.850% 0.300% 0.524% 0.504% 0.942% 0.816% 0.898% 0.033% 0.087% 0.175% ASP-lk20110303-CITRIC-75-10 ASP-lk20110222-8-C 数据分析：
表中数据可以看出在相比其他反应温度，70℃下反应条件下，反应体系转化率、纯度最高，且反应已经进行的比较完全，故选定反应温度为70℃。 结论：
选定反应温度为70℃。 1.3.3、反应时间：
选定催化剂、温度后，对反应时间对反应体系的影响。
在100ml反应瓶中加入10.0g水杨酸、3.3g柠檬酸、14.78g乙酸酐，4.35g醋酸，升温至70℃，搅拌澄清。
实验结果列表如下：
编号 a b c d e f HPLC ASP-LK-20110411-10-4H 反应时间 4H 6H 7H 8H 10H 15H 杂质C含量 2.347% 1.693% 1.361% 2.328% 2.111% 2.181% 杂质D含量 7.815% 7.679% 7.068% 10.173% 8.576% 9.958% ASP含量 87.670% 88.268% 89.296% 84.169% 86.599% 84.909% ASP-LK-20110411-10-6H ASP-LK-20110411-10-7H ASP-LK-20110411-10-8H ASP-LK-20110411-10-10H ASP-LK-20110411-10-15H 数据分析：
表中列出反应时间段，原料、主要杂质、产物含量可以看出延长反应时间，原料水杨酸难于反应完全，大约7小时，反应产物含量达到峰值，原料、主要杂质含量达到最低，因此，反应中控时原料水杨酸（杂质C）含量＜1.5%时处理反应为佳。 结论：
延长反应时间不能将反应原料完全消耗，原料水杨酸（杂质C）含量＜1.5%时即可处理
反应。
1.3.4、醋酸酐与醋酸配比
起初反应条件为水杨酸与醋酸酐反应，醋酸酐作为反应物和溶剂，考虑到回收套用，且反应过程中产生醋酸的情况，在结合工业生产中采用醋酸酐-醋酸体系进行生产，考察醋酸酐-醋酸不同配比反应。
SA:醋酸酐:醋酸=1:1:1/1:1.5:1/1:2:1/1:3:1 数据如下：
编号 HPLC编号 比例 1:1:1 现象 加热部分溶解 加热溶解 B ASP-lk20110420-1.5-8H ASP含量 - 杂质C含量 - 杂质D含量 - RT10.6含量 - 杂质E含量 - A 无（反应完全进行不完全） 1:1.5:1 中途固体析出 加热溶解，中98.307% 0.361% 0.300% 0.942% 0.033% C1 ASP-lk20110419-2-6H 1:2:1 途或固体析出 68.500% 3.638% 1.409% 24.072% 0.259% C2 D ASP-lk20110420-2-CP(C1粗品) 检测相关物质，收率84.6% 1:3:1 加热溶解，收率91.6% 0.182% 0.850% 0.140% 0.504% 0.016% 0.898% 0.022% 0.175% ASP-lk20110222-8-C(粗品)
数据分析：
SA:醋酸酐:醋酸=1:1:1/1:1.5:1/1:2:1/1:3:1，从反应中控数据来看，SA:醋酸酐：醋酸=1:3:1要优于其他配比反应，但是在此配比下反应，延长时间会增加副反应，且从缩减成本考虑下，综合选择SA:醋酸酐:醋酸=1:2:1为反应体系。 结论：
选择水杨酸：醋酸酐：醋酸（摩尔比）为1:2:1。 1.3.5、 后处理溶剂的选择
反应结束后将反应体系蒸干溶剂，待回收利用，残留混合物重结晶。初筛了下列溶剂，初筛结果如下:
编号 1 2 3 4 5 溶剂 甲苯 乙酸乙酯 甲醇 异丙醇 乙腈 溶解性 不溶 微溶 溶解 微溶 不溶 溶解性（加热） 微溶 微溶 - 溶解 微溶
6 7 环己烷 95%乙醇 不溶 溶解 微溶 - 初步选择甲醇、乙醇、95%乙醇、异丙醇作为进一步筛选溶剂。考虑到成本，选择价格便宜的甲醇作为重结晶溶剂。进一步筛选甲醇作为重结晶溶剂滴水用量。
甲醇滴水量优化数据如下：
RT10.6杂编号 HPLC 水:甲醇（体积比） 杂质C含量 质含量 a b c d ASP-LK-20110406-1M 杂质D含收率 量 0.02% 0.07% 0.04% 0.07% 79.7% 92.2% 92.0% 89.5% 1:1 2:1 3:1 4:1 0.03% 0.07% 0.03% 0.06% 0.03% 0.03% 0.02% 0.05% ASP-LK20110408-R-2W ASP-LK-20110406-3M ASP-LK-20110406-4M 根据实验结果选取滴水量为甲醇的3倍量。
后延长滴水后搅拌时间，甲醇作重结晶溶剂下，延长搅拌时间产品质量下降严重。考察产品在常用溶剂中的稳定性：
数据如下：
编号 样品 a b c d HPLC Asp-lk20110324-2W2W ASP-lk20110330-M 溶剂 - 甲醇 水 乙醇 乙腈 ASP含量 99.78% 95.49% 98.88% 95.99% 87.20% 水杨酸含量 0.07% 3.94% 0.86% 2.69% 5.60% 杂质D含量 0.05% 0.06% 0.10% 0.06% 0.25% 杂质F含量 0.06% 0.23% - 1.10% 6.90% ASP-lk20110330-W ASP-lk20110330-E ASP-lk20110330-ACN 考察乙腈、水、甲醇、乙醇溶剂，产品在乙腈中相对不稳定，乙醇稳定性优于甲醇。并对乙醇和甲醇进一步筛选：
数据如下：
编号 原料 A1 B1 A2 B2 HPLC ASP-lk20110414-2-1-80-CP 溶剂 - 甲醇 乙醇 甲醇 乙醇 时间 - 3h 3h 21h 21h 杂质C含量 0.054% 0.096% 0.051% 0.059% 0.063% 杂质D含量 0.04% 0.097% 0.059% 0.062% 0.056% 杂质E含量 - 0.01% 0.006% 0.007% 0.007% ASP-LK20110422-M3H ASP-LK20110422-E3H ASP-LK20110423-M21H ASP-LK20110423-E21H
数据分析：
搅拌3小时后甲醇作为重结晶溶剂杂质含量明显增大，但是21小时后又降低，甲醇作为重结晶溶剂不稳定，乙醇作为重结晶溶剂时，杂质略微增大，较稳定。 结论：
重结晶溶剂选定为乙醇。 1.3.6 、后处理水用量。
乙醇溶解后需滴水，降低溶剂溶解度，析晶。
优化滴水量数据如下：
编号 粗品 a b c d HPLC ASP-LK20110515 -CP VH2O/VEtOH - 2 3 4 5 杂质C含量 1.35% 0.015% 0.064% 0.66% 0.04% 杂质D含量 0.05% 0.037% 0.023% 0.024% 0.046% RT10.8杂质含量 0.02% 0.006% 0.08% 0.92% 0.009% 收率 - 91.6% 88.4% 90.0% 87.5% ASP-LK20110505-E-2 ASP-LK20110505-E-3 ASP-LK20110505-E-4 ASP-LK20110505-E-5 数据分析：
从上图数据来看，相比其他VH2O/VEtOH，滴水量为乙醇2倍量（体积比）时产品纯度较好，收率能达到90%左右。 结论：
滴水量体积选定为乙醇2倍，即：VH2O/VEtOH =2:1。 1.3.7 、滴水后搅拌时间优化
乙醇与水混合后溶解度降低，晶体大量析出，但是与水共处时间延长会使产品质量下降，因此对滴水结束后搅拌时间对产品的收率和纯度进行优化。
数据如下：
编号 HPLC 搅拌时间 杂质数量 水杨酸含量 杂质D含量 杂质F含量 RT10.3杂质 收率 粗品 ASP-lk20110630-R3 - 5 0.12% 0.018% 0.14% 0.029% - a ASP-lk20110709-10-h1 1h 5 0.026% 0.018% 0.066% 0.001% 92.6% b ASP-lk20110709-10-h2 2h 4 0.027% 0.019% 0.043% 0.0016% 93.1%
c ASP-lk20110709-10-h3 3h 4 0.036% 0.018% 0.046%% 0.0013% 90.09% 数据分析：
从上图数据来看，滴水后搅拌2小时过滤得到的产品收率及纯度均优于1小时和3小时后的结果，因此滴水后搅拌时间选定为2小时。 结论：
滴水后搅拌养晶时间选定为乙醇2小时，且滴水后析晶搅拌时间不宜过长。
1.2.8、降温方式
采取梯度降温，直接降温析晶速度快，宜结块，且杂质也随产物析出。
1.2.9、干燥方法
从产品质量来看，最合理的干燥方法应为室温鼓风干燥，若条件限制可真空干燥，温度不超过40℃，时间不宜过长，中途注意翻料。
1.4、物料衡算
SA投料100g反应为例： 物料编物料类别 号 1 2 3 4 5 6 起始物料 起始物料 起始物料 水杨酸 醋酸酐 醋酸 100g 147.8g 43.5g 33g 160g 107.8g - 回收混合溶剂105ml - 80% - - - - - - 82.92% 物料名称 投料量 回收率 收率 起始物料 无水柠檬酸 起始物料 中间体 无水乙醇 乙酰水杨酸
四． 产品固态性质研究
重结晶工艺的优化，
溶剂体系的筛选，杂质去除能力，收率比较，三类溶剂优先，二类溶剂慎用；溶剂浓度筛选，温度和温度变化影响，投料方式筛选，是否加晶种比较，搅拌速度筛选，保温养晶时间筛选
API固态性质表征XRD、DSC、粒径、晶习等
重结晶工艺优化示例
COOHOCOCH3ASP01COOHOCOCH3ASP02
2.1、影响因素
2.1.1、重结晶溶剂的种类。
综合收率和产品质量来看，最合理的溶剂。
2.1.2、重结晶溶剂用量。
综合成本和产品质量来看，最合理的溶剂用量。
2.1.3、滴水用量及方式
从产品质量来看，最合理的水用量和滴加方式。
2.1.4、滴水后搅拌时间
从产品质量来看，最合理的滴水完毕后搅拌时间。
2.1.5、降温方式
从产品质量来看，最合理的降温、梯度析晶方法。
2.1.6、干燥方法
从产品质量来看，最合理的干燥方法。
2.2、反应条件的工艺优化
➢ 初始方法
将粗品阿司匹林重结晶得到纯度更好的阿司匹林产品。 初始确定条件如下： 投料：m阿司匹林粗品：V无水甲醇 = 1:2 溶解温度： 60℃ 投料方式：阿司匹林粗品10g，无水甲醇20ml。加料完毕，升温至60℃，搅拌至澄清，梯度降温，途中加入少量晶种，降温至0℃,搅拌2小时。滴加40ml纯化水，搅拌1小时，抽滤，干燥。 在此基础上，逐步筛选各种反应条件。
2.3、反应条件的工艺优化
具体参照：
1.3.5 后处理溶剂的选择。 1.3.6 后处理水用量。 1.3.7 滴水后搅拌时间优化。 1.3.8降温方式。 1.3.9干燥方法。
2.4、物料衡算
ASP粗品投料100g反应为例：
物料编物料类别 号 1 2 3
五． API和中间体稳定性研究
与分析和包材部一起确定的实验方案及初步稳定性数据收集
六． 小试成本核算
要以Excel表格形式，以下是分步计算的一个示例
中间体 起始物料 中间体 乙酰水杨酸 无水乙醇 乙酰水杨酸 100g 160g 94.5g - 80% - - - 94.5% 物料名称 投料量 回收率 收率
七． 小试优化工艺总结
附小试放大三批数据
每步反应反应式、流程图、操作步骤 每步反应关键工艺参数 放大可行性
1、工艺路线图
序号 反应式 OH3CCOH3CCOCOOHASP01 SA+OHCH3COOHcitricacidCOOHOCOCH3ASP01 2、具体工艺 2.1、第一步反应
OH3CCOH3CCOCOOH+OHSACH3COOHcitricacidCOOHOCOCH3ASP01
2.1.1、投料表
物料名称 SA 醋酸酐
Citric acid(无水柠檬酸) 冰醋酸（溶剂）
2.1.2、操作与现象
依次投入100g SA，33g无水柠檬酸，然后加入147.8g醋酸酐，43.5g冰醋酸，并冲洗加料漏斗，此时固体部分溶解。加料完毕，升温至70℃，机械搅拌反应9h左右，HPLC监测，当SA含量小于1.5%即可处理反应。反应5小时左右时，可能有固体析出，随时间延长析出固体量增大，但不会影响反应；反应体系体系颜色为无色或者微红色。
后处理：将反应降温至50-60℃，减压,压力调至-0.095Mpa以上，蒸出反应中的醋酸与醋酸酐混合溶剂，回收待用，保持减压2小时左右。待溶剂蒸干后，加入200ml无水乙醇，
投料量 100g 147.8g 33g 43.5g
摩尔数 (mol)
0.724 1.446 0.172 0.724
加热至60℃，溶解，搅拌至澄清，然后梯度降温析晶。温度降至40℃若无晶体析出可以加入少量晶种，逐渐降至20℃，此过程持续大约2小时；再由20℃降至0℃，持续约0.5小时，0℃保温搅拌2小时；完毕滴加纯化水400ml，20min滴加完毕，0℃保温养晶3小时，完毕，抽滤，置于烘箱内40℃干燥15小时左右。 2.1.3、中控方法
HPLC检测(控制出峰高度在1000mAU) 2.1.4、关键控制点 工序名称 控制项目 反应温度 控制要求 70℃ 检测手段 温度计 检测频率 在线 反应6小时之SA残余量 酰化反应 一次 蒸出溶剂量应大减压 于90ml 2.1.5、异常情况处理
1、反应一段时间后，SA残余量＞1.5%可以适当延长反应时间，同时注意体系颜色，若颜色明显加深，SA残留量2%左右停止反应进行后处理。
2、后处理时，应充分蒸干溶剂，混合物粘度较小时应延长减压时间。 2.1.6、溶剂回收套用
减压得到醋酸与醋酸酐混合物回收利用。 2.1.7、三废处理
后处理后残留混合溶液回收乙醇后排放。
称量 <1.5% HPLC 后，每小时送样
2.2、第二步反应(重结晶)
COOHOCOCH3ASP01COOHOCOCH3ASP02 2.2.1、投料表
物料名称 ASP粗品 无水乙醇 纯化水
2.2.2、操作与现象
在机械搅拌下将100ml无水乙醇加入到1000 mL 三颈瓶中，然后加入100gASP粗品，再用100 mL 无水乙醇冲洗加料漏斗, 此时控制搅拌速度为180 r/min， 控温在60℃，搅拌至澄清。然后梯度降温析晶，温度降至45℃若无晶体析出可以加入少量晶种，温度逐渐降至20℃，此过程持续大约2小时；再由20℃降至0℃，持续约0.5小时，0℃保温搅拌2小时；完毕滴加纯化水400ml，20min滴加完毕，0℃保温养晶2小时，完毕，抽滤，置于烘箱内40℃干燥15小时左右。 2.2.3、中控方法
无
2.2.4、关键控制点
工序名称 控制项目 温度 重结晶 滴水次序 滴水养晶时间 2.2.5、异常情况处理
1、重结晶过程中，梯度降温不应过快，过快可能会结块，结块后应重新溶解后再缓慢梯度降温。
控制要求 梯度降温 0℃养晶后滴水 不能过长，约2h 检测手段 温度计 - - 检测频率 在线 - - 投料量 来自第一步(100g)
200 mL 400 ml
摩尔数 (mmol)
140 - -
2、滴水后养晶时间不要过长，过长导致产品质量下降，产品质量下降后，重复重结晶步骤。
2.2.6、溶剂回收套用
乙醇回收。 2.2.7、三废处理
过滤得到的废液回收乙醇后排放。
2.3、第三步反应（精制）
COOHOCOCH3ASP02COOHOCOCH3ASP03 2.3.1、投料表
物料名称 ASP粗品 无水乙醇 纯化水
2.3.2、操作与现象
在机械搅拌下将100ml无水乙醇加入到1000 mL 三颈瓶中，然后加入100gASP粗品，再用100 mL 无水乙醇冲洗加料漏斗, 此时控制搅拌速度为180 r/min， 控温在60℃，搅拌至澄清。然后梯度降温析晶，温度降至45℃若无晶体析出可以加入少量晶种，温度逐渐降至20℃，此过程持续大约2小时；再由20℃降至0℃，持续约0.5小时，0℃保温搅拌2小时；完毕滴加纯化水400ml，20min滴加完毕，0℃保温养晶2小时，完毕，抽滤，置于烘箱内40℃干燥15小时左右。 2.3.3、中控方法
无
投料量 来自第二步(100g)
200 mL 400 ml
摩尔数 (mmol)
140 - -
2.3.4、关键控制点
工序名称 控制项目 温度 重结晶 滴水次序 滴水养晶时间 2.3.5、异常情况处理
1、重结晶过程中，梯度降温不应过快，过快可能会结块，结块后应重新溶解后再缓慢梯度降温。
2、滴水后养晶时间不要过长，过长导致产品质量下降，产品质量下降后，重复重结晶步骤。
2.3.6、溶剂回收套用
乙醇回收。 2.3.7、三废处理
过滤得到的废液回收乙醇后排放。
八． 参考文献
九． 文件修订历史 十． 附图
重要HPLC谱图，XRD、DSC谱图等
控制要求 梯度降温 0℃养晶后滴水 不能过长，约2h 检测手段 温度计 - - 检测频率 在线 - -
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