羟考酮控释片作为止痛背景用药在中重度癌痛滴定中的临床观察

・７２２・　临床肿瘤学杂志２０１５年８月第２０卷第８期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ａｕｇ．２０１５，Ｖｏ１．２０，Ｎｏ．８　羟考酮控释片作为止痛背景用药　在中重度癌痛滴定中的临床观察　２０００７０上海　第二军医大学附属长征医院肿瘤科　原凌燕，柳珂，王　湛，娄成，钱建新，王杰军　【摘要】　目的评价羟考酮控释片在中重度癌痛滴定中的有效性和安全性。方法８１例既往未接受阿片类药物治　疗的中重度癌痛（疼痛评分＞３）患者随机分成２组：Ａ组（４２例）接受吗啡即释片１０　ｍｇ　ｑ４　ｈ滴定；Ｂ组（３９例）接受羟考酮控　释片ｌ０　ｍｇ　ｑ１２　ｈ为背景止痛药的滴定。后按照ＮＣＣＮ疼痛治疗指南的要求滴定，２４　ｈ后２组均根据吗啡使用总量调整羟考　酮控释片用量。观察期为２４　ｈ，服药后１　ｈ开始根据疼痛数字评价量表（ＮＲＳ）进行评分，比较两组疗效和不良反应的发生率。　结果２４　ｈ观察期内吗啡即释片组的疼痛缓解率为８２．９％，羟考酮控释片组为８７．２％；滴定４　ｈ，吗啡即释片组的疼痛缓解率　羟考酮控释　为５８．３％，羟考酮控释片组为７７．０％，两组差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）；滴定１２　ｈ，两组疼痛缓解率接近，差异无统计学意义　（Ｐ＞Ｏ．０５）。两组患者主要不良反应为便秘、恶心呕吐、头晕、口干、嗜睡、尿潴留，经过对症处理均可耐受。结论片作为止痛背景用药在中重度癌痛滴定中与吗啡即释片的疗效及安全性相当，但止痛治疗的稳定性更佳。　【关键词】肿瘤；羟考酮控释片；癌性疼痛；滴定　中图分类号：Ｒ７３０．５　文献标识码：Ａ　文章编号：１００９－０４６０（２０１５）０８—０７２２—０４　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ　ｔａｂｌｅｔｓ　ｉｎ　ｔｉｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｏｄｅｒａｔｅ　ｏｒ　ｓｅｖｅｒｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｉｎ　ｆｏｒ　ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ　ＹＵＡＮ　Ｌｉｎｇｙａｎ，ＬｌＵ　Ｋｅ，ＷＡＮＧ　Ｚｈａｎ，ＬＯＵ　Ｃｈｅｎｇ，ＱＩＡＮ　Ｊｉａｎｘｉｎ，ＷＡＮＧ　Ｊｉｅｊｕｎ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，　Ｃｈａｎｇｚｈｅｎｇ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ａｆｉｌｆｉａｔｅｄ　ｔｏ　ｔｈｅ　Ｓｅｃｏｎｄ　Ｍｉｌｉｔａｒｙ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　２０００７０，Ｃｈｉｎａ　Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ａｕｔｈｏｒ：　ⅣＧ　Ｊｉｅｊｕｎ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｊｉｅｊｕｎｗａｎｇ＠ＣＳＣＯ．ｏｒｇ．ｃｎ　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｅｖａｌｕａｔｅ　ｔｈｅ　ｅｉｃａｃｆｙ　ａｎｄ　ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ—ｒｅｌｅａｓｅ　ｔａｂｌｅｔｓ　ｉｎ　ｔｉｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｏｄｅｒａｔｅ　ｏｒ　ｓｅｖｅｒｅ　ｃａｎｅｒ　ｐａｉｎ　ｆｏｒ　ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｅｉｇｈｔｙ—ｏｎｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｓｕｆｆｅｒｉｎｇ　ｆｒｏｍ　ｍｏｄｅｒａｔｅ　ｏｒ　ｓｅｖｅｒｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｉｎ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ｈｉｓ—　ｔｏｒｙ　ｏｆ　ｏｐｉｏｉｄ　ｗｅｒｅ　ｄｉｖｉｄｅｄ　ｉｎｔｏ　ｔｗｏ　ｇｒｏｕｐｓ：Ｇｒｏｕｐ　Ａ（４２　ｃａｓｅｓ）ｕｓｅｄ　ｓｈｏｒｔ—ａｃｔｉｎｇ　ｍｏｒｐｈｉｎｅ　ｔａｂｌｅｔｓ　１０　ｍｇ　ｐｅｒ　４　ｈ　ｔｏ　ｓｔａｔｒ　ｔｉｔｒａｔｉｏｎ；　Ｇｒｏｕｐ　Ｂ（３９　ｃａｓｅｓ）ｕｓｅｄ　ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ—ｒｅｌｅａｓｅ　ｔａｂｌｅｔｓ　１０　ｍｇ　ｐｅｒｌ２　ｈ　ａｓ　ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ，ｔｈｅｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｒｅｃｅｉｖｅｄ　ｔｉｔｒａ—　ｔｉｏｎ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ＮＣＣＮ　ｐａｉｎ’Ｓ　ｇｕｉｄｅ．Ａｆｔｅｒ　２４　ｈ　ｔｏｔａｌ　ｏｐｉｏｉｄ　ｄｏｓｅ　ａｎｄ　ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ　ｔｏ　ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ　ｔａｂｌｅｔｓ　ａｔ　ｌａｓｔ　ｗｅｒｅ　ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ　ａｎｄ　ｃｕｍｕｌａｔｅｄ．Ｍｅａｎｗｈｉｌｅ，ｔｈｅ　ｅｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　ｓａｆｆｅｔｙ　ｏｆ　ｔｗｏ　ｇｒｏｕｐｓ　ｗｉｔｈｉｎ　２４　ｈｏｕｒｓ　ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ　ｐｅｒｉｏｄ　ｗｅｒｅ　ｃｏｍｐａｒｅｄ．　Ｒｅｓｅｔｓ　Ｔｈｅ　ｔｏｔａｌ　ｅｆｉｃｉｆｅｎｃｙ　ｗａｓ　８２．９％ｉｎ　ｇｒｏｕｐ　Ａ　ａｎｄ　８７．２％ｉｎ　ｇｒｏｕｐ　Ｂ．Ｆｏｕｒ　ｈｏｕｒｓ　ａｆｔｅｒ　ｔｉｔｒａｔｉｎｇ．ｐａｉｎ　ｒｅｌｉｅｖｉｎｇ　ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　ｒｅ—　ｓｐｏｎｓｅ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ｇｒｏｕｐ　Ａ　ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ｓｈａｒｐｌｙ　ｉｎｔｏ　５８．３％ｗｈｉｌｅ　ｇｒｏｕｐ　Ｂ　ｕｐ　ｔｏ　７７．０％ｗｉｔｈ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ（Ｐ＜０．０５）．　Ｔｗｅｌｖｅ　ｈｏｕｒｓ　ｆａｔｅｒ　ｔｉｔｒａｔｉｎｇ，ｔｈｅ　ｐａｉｎ　ｒｅｌｉｅｖｉｎｇ　ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｒａｔｅｓ　ｗｅｒｅ　ｓｉｍｉｌａｒ　ｉｎ　ｔｗｏ　ｇｒｏｕｐｓ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ　ｗａｓ　ｎｏ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ（尸＞０．０５）．Ｔｈｅ　ｍａｉｎ　ａｄｖｅｒｓｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｔｗｏ　ｇｒｏｕｐｓ　ｗｅｒｅ　ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｃｏｎｓｔｉｐａｔｉｏｎ，ｎａｕｓｅａ　ａｎｄ　ｖｏｍｉｔｉｎｇ，ｄｉｚｚｉｎｅｓｓ，ｄｒｙ　ｍｏｕｔｈ，ｄｒｏｗｓｉｎｅｓｓ　ａｎｄ　ｄｙｓｕｒｉａ，ｗｈｉｃｈ　ｃｏｕｌｄ　ｂｅ　ｒｅｌｉｅｖｅｄ　ｂｙ　ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ　ｈｙｄｒｏｅｈｌｏｒｉｄｅ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ—　ｒｅｌｅａｓｅ　ｔａｂｌｅｔｓ　ａｒｅ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ａｎｄ　ｓａｆｔｙ　ｉｎ　ｒｅｌｉｅｖｉｎｇ　ｍｏｄｅｒａｔｅ　ｏｒ　ｓｅｖｅｒｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｉｎ　ｓｔｅａｄｙ　ｉｎ　ｔｉｔｒａｔｉｏｎ　ａｓ　ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ．　【Ｋｅｙ　Ｗｏｒｄｓ】Ｔｕｍｏｒ；　Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ—ｒｅｌｅａｓｅ　ｔａｂｌｅｔｓ；　Ｃａｎｃｅｒ　ｐａｉｎ；Ｔｉｔｒａｔｉｏｎ　疼痛是肿瘤最常见的症状之一，约３／４的晚期　获取疗效和不良反应之间的平衡　引。２０１４年　ＮＣＣＮ指南推荐的疼痛滴定方式还是使用小剂量即　肿瘤患者合并疼痛…。目前阿片类药物仍然是治　疗中重度癌痛的首选　。由于阿片类药物个体差　释吗啡片剂或针剂反复滴定，计算２４　ｈ总量后转换　缓释制剂的方法，过程中需要反复评价及服药　。　异性大，滴定可以确定阿片药物个体化的剂量，以　１　通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｊｉｅｊｕｎｗａｎｇ＠ＣＳＣＯ．ｏｒｇ　ｃｎ　２０１５年８月第２０卷第８期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌ　－７２３・　羟考酮控释片有３８％的即释成分，相当于即释　试验，根据实际情况评价止痛疗效后更换其他止痛　方式。２４　ｈ后计算吗啡即释片总量转换或叠加成　吗啡片５．７～７．６　ｍｇ，可以作为起始的滴定剂量，同　时其缓释成分可维持１２　ｈ，可以降低后续的滴定剂　量，方便２４　ｈ后的剂量转换　Ｊ。目前羟考酮控释片　第２日羟考酮控释片剂量。备用纳洛酮，阿片类药　物过量时行解救治疗。疼痛评分选用０～１０　ＮＲＳ评　分：０为无痛，１～３为轻度疼痛，４～６为中度疼痛，　７～１０为重度疼痛。　作为滴定药物已经在临床使用，但相关的随机对照　研究仍较少，本试验欲通过随机对照的研究，以即　释吗啡片为对照，探讨羟考酮控释片作为疼痛滴定　１．６观察项目　滴定期间０、１、２、３、４、８、１２、２４　ｈ　给药的有效性和安全性。　１资料与方法　１．１入选标准既往未使用过阿片类药物，根据疼　痛数字评价量表（ＮＲＳ）评分＞３分的肿瘤患者；男女　不限，年龄≥１８岁；美国东部肿瘤协作组活动状况　（ＥＣＯＧ）评分≤２分，预计生存期３个月以上；用药　前患者无恶心、呕吐，元肝、肾功能障碍；行滴定治　疗３天内不接受放化疗或其他止痛治疗；疼痛主要　性质为骨痛、内脏痛、软组织痛，可伴随神经痛。　１．２排除标准哺乳期和怀孕期妇女；有消化道梗　阻者和慢性呼吸功能不全；存在脑转移或颅内高压　或有中枢性呼吸抑制危险者；有阿片类药物过敏或　滥用史。　１．３研究对象２０１３年８月至２０１４年２月收治符　合入组标准的癌痛患者８１例，其中女性３９例，男性　４２例；年龄２０—７８岁，中位年龄５２岁。其中１例女　性患者因严重的消化道反应出组，１２例患者因疼痛　控制不佳出组。８Ｏ例患者可进行疗效评价，８１例患　者进行不良反应评价。　１．４　试验药物　盐酸吗啡片（商品名：盐酸吗啡　片，规格：５　ｍｇ／片）；盐酸羟考酮控释片（商品名：奥　施康定，规格：１０　ｍｇ／片和４０　ｍｇ／片）。　１．５治疗方案入组患者随机分成２组，Ａ组（ｎ＝　４２）：滴定起始剂量吗啡片１０　ｍｇ口服，１　ｈ后重新　评估，如疼痛控制可，４　ｈ重复给药；Ｂ组（　＝３９）：滴　定起始剂量羟考酮控释片１０　ｍｇ口服，１　ｈ后重新评　估，如疼痛控制可，１２　ｈ后重复给药１次。２组患者　在首剂滴定后，如疼痛控制不佳均按照ＮＣＣＮ指南　要求加量，即首次滴定后１　ｈ进行ＮＲＳ评分，如＞６　分，即释吗啡片（按初始剂量１０　ｍｇ）增量５０％～　１００％；如４～６分，即释吗啡片增量２５％一５０％，如＜４　分则继续观察，服药后１　ｈ再次评分给药，直至疼痛　稳定于４分内。每小时ＮＲＳ疼痛评分＞３分时，按　上述原则给药；连续３　ｈ给药（调整药物剂量３个周　期）后若疼痛仍然＞４分则认为疼痛控制不佳，终止　对患者进行ＮＲＳ评分，并记录患者２４　ｈ内爆发痛次　数、阿片类药物的用药及用量情况，以评价疗效。　按照ＮＣＩ　ＣＴＣＡＥ　４．０标准，记录药物不良反应。　１．７疗效评定滴定２４　ｈ后根据ＮＲＳ评分情况进　行疼痛疗效评定：完全缓解（ｃｎ）：无痛，疼痛评分为　０；部分缓解（ＰＲ）：疼痛明显减轻，疼痛评分＜４分；　轻微缓解（ＭＲ）：疼痛减轻，但仍有较明显的疼痛，　疼痛评分４～６分；无效（ＮＨ）：疼痛没有变化；以ＣＲ　＋ＰＲ计算缓解率　ｊ。　１．８统计学分析应用ＳＰＳＳ　１７．０版软件进行统计　学处理。计量资料进行正态分布检验，符合正态分布　的资料用均数±标准差表示，不符合正态分布的用中　位数（四分位间距）表示。计数资料符合方差齐性的　计量数据采用ｔ检验，方差不齐的使用Ｗｉｌｅｏｘｏｎ秩和　检验，计数资料的比较采用　检验和Ｍａｎｎ．Ｗｈｉｔｎｅｙ　Ｕ检验。以Ｐ＜Ｏ．０５为差异有统计学意义。　２结果　２．１　患者的一般资料８１例癌痛患者中，肺癌２５　例、淋巴瘤６例、胃癌９例、肝癌６例、结直肠癌１０　例、软组织肿瘤４例、乳腺癌６例、肾癌２例及其他　肿瘤１３例。２组患者的年龄、性别、疼痛评分及一　般状态评分等比较，差异均无统计学意义（Ｐ＞　０．０５）。见表１。　表１　两组患者一般资料的比较　・７２４・　２０１５年８月第２０卷第８期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏ￣￣，Ａｕｇ．２０１５，Ｖｏ１．２０，Ｎｏ．８　２．２疗效可评价的８Ｏ例患者中，滴定２４　ｈ　Ａ组　受。见表４。　表３两组患者止痛疗效的比较　的疼痛缓解率为８２．９％，Ｂ组为８７．２％，两组疗效的　差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。滴定４　ｈ时Ａ组的　疼痛缓解率为５８．３％，Ｂ组为７７．０％，差异有统计学　意义（Ｐ＜０．０５）。后期Ａ组的疼痛缓解率持续上　升，滴定１２　ｈ　Ｂ组可见小幅波动，但两者滴定１２、２４　ｈ的疼痛缓解率，差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。　见表２、表３、图１。　表２两组患者止痛疗效的评价　２．３　不良反应　两组的不良反应主要为便秘、恶心　呕吐、头晕、口干、嗜睡、尿潴留，仅Ａ组有１例患者　出现多汗症状；经过对症处理上述不良反应均可耐　图１各时间点疼痛缓解率的比较　表４两组患者不良反应发生率的比较［例（％）］　３讨论　患者４８例）口服羟考酮控释片或即释片滴定后的　疼痛控制情况。根据既往使用阿片类药物的使用　情况，剂量最低从２０　ｍｇ／ｄ起始滴定，２组均使用即　释羟考酮控制爆发痛。癌痛患者滴定２１　ｄ，非癌痛　患者滴定１０　ｄ。试验发现两组患者的疼痛控制率和　不良反应发生率均无明显差异，但缓释制剂的止痛　控制癌痛是肿瘤患者的基本权利　Ｊ。由于我　们对疼痛治疗认识的不足及法律法规的限制，疼痛　治疗仍存在剂量不足和滥用等诸多问题。阿片类　药物的疗效和不良反应个体间存在一定的差异，经　验性用药不但无法保证疗效，还可能导致严重的不　疗效强于即释制剂。２００３年Ｋｌｅｐｓｔａｄ等　比较了　４０例中重度疼痛的癌症患者使用吗啡即释片或缓　释片滴定后的疼痛控制情况。试验中吗啡初始剂　良反应，推广个体化剂量滴定刻不容缓。　目前推荐的滴定方式仍然以即释吗啡片和静　脉吗啡两种方式为主，但此种滴定疼痛控制时间　短，需反复服药和评价，过程繁复，是吗啡即释制剂　滴定推广的瓶颈。奥施康定既含有即释成分又包　量均为６０　ｍｇ／ｄ，后遵循６Ｏ、９０、１２０、１８０、２７０、３６０　ｍｇ／ｄ的方案每日调整剂量进行滴定，直到疼痛控制　吗啡剂量稳定２天。试验结果显示两组患者疼痛控　含缓释成分，即释部分可首剂滴定，缓释成分又可　维持止痛疗效，大大方便了患者的使用。但由于其　制时间、疼痛强度变化及疼痛控制满意度均无差　别，仅缓释剂组的疲劳发生率略有下降。　临床上癌痛治疗滴定的第１天尤为关键，疗效　迅速稳定的滴定不但可以减轻患者的疼痛症状，还　可以增加患者对后续治疗的信心和对医务人员的　信任度。既往我们使用即释吗啡片滴定转换缓释　缓释成分的存在，导致药物体内代谢时间延长，对　于阿片剂量不断提升中的滴定患者可能存在药物　的不良反应上升的风险，需要临床进一步验证。　１９９９年Ｓａｌｚｍａｎ等　比较了１０５例疼痛患者（癌痛　临床肿瘤学杂志２０１５年８月第２０卷第８期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ａｕｇ．２０１５，Ｖｏ１．２０，Ｎｏ．８　・７２５・　片的方式，虽然疼痛控制率满意，但由于即释片半　衰期短（２　ｈ）、生物利用率低（２０％一３０％），需要反　复滴定，疼痛往往在药物交接过程中容易反复。本　研究观察到以羟考酮控释片作为背景药物滴定，滴　定全程给予一个持续的缓释成分，疼痛控制稳定，２　组尤以服药后４　ｈ差异最为明显，且２组总体疼痛　控制率和不良反应率均无明显差异。国内多篇文　献报道滴定的有效率高达９０％以上，可能和其观察　周期比较长有关（４８～９６　ｈ）［９－１２］。由于本研究２组　患者用药差别在滴定２４　ｈ内，观察周期短，可能导　致有效率略有下降，但总体不良反应率与多篇国内　外文献相似¨　。　综上所述，使用盐酸羟考酮控释片作为背景用　药参与中重度疼痛滴定与单纯吗啡即释片滴定疗　效和不良反应发生率相似，但疼痛控制的稳定性更　强，值得临床进一步推广应用和研究。　参考文献　Ｄｅａｎｄｒｅａ　Ｓ，Ｍｏｎｔａｎａｒｉ　Ｍ，Ｍｏｊａ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ　ｏｆ　ｕｎｄｅｒ—　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｉｎ．Ａ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ　ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ［Ｊ］．　Ａｎｎ　Ｏｎｃｏｌ，２００８，１９（１２）：１９８５—１９９１．　［２］　Ｃａｒａｃｅｎｉ　Ａ，Ｈａｎｋｓ　Ｇ，Ｋａａｓａ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｕｓｅ　ｏｆ　ｏｐｉｏｉｄ　ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｉｎ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ．ｂａｓｅｄ　ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ＥＡＰＣ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ　Ｏｎｃｏｌ，２０１２，１３（２）：ｅ５８—６８．　［３］　Ｐｏｒｔｅｎｏｙ　ＲＫ，Ｓｉｂｉｒｅｅｖａ　Ｕ，Ｓｍｏｕｔ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｏｐｉｏｉｄ　ｕｓｅ　ａｎｄ　ｓｕｒ—　ｒｉｖａｌ　ａｔ　ｔｈｅ　ｅｎｄ　ｏｆ　ｌｉｆｅ：ａ　ｓｕｒｖｅｙ　ｏｆ　ａ　ｈｏｓｐｉｃｅ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｐａｉｎ　Ｓｙｍｐｔｏｍ　Ｍａｎａｇｅ，２００６，３２（６）：５３２—５４０．　［４］　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｎｅｔｗｏｒｋ．ＮＣＣＮ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｏｒａｃｔｉｃｅ　ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ　ｉｎ　ｏｎｃｏｌｏｇｙ：Ａｄｕｌｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｉｎ，Ｖ．Ｌ．２０１４［ＥＢ／ＯＬ］．　［２０１５—０６—１５］．ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｃｎ．ｏｒ＃ｓｔ０ｒｅ／ｌ。ｇｉｎ／ｌ。ｇｉｎ．ａｓｐｘ？　ＲｅｔｕｍＵＲＬ＝ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｃｎ．ｏｒｅ，／ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ／ｐｈｙｓｉｃｉａｎｇｌｓ／　ｐｄｆｆｐａｉｎ．ｐｄｆ．　［５］　Ｌａｌｏｖｉｃ　Ｂ，Ｋｈａｒａｓｃｈ　Ｅ，Ｈｏｆｆｅｒ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｐｈａｒｒｎａｃｏｄｙｎａｍｉｅｓ　ｏｆ　ｏｒａｌ　ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ　ｉｎ　ｈｅａｌｔｈｙ　ｈｕｍａｎ　ｓｕｂｊｅｃｔｓ：　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ　ａｃｔｉｖｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｔｈｅｒ，　２００６，７９（５）：４６１—４７９．　［６］　张颖一，韩廷，汪颖，等．羟考酮控释片用于滴定中度癌　痛的疗效观察［Ｊ］．医学研究杂志，２０１１，４０（４）：５２－５４．　［７］　Ｓｃｈｒｉｊｖｅｒｓ　Ｄ．Ｐａｉｎ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ：ｒｅｃｅｎｔ　ｆｉｎｄｉｎｇｓ　ａｎｄ　ｔｒｅｎｄｓ　［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｏｎｃｏｌ，２【】【）７，１８（Ｓｕｐｐｌ　９）：ｉｘ３７—４２．　［８］　Ｓａｌｚｍａｎ　ＲＴ，Ｒｏｂｅｒｔｓ　ＭＳ，Ｗｉｌｄ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｎ　ａ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ．ｒｅｌｅａｓｅ　ｏｒａｌ　ｄｏｓｅ　ｆｏｒｍ　ｏｆ　ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ　ｂｅ　ｕｓｅｄ　ａｓ　ａｎ　ｉｍｍｅｄｉａｔｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ　ｏｆｒｍ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｐｕｒｐｏｓｅ　ｏｆ　ｔｉｔｒａｔｉｎｇ　ｔｏ　ｓｔａｂｌｅ　ｐａｉｎ　ｃｏｎｔｒｏｌ［Ｊ］．Ｊ　Ｐａｉｎ　Ｓｙｍｐｔｏｍ　Ｍａｎａｇｅ，１９９９，１８（４）：２７１—２７９．　［９］　Ｋｌｅｐｓｔａｄ　Ｐ，Ｋａａｓａ　Ｓ，Ｊｙｓｔａｄ　Ａ，ｅｔ　１ａ．Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ—ｏｒ　ｓｕｓｔａｉｎｅｄ—ｒｅ－　ｌｅａｓｅ　ｍｏｒｐｈｉｎｅ　ｏｆｒ　ｄｏｓｅ　ｆｉｎｄｉｎｇ　ｄｕｒｉｎｇ　ｓｔａｒｔ　ｏｆ　ｍｏｒｐｈｉｎｅ　ｔｏ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ　ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｐａｉｎ，２００３，１０１　（１－２）：１９３—１９８．　［１０］　温一阳，周　云，胡晓舒．盐酸羟考酮控释片在癌痛滴定中　的应用［Ｊ］．医药论坛杂志，２０１２，１２：ｌ１卜１１３．　何世保，方国全，王义平．奥施康定治疗慢性癌痛的疗效观　察［Ｊ］．淮海医药，２０１４，１：７－９．　［１２］　夏欣欣，韩黎丽，邓文英，等．盐酸羟考酮缓释片治疗中重　度癌痛』临床观察［Ｊ］．中华实用诊断与治疗杂志，２０１４，２８　（Ｏ１）：９１—９２．　［１３］　王延涛，王永顺．奥施康定剂量滴定治疗中重度癌痛的ｌ临床　研究［Ｊ］．北方药学，２０１３，８：９０－９１．　［１４］　Ｓａｍｏｌｓｋｙ　Ｄｅｋｅｌ　ＢＧ，Ｔｏｍａｓｉ　Ｍ，Ｖａｓａｒｒｉ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｏｐｉｏｉｄ　ｔｉｔｒａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｓｕｓｔａｉｎｅｄ－－ｒｅｌｅａｓｅ　ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ　ａｎｄ　ｉｍｍｅｄｉａｔｅ・－ｒｅｌｅａｓｅ　ｍｏｒｐｈｉｎｅ　ｏｆｒ　ｍｏｄｅｒａｔｅ／ｓｅｖｅｒｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｉｎ：ａ　ｐｉｌｏｔ　ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＣｏＤｅｍ　ｐｒｏｔｏｃｏｌ［Ｊ］．Ｊ　Ｏｐｉｏｉｄ　Ｍａｎａｇ，２０１４，１０（１）：２９—３８．　收稿日期：２０１５—０２—０４；修回日期：２０１５—０６—１８