手性药物的研究发展

20120006020 生科勷勤班 陶冠宇

摘要：在生命过程中发生的各种生化反应过程均与手性的识别和变化有关，从而联系到药物的手性，由于手性药物的对映异构体的药效也有差别，导致在药物合成过程中不对称合成成为重中之重。

另外虽然手性药物的物理化学性质基本相同，但是由于药物分子所作用的受体或靶位是氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，它们对与其结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求，因此，对映体药物在体内往往呈现很大的药效学、药动学等方面的差异。因此手性拆分已成为药理学研究和制药工业日益迫切的课题。

关键词 手性药物合成 手性药物拆分

1手性药物的定义

人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。生命现象中的化学过程都是在高度不对称的手性环境中进行的。由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物。药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的［3］。 在许多情况下，化合物的一对对映异构体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。按药效方面的简单划分，可能存在三种不同的情况： （1）只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用； （2）一对对映异构体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的药理活性； （3）两种对映体具有完全不同的药理活性，如镇静药沙利度胺，(R)-对映体具有缓解妊娠反应作用， (S)-对映体是一种强力致畸剂［2］。 2手性药物的合成

自19世纪以来作为手性药物的合成的主要手段——不对称反应研究已经有了100多年的历史，其发展历程经历了四个阶段： （1）手性源的不对称反应； （2）手性助剂的不对称反应； （3）手性试剂的不对称反应； （4） 不对称催化反应: 在底物A进行不对称反应时加入少量的手性催化剂C，使它与反应底物和试剂形成高反应活性的中间体，催化剂作为手性模板控制反应物的对映面，经不对称反应得到新的手性产物T，而C在反应中循环使用，达到手性增值或手性发大效应。由于不对称催化反应是催化量的反应，对于产生大量手性化合物来讲是最经济和实用的技术，因此不对称催化反应是目前药物合成中研究和应用最广泛的合成方法［3］。 3手性药物的拆分

利用化学拆分法、超临界流体色谱法、膜分离法以及模拟流动床法分离药物对映体，已成为新药研究和分析化学的领域之一。

（1） 化学法：化学拆分法是广泛使用的一种方法，经典的化学拆分是利用手性试剂与外消旋体反应，生成两个非对映异构体，再利用其物理性质的差异将其拆分。但此类方法存在收率较低、拆分剂消耗大及在拆分的化合物类型上受到限制等缺点。近几年来，随着主客体化学的深入研究而发展起来的包结拆分由于其拆分效率高、操作简单及适用条件广泛等优点而受到重视。

包结拆分的基本原理是：手性主体化合物通过氢键及分子间的次级作用，选择地与客体分子中一个对映体形成稳定的包结络合物析出来，从而实现对映体的分离［1］。

（2） 超临界流体色谱法：超临界流体色谱具有简单、高效、易于变换操作条件等优点，已成为和高效液相色谱和气相色谱互为补充的拆分方法，因其具有独特的优越性，应用前景极为广阔［1］。

（3）膜分离法：氨基酸的生物转移通常是由埋在生物膜中的载体蛋白来传递的，这种转移的对映体选择性是非常高的。很久以来，人们就希望将这种对映体转移体系用于分离技术中，通过膜分离进行旋光异构体的拆分正是这种生物过程的模拟［1］。

（4）模拟流动床色谱(SMB)法：模拟流动床色谱(simulated moving bed chromatography)技术是由D.B.Broughton在1961年的一个专利中提出来的。最初这种技术用于正己烷和环己烷的分离，后来又用于间二甲苯和对二甲苯的大规模制备。模拟流动床手性拆分系统在运行过程中，旋转阀间歇性地开关，控制在不同时间外消旋体的进样、新溶剂的注入和两个旋光异构体的提取位置［1］。 目前在药物对映体拆分中，采用的主要手段是气相色谱法和高效液相色谱法，但因其手性柱费用高，易污染且手性衍生化常带进副产物等缺点仍需进一步研究。而超临界流体色谱法正处于发展阶段，虽各种参数的影响尚未完全清楚，但随其理论和技术的日臻完善，超临界流体色谱法在手性物质分析的应用上将得到进一步发展。模拟流动床法克服了一般手性液相色谱的不足，但设备投资较大；膜分离法在生产方面有较明显的优势，操作简便且不易污染。 参考文献

［1］冯洪珍,孟昭力,王如斌.手性药物拆分的几种方法及研究进展.首席医学网

［2］卢定强,李衍亮,凌岫泉,涂清波,陈佳.手性药物拆分技术的研究进展.首席医学网 ［3］胡文浩，周 静.手性，手性药物及手性合成.华东师范大学化学系，上海,200062