利妥昔单抗在B细胞非霍奇金淋巴瘤中的应用进展

・２３８・虫国塞旦医麴！Ｑ塑玺！旦星兰壶筮２朗垦！ｉ磐旦望鎏丛鲤，』些！Ｑ塑，∑尘：！，盟！：；利妥昔单抗在Ｂ细胞非霍奇金淋巴瘤中的应用进展刘丽萍冉学红任翠爱【关键词】利妥昔单抗；非霍奇金淋巴瘤；Ｂ细胞利妥昔单抗（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ，美罗华）是美国药品与食品管理局（ＦＤＡ）批准用于肿瘤治疗的第一个单克隆抗体。它是一种人鼠嵌合型培Ｇ１，相对分子量约１４４ｋＤａ，由鼠抗ｃＤ２０单克隆抗体的可变区Ｆａｂ和人ＩｇＧｌ抗体稳定区Ｆｃ片断嵌合而成，具有与天然鼠抗体相同的亲和力和人组织反应性。ＣＤ∞是一个３３－３５ｋＤａ的跨膜磷酸蛋白，几乎位于所有Ｂ细胞淋巴瘤及正常Ｂ细胞的表面。它与跨膜钙传导的调节、细胞周期进程和Ｂ细胞增殖有关¨】。利妥昔单抗作为抗ＣＤ∞嵌合单克隆抗体，可用于治疗复发／难治低度恶性的、惰性的、侵袭性的Ｂ细胞非霍奇金淋巴瘤（ＮＨＬ）；可用于初治或复发的Ｂ细胞ＮＨＬ；可以单独应用或与化疗方案、造血干细胞移植、放射性核素联合应用；可以用于诱导治疗或维持治疗。利妥昔单抗的临床应用标志着免疫治疗已成为肿瘤患者的标准治疗方法，为Ｂ细胞ＮＨＬ的治疗提供了崭新的途径。它不仅能使患者获得临床缓解，而且能获得分子学水平上的缓解，从而为真正治愈ＮＨＬ提供了可能口１。１利妥昔单抗的作用机制利妥昔单抗的作用机制尚未完全明了，主要机制包括①抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ＡＤＣＣ）：ＡＤＣＣ是利妥昔单抗发挥效应的主要作用机制。主要通过其人源性的Ｆｃ区与表达ＦＣＹ受体的人效应细胞（如巨噬细胞、单核细胞和自然杀伤细胞）紧密结合，通过吞噬作用或免疫细胞释放的细胞毒颗粒杀伤利妥昔单抗连接的Ｂ细胞¨１。所以利妥昔单抗治疗效果与免疫效应细胞表达的ＦＣＹ受体有关；②补体介导的细胞毒作用（ｃＤｃ）：利妥昔单抗的Ｆｃ段有连接补体的作用，利妥昔单抗能与补体的Ｃｌｑ成分结合，补体蛋白固定在抗体包被的肿瘤细胞表面，通过补体依赖的细胞溶解作用（ＣＤＣ）和／或补体依赖的细胞毒作用诱导淋巴瘤细胞凋亡Ｈ１；③直接诱导凋亡：ＣＤ∞与利妥昔单抗的连接启动了细胞内级联的信号转导，选择性的下调凋亡抑制因子。ＥＲＫｌ／２及ＮＦ．ＫＢ通路是Ｂ细胞主要的存活通路，在利妥昔单抗的作用下，这两条通路的负调节蛋白Ｒｓｆ－１激酶抑制蛋白（ＲＫＩＰ）表达上调，使ＥＲＫｌ／２及ＮＦ—ＫＢ水平下降，从而使Ｂｃｌ－ｘＬ表达下调增加淋巴瘤细胞的化疗药物敏感性ｐ－。２利妥昔单抗在Ｂ细胞非霍奇金淋巴瘤中的应用利妥昔单抗在许多组织学类型中具有单药活性，使用相对较为方便，没有严重的毒性或累计毒性，同时它的半衰期长而ＣＤ∞抗原稳定表达，这螳因素成为利妥昔单抗维持治疗的理论依据。临床实践证明诱导治疗缓解后单一利妥昔单抗维持治疗可延长无进展生存峥Ｊ。在几乎每一种类型的Ｂ细胞淋巴瘤，单用利妥昔单抗都具有明显疗效，可明显延长无进展生存。另外它可以使肿瘤对很多化疗药物增敏，主要体现在与化疗方案联合治疗惰性或侵袭性Ｂ细胞ＮＨＬｏ＇利妥昔单抗联合各种化疗方案（如ＦＣＭ、ＣＶＰ、ＣＨＯＰ或ＦＮＤ）与单一化作者单位：２６１０４１山东省潍坊市人民医院血液科万方数据疗相比，均显著提高了总反应率、完全反应率及无进展生存时间，这已经成为标准的初始治疗。但是ＭａｌｏｎｅｙＤＧ口。对化疗方案与利妥昔单抗联合的必要性存在疑问，因为在滤泡性淋巴瘤中单一利妥昔单抗诱导治疗可获得５０％～７５％的反应率，并且在低肿瘤负荷的患者中可完全缓解５—７年。利妥昔单抗对滤泡性淋巴瘤的疗效最好，套细胞淋巴瘤和弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤疗效次之，小淋巴细胞淋巴瘤疗效稍差，但是加大治疗剂擐治疗效果明显好转哺Ｊ。影响疗效的因素有临床分期、临床曾经接受化疗的方案和次数，瘤体的大小及其它临床预后因素。利妥昔单抗不仅对初治患者有效，对治疗缓解后复发的患者，再用利妥昔单抗仍然有效ｐ１。滤泡性淋巴瘤（ＦＬ）是一种惰性疾病，其特点是诱导治疗虽然能使总生存时间得到改善，但疾病反复复发导致无病生存时间缩短，微小残留病灶不容易清除。研究发现利妥昔单抗不仅可提高耐药／复发ＦＬ的总反应率和完全反应率，并且无进展生存期明显延长。患者获得反应后继续应用利妥昔单抗维持治疗，不仅可以改善无进展生存，还可以改善总生存。在ＥＣＯＧｌ４９６研究中ｕ…，ＣＶＰ化疗・线诱导后，利妥昔单抗维持治疗２年改善ＦＩＪ患者的无进展生存约４年。在初治和复发／难治的患者中应用标准剂量的利妥昔单抗治疗，总反应率分别为７６％和４６％，无事件生存时间明显延长，并且能够更好的控制患者的疾病状态¨１１。在既往未接受利妥昔单抗治疗的复发患者中，应用利妥昔单抗维持治疗仍可明显延长无进展生存Ｍ’１２１。最新ＮＣＣＮ临床实践指南将利妥营单抗联合化疗和利妥昔单抗单一治疗分别列为ＦＬ患者诱导治疗和维持治疗的核心方案。相对于侵袭性淋巴瘤，惰性淋巴瘤患者接受常规化疗后的缓解期短，治愈的可能性极小。目前的研究仅限于探索能否进一步延长其缓解期和生存期。套细胞淋巴瘤（ＭＣＬ）患者预后较差，中位生存时间不超过３年，所以治疗目的主要是延长无进展生存。ＧＬＳＧ研究组¨列在ＭＣＬ患者中比较了Ｒ－ＣＨＯＰ与ＣＨＯＰ的治疗效果，总反应率分别为９４％和７５％，完全缓解率分别为３４％和７％，治疗后通过自体干细胞移植明显改善无进展生存和总生存。Ｎｏｒｄｉｃ淋巴瘤组拉。对ＭＣＬ患者应用６个疗程的强烈诱导免疫化疗（利妥昔单抗加最大剂量的ＣＨＯＰ方案和利妥昔单抗加大剂量阿糖胞苷方案交替使用），有效后接受ＢＥＡＭ／ＢＥＡＣ（卡莫司汀、足叶乙甙、阿糖胞苷、苯丙氨酸氮芥／环磷酰胺）和体内净化后干细胞支持治疗，与未联合利妥昔单抗的患者比较，总反应率和完全反应率分别达到９６％和５４％。总生存率、无事件生存率和治疗有效率分别为７０％、５６％和６６％。弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤（ＤＬＢＣＬ）是最常见的非霍奇金淋巴瘤，约占所有初次诊断患者的３０％，而且大部分起病时处于进展期。ＭＩｎＴ试验¨刮明确在低危和低一中危ＤＬＢＣＬ患者中，利妥昔单抗联合ＣＨＯＰ样化疗与单一ＣＨＯＰ样化疗比较可明显延长总生存（９３％比８４％）。利妥昔单抗联合ＣＨＯＰ主圄塞旦医药！Ｑ塑生！旦箜垒鲞筮！塑￡！ｉ塑堕垫丛型：地！Ｑ堕：！堂：垒：№：；・２３９・方案化疗显著改善ＤＬＢＣＬ患者的结局，２年的无进展生存和总生存都有提高，并且使患者在诊断后最初２年内的死亡风险降低大约５０％。ＰｆｒｅｕｎｄｓｃｈｕｃｈＭ等ｕ纠在老年ＤＬＢＣＬ患者中用８个疗程利妥昔单抗联合６个疗程ＣＨＯＰ一１４与单一ＣＨＯＰ－１４治疗比较，Ｒ－ＣＨＯＰ．１４明显的改善了３年无事件生存（６６％比４７％）和总生存（７８％比６８％）。目前８个疗程的利妥昔单抗联合ＣＨＯＰ方案是老年（＞６０岁）ＤＬＢＣＬ患者一线治疗的金标准。Ｂ细胞慢性淋巴细胞自血病（Ｂ—ＣＬＬ）可发生选择性的ＣＤ２０丢失，所以Ｂ－ＣＬＬ细胞通常ｃＤ。密度较低¨“，这就导致利妥昔单抗测试剂量较高（最高达２．２５ｓ／ｍ２），并存在剂量－反应关系。当标准剂量单一应用治疗Ｂ－ＣＬＬ时，利妥昔单抗的作用有限。但是利妥昔单抗联合化疗，尤其是与氟达拉滨、环磷酰胺及其他化疗同时应用时，显示对Ｂ—ＣＬＬ高度有效，总反应率和完全缓解率明显升高，提示在体内这些药物存在协同作用。ＢｙｒｄＪＣ等¨７１在ＦＣＭ方案基础上加用利妥昔单抗治疗ＣＬＬ可以获得更高的完全缓解率和ＭＲＤ阴性率，并且利妥昔单抗巩固／维持治疗能显著延长Ｂ－ｃＬＬ患者的反应持续时间，也能改善高危患者的预后，但其作用仍需进一步随访。Ｂｒｉｅｎ等喁１对ＣＬＬ患者增加利妥昔单抗剂量，患者表现出明显的量效反应关系，最低剂鼍反应率为２２％，最大剂量反应率为７５％。但也有学者认为低剂量的利妥昔单抗可以降低ｃＤ加抗原损耗和促进靶向结合。这就促使研究者去探讨其作用机理、合理剂量及限制其发挥作用的原因，并为研制新一代单克隆抗体积累经验。对于复发性侵袭眭ＮＨＬ的治疗，大剂量化疗联合干细胞移植是一种更好的治疗选择，通常能够延长缓解时间和生存时间，但是这种治疗有明确的近期和远期毒性¨“。研究表明大剂蜃预处理并不能完全清除患者体内的残余肿瘤细胞，由于大部分淋巴瘤患者处于晚期，造血干细胞回输成分中可能有微量淋巴瘤细胞污染，从而导致移植后复发，Ｎａｐａｒｓｔｅｋ等¨刊在造血干细胞动员过程中使用利妥昔单抗，对采集的造血干细胞数量及功能均无影响，并可有效进行移植前体内净化。采集的干细胞中ｂｃｉ－２基因检出率大大低于未用利妥昔单抗者。并且应用利妥昔单抗的患者临床转归要好于未用者‘埘。３利妥昔单抗的用法利妥昔单抗半衰期较长，首次使用后即可发挥持续影响。利妥昔单抗与联合化疗共同治疗的推荐剂虽为３７５ｍｓ／ｍ２，它可以明显提高缓解率，延长生存时间，改善生活质量，不增加化疗的毒副作用。其与化疗联合应用的时间不同，多数学者在化疗的第１天输注利妥昔单抗，但是不同的输注时间是否对疗效有影响，还有待于进一步的观察，毕竟影响患者治疗效果的因素（如ＩＰＩ评分、选择治疗方案等）很多。在一些药代动力学研究中显示．在最初利妥昔单抗联合化疗的几个疗程中，不能获得利妥昔单抗谷浓度的平台。有研究增加利妥昔单抗的剂量和密集性，６个疗程的ＣＨＯＰ・１４联合１２次利妥昔单抗（３７５ｍｇ／ｍ２），时间分别为０、１、４、８、１５、２２、２９、４３、５７、７１、８５、９９ｄ，发现在治疗第１天就可获得利妥昔单抗的平台血清水平旧“。妥昔单抗维持治疗的推荐剂量为３７５ｍｇ／ｍ２，在诱导治疗后６个月进行维持治疗是有效的¨Ｌ１２１。２年内每半年应用４次利妥昔单抗（１次／周ｘ４周）；或者２年内每２～３个月输注１次利妥昔单抗，２种方法应用较广，使其血清万方数据浓度能够保持在２５ｍｇ／ｍｌ以上。也有学者在研究中每６个月应用４次单剂量利妥昔单抗，或者连续４次每２个月输注１次¨０’…。目前哪一种用法更为有效、是否用法不同会影响它们的抗淋巴瘤活性、缓解后利妥昔单抗的应用时间及应用的最佳剂量等正在观察中。Ｂ细胞ＮＨＬ自体移植后应用利妥昔单抗维持治疗的疗效也正在观察随访中。４利妥昔单抗的毒副反应回顾性分析，利妥昔单抗的维持治疗是有益的，并且缓解后长期应用是安全的，目前的研究还没有发现严重的不良反应出现。利妥昔单抗治疗相关不良反应主要包括３～４度粒细胞减少、３—４度血小板减少、感染、Ｂ细胞清除时间延长和ＩｇＧ水平下降。对于粒细胞＜０．５×１０９／Ｌ的患者可中断维持治疗，使用Ｇ—ＣＳＦ至粒细胞恢复，重新开始维持治疗。３～４度感染发生率增加，主要是耳、鼻和咽喉部位，适当应用抗生素，感染是可以控制的。利妥昔单抗消除体内Ｂ细胞时伴随免疫球蛋白ＩｇＧ水平下降，在利妥昔单抗维持治疗后可以维持稳定，与感染不存在直接关系【１“。非血液系统毒副反应主要包括轻至中度的脱发、恶心、呕吐、顽固性便秘、心功能不全、过敏等，一般不会对治疗造成影响。ＧＥＬＡ研究组对老年ＤＬＢＣＬ患者应用利妥昔单抗联合ＣＨＯＰ与ＣＨＯＰ对比研究。中位随访期５年，Ｒ－ＣＨＯＰ组感染发生率有增加趋势，第二肿瘤的发生在Ｒ－ＣＨＯＰ与ＣＨＯＰ组无差异，分别为９例和１０例，但分别有１例可能与治疗相关Ｂ“。远期的毒副反应随观察时间的延长来进行总结评价。５结束语虽然以利妥昔单抗为基础的诱导治疗和维持治疗的疗效在大量临床试验中得到认可，但仍需进一步明确应用过程存在的一些问题。比如哪些患者适合以利妥昔单抗为基础的诱导治疗；完成诱导治疗后何时开始维持治疗；维持治疗的最佳方案是什么；复发后再次应用利妥昔单抗的疗效等等。同时利妥昔单抗本身也存在着局限性，从而促使新一代抗体的开发研究。目前新的抗体或者与ＦＣＹ受体的亲和性更强，或者是免疫原性更弱的人源或拟人化的ＩｇＧ，在早期临床研究中显示了令人鼓舞的前景。相信在不久的将来，单克隆抗体能够成为真正意义上的治愈淋巴瘤的临床用药。参考文献［１］ＣｒａｇｇＭＳ，ＷａｌｓｈｅＣＡ，ＩｖａｎｏｖＡＯ，ｅｔａ１．１１ｌｅｂｉｏｌｏｇｙｏｆＣＤ２Ｄａｎｄｉｔｓｐｏｔｅｎｔｉａｌａ８ａｔａｒｇｅｔｆｏｒｍＡｂｔｈｅｒａｐｙ．ＣｕｒｔＤｉｒＡｕｔｏｉｍｍａｎ，２００５，８：１４０—１７４．［２］ＧｅｉｓｌｅｒＣＨ，ＫｏｌｓｔａｄＡ，ＬａｕｒｅｌｌＡ，ｅｔａ１．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ—ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｍａｎｔｌｅｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｆｏｌｌｏｗｉｎｇｉｎｔｅｎｓｉｖｅｆｒｏｎｔ－ｌｉｎｅｉｍ—ｍｕｎｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｉｎｖｉｖｏ－・ｐｕｒｇｅｄｓｔｅｍｃｅｌｌ”ｓｃｕｅ：Ａｎｏｎ－ｒａｎ・－ｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅ—ｌＩｍｕｈｉｃｅｎｔｅｒｓｔｕｄｙｂｙｔｈｅＮｏｒｄｉｃＬｙｍｐｈｏｍａＧｒｏｕｐ．Ｂｌｏｏｄ，２００８，１１２（７）：２６８７．２６９３．［３］ＮｉｗａＲ，ＨａｔａｎａｋａＳ，Ｓｈｏｊｉ－ＨｏｓａｋａＥ，ｅｔａ１．Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅａｎ．ｔｉｂｏｄｙ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃｅｌｌｕｌａｒｅｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ０ｆｌｏｗ－ｆｕｃｏｓｅＩｇＧｌｉｓｉｎｄｅ—ｐｅｎｄｅｎｔｏｆｆｃｇａｍｍａＲｌｌＩａｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００，＊，１０：６２４８－６２５５．［４］ＶａｎＭｅｅｒｔｅｎＴ，ＶａｎＲｉｊｎＲＳ，Ｈｏｌｓ，ｅｔａ１．Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ—ｉｎｄｕｃｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｂｙｒｉｔｕｘｉｍａｂｄｅｐｅｎｄｓｏｎＣＤ２０ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌａｎｄａｃｔｓｔｏｍ－ｐｌｅｍｅｎｔａｒｙｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃｅｌｌｕｌａｒｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００６，１２（１３）：４０２７－４０３５．［５］ＪａｒｉｒｅｈｉＡＲ，ＶｅｇａＭＩ，ＣｈａｔｔｅｒｊｅｅＤ，ｅｔａ１．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅＲａｆ－ＭＥＫｌ／２一ＥＲＫｌ／２ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ，Ｂｅｌ－ｘＬｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ・２４０・生垦塞厦匡荭；塑生！旦筮垒鲞筮２翅ｇ垡坠麴丛旦：地！螋：塑！：！：盟！！！ｎｏｎ—Ｈｏｄｇｌ【ｉｎ’ｓｌｙｍｐｈｏｍａＢｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｏｆｉｍａｂ．ＣａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｂｙＲｉｔｕｘ—［１４］ＰｆｒｅｕｎｄｓｅｈｕｈＭ，ＴｒａｍｐｅｒｔｈｅｒａｐｙｐｌｕｓＬ，ＯｓｔｅｒｂｏｒｇＡ。ｅｔａ１．ＣＨＯＰ－ｌｉｋｅｅｈｅｍｏ－ｉｎＲｅｓ，２００４，６４（１９）：７１１７１７１２６．ＨＡ，ｅｔｒｉｔｕｘｉｍａｂｗｉｔｈｖｅｒｓｕｓＣＨＯＰ—ｌｉｋｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｌｏｎｅ［６］ＨａｉｎｓｗｏｒｔｈＪＤ，ＬｉｔｅｈｙＳ，Ｂｕｒｒｉｓａｎｄｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅａ１．Ｒｉｔｕｘｉｍａｂａ８ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｙｏｕｎｇｐａｔｉｅｎｔｓａｇｏｏｄ－ｐｒｏｇｎｏｓｉｓｄｉｆｆｕｓｅｌａｒｇｅ—Ｂ—ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ：ｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｉｎｄｏｌｅｎｔｎｏｎ—ｈｏｄｓｋｉｎ’ｓｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏＵｅｄｔｒｉａｌｂｙｔｈｅＭａｂＴｈｅｒａＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＴｒｉｍｌｙｍｐｈｏｍａ．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００２，２０（２０）：４２６１－４２６７．（ＭＩＮＴ）Ｇｒｏｕｐ．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２００６，７（５）：３７９－３９１．［１５］ＰｆｒｅｕｎｄｓｃｈｕｈＭ，ＳｃｈｕｂｅａＪ，ＺｉｅｐｅｒｔＭ，ｅｔａ１．Ｓｉｘｃｌｅｓｏｆｖｅｒｓｕｓ［７］［８］ＭａｌｏｎｅｙＤＧ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｎｏｎ—Ｈｏｄｓｋｉｎ’ｓｌｙｍｐｈｏｍａ．ＣｕｒｔＨｅｍａｔｏｌｅｉ曲ｔｃｙ・ｐａ—Ｒｅｐ，２００５，４（１）：３９－４５．ＤＡ，ｅｔｂｉ－ｗｅｅｋｌｙＣＨＯＰ－１４ｗｉｔｈｏｒｗｉｔｈｏｕｔｒｉｔｕｘｉｍａｂｉｎｅｌｄｅｒｌｙＯ’ＢｒｉａｎＳＭ，ＫａｎｔａｒｊｉａｎＨ，Ｔｈｏｍａｓａ１．ＲｉｔｕｘｉｍａｂＤｏｓｅｅｓｃａ－ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉｆｆｕｓｅｌａｒｇｅＢ－ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｓ：ａｍｎｄｏｍｉｓｅｄＭＥ，ｅｔｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｌａｔｉｏｎ晰ａｌ［９］ｉｎＣｈｒｏｎｉｃＬｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃＬｅｕｋｅｍｉａ．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００１，ｔｒｉａｌ（ＲＩＣＯＶＥＲ舶）．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２００８，９（２）：１０５．１１６．ａ１．Ｔｈｅｓｈａｖｉｎｇｒｅａｃｔｉｏｎ：１９（１１）：２１６５．ＦｏｒｓｔｐｏｉｎｔｎｅｒＲ，ＵｎｔｅｒｈａｈＭ，ＤｒｅｙｌｉｎｇＭ，ｅｔａ１．Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｒｉｔｕｘｉｍａｂｌｅａｄｓｔｉｏｎａｆｔｅｒｔｏａ［１６］ＢｅｕｍＰＶ，ＫｅｎｎｅｄｙＡＤ，ＷｉＵｉａｍｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔａｒｉｔｕｘｉｍａｂ／ＣＤ２Ｄｃｏｍｐｌｅｘｅｓａｒｅｒｅｍｏｖｅｄｆｒｏｍｍａｎｔｌｅｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎｏｆｒｅｓｐｏｎｓｅｄｕｒａ－ａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｃｅｌｌｓｂｙＴＨＰ一１ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ．ＪＩｍ－ｍｕｎｏｌ，２００６，１７６（４）：２６００－２６０９．［１７］ＢｙｒｄＪＣ，ＲａｉＫ。ＢｅｒｃｅｄｉｓｂｉｎｅｍａｙＬ．ｅｔｓａｌｖａｇｅｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｌｌｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｒｉｔｕｘｉｍａｂ．ｆｌｕｄａｒａ－ｐａｔｉｅｎｔｓｈｉｎｅ，ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ，ａｎｄｗｉｔｈｒｅｃｕｒｒｉｎｇａｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ（Ｒ—ＦＣＭ）ｉｎａｎｄｍａｎｔｌｅｃｅｌｌａ１．Ａｄｄｉｔｉｏｎｏｆｒｉｔｏｘｉｍａｂｔｏｆｌｕｄａｒａ－ｉｎａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｌｙｍｐｈｏｍａｓ：ｐｒｏｌｏｎｇｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ—ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙａｎｄｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｒｅｓｕｌｔｓｏｆｐｍｓｐｅｅｔｉｖｅｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅＧｅｒｍａｎＬｏｗＧｒａｄｅＳｔｕｄｙｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｕｎｔｒｅａｔｅｄｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ：ａｎａｎａｌｙｓｉｓｏｆＣＡＬＧＢ９７１２Ｌｙｍｐｈｏｍａ４００３－４００８．Ｇｒｏｕｐ（ＧＬＳＧ）Ｂｌｏｏｄ，２００６，１０８（１３）：ａ１．ＭａｉｎｔｅｎａｎｃｅｒｉｔｕｘｉｍａｂａｄｖａｎｃｅｄｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｕｐｄａｔｅｄＣＡＬＧＢｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅａｎｄ９０１１．Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０５（１）：４９－５３．ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［１０］ＨｏｃｈｓｔｅｒＨＳ，ｗｅｌｌｅｒＥ，ＧａｓｃｏｙｎｅａｆｔｅｒＣＶＰｒｅｓｕｌｔｓｉｎＲＤ，ｅｔ［１８］ＭｉｌｐｉｅｄＮ，ＤｅｅｏｎｉｎｅｋＥ，ＧａｉｌｌａｒｄＦ，ｅｔａ１．ＩｎｉｔｉａｌｇＴｅｓｓｉｖｅｏｆ盼ｓｕｐｅｒｉｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｉｎｌｙｍｐｈｏｍａｗｉｔｈｈｉｇｈ—ｄｏｓｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｌｙｍｐｈｏｍａ（ｒＥ）：ｒｅｓｕｌｔｓｅｒｎｏｆｔｈｅＥ１４９６ｐｈａｓｅＨＩｔｒｉａｌｆｒｏｍｔｈｅＥａｓｔ—Ｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓｕｐｐｏｒｔ．ＮｅｗＥｎｇｍＪＭｅｄ，２００４，３５０（１３）：１２８７—１２９５．ａｎｔｉ—ＣＤ∞ａｎｔｉｂｏｄｙｒｉｔｕｘｉｍａｂｉｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｅｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐａｎｄｔｈｅａｎｄＬｅｕｋｅｍｉａ［１９］ＮａｐａｒｓｔｅｋｔｏｐｏｉｅｔｉｅＥ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｈｅｃｅｌｌｈｅｍａ－ＧｒｏｕｐＢ［ａｂｓｔｒａｃｔ］．Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０６：３４９．ｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎ－ｓｔｅｍｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒｎｏｎ・Ｈｏｄｇｋｉｎｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｃｕｒｔ［１１］ＧｈｉｅｌｍｉｎｉＭ。ＨｓｕＳｃｈｍｉｍＳＦ，ＳｅｒｓｉｏＢ．ｅ￡ａ１．ＰｒｏｌｏｎｇｅｄｗｉｔｈｒｉｔｕｘｉｍａｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓＨｅｍａｔｏｌＲｅｐ，２００５，４（４）：２７６－２８３．ｗｉｔｈｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｌｙｍｐｈｏｍａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｃｒｅａｓｅｓｅｖｅｎｔ．ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄｒｅｓｐｏｎｓｅｄｕｒａｔｉｏｎｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｓｔａｎｄａｒｄｗｅｅｋｌｙｘ４［２０］ＨｏｅｒｒＡＩ，ＧａｏＦ，ＨｉｄａｌｇｏＪ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｐｒｅｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｒｉｔｕｘｉｍａｂｏｎｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓ－ｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒｎｏｎ・Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｇｓｃｈｅｄｕｌｅ．Ｂｌｏｏｄ，２００４，１０３（１２）：４４１６－４４２３．ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｎｏｎ・ｌｙｍｐｈｏｍａ．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００４，２２［１２］ｖａｎＯｅｒｓＭＨ，ＫｌａｓａＲ，ＭａｒｃｕｓＲＥ，ｅｔａ１．Ｒｉｔｕｘｉｍａｂｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｉｎ（２２）：４５６１－４５６６．［２１］ＰｆｒｅｕｎｄｓｅｈｕｅｈＭ，ＫｌｏｅｓｓＭ，ＳｃｈｍｉｔｓＲ，ｅｔａ１．Ｓｉｘ，ｎｏｔｅＪｉＳｈｔｃｙｃｌｅｓｏｆＢｉ—ｗｅｅｋｌｙＣＨＯＰｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｉｍｐｒｏｖｅｓｏｆｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｓｉｓｔａｎｔｂｏｔｈｗｉｔｈｆｏｌｌｉｃｕｌａｒＨｏｄｇｋｉｎｌｙｍｐｈｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄｗｉｔｈｏｕｔｒｉｔｕｘｉｍａｂｉｎｔｅｒ－ｄｕｒｉｎｇｉｎｄｕｃｔｉｏｎ：ｒｅｓｕｌｔｓｏｆｇｒｏｕｐａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅ３ｗｉｔｈｒｉｔｕｘｉｍａｂ（Ｒ．ＣＨＯＰ一１４）ｉｓｔｈｅｐｒｅｆｅｒｒｅｄｅｌｄｅｒｌｙｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉｆｆｕｓｅｌａｒｇｅＢ－ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａｏｆｔｒｉａｌ．Ｂｌｏｏｄ，２００６，１０８：３２９５－３３０１．（ＤＬＢＣＬ）：ｒｅｓｕｌｔｓｔｈｅＲＩＣＯＶＥＲ—６０ｔｒｉａｌｏｆｔｈｅＧｅｒｍａｎＨｉｓｈ—［１３］ＬｅｎｚＧ，ＤｒｅｙｌｉｎｇＭ，ＨｏｓｔｅｒＥ，ｅｔａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｒｉｔ－ｕｘｉｍａｂａｎｄｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ，ｄｏｘｏｒｕｂｉｅｉｎ，ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ，ａｎｄｎｉｓｏｎｅｐｒｅｄ—ｇｒａｄｅＮｏｎ—ＨｏｄｌｇｋｉｎＬｙｍｐｈｏｍａＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ（ＤＳＨＮＨＬ）［ａｂ—ｓｔｒａｃｔ］．Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０６：９ａ．［２２］ＧｈｉｅｌｍｉｎｉＭ，ＳｅｈｍｉｔｚＳ－ＦＨ，ＣｏｇｌｉａｔｔｉＳＢ．ｅｔａ１．Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎ－ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｍｐｒｏｖｅｓｎｏｔｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｔｉｍｅｔｏｔｒｅａｔｍｅｎｔｆａｉｌ－ｕｒｅ．ｂｕｔｌｏｎｇ—ｔｅｒｍｏｕｔｃｏｍｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓａｗｉｔｌｌｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｕｎｔｒｅａｔｅｄｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌｏｆｗｉｔｈｒｉｔｕｘｉｍａｂｃｒｅａｓｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｌｌｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｌｙｍｐｈｏｍａｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｍａｎｔｌｅｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ：ｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｅｖｅｎｔ－ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄｄｕｒａｔｉｏｎｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅＧｅｒｍａｎＬｏｗＧｒａｄｅＬｙｍｐｈｏｍａＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ（ＧＬＳＧ）．ＪＣｌｉｎｓｔａｎｄａｒｄｗｅｅｋｌｙｘ４ｓｃｈｅｄｕｌｅ．Ｂｌｏｏｄ，２００４，１０３（１２）：４４１６－４４２３．Ｏｎｃｏｌ，２００５，２３（９）：１９８４－１９９２．多药耐药蛋白Ｐ一糖蛋白的研究进展李睿徐海帆肿瘤细胞对化疗药物的耐受性是肿瘤治疗的主要障碍，也是多数肿瘤患者预后不佳的主要原因。有学者认为９０％以上恶性肿瘤患者死亡在不同程度上与耐药因素有关…。肿瘤产生耐药与多种因素有关，如多药耐药基因的过度表达；谷胱甘肽解毒酶系统活性增高；ＤＮＡ拓扑异构酶Ⅱ活性增高或性质发生改变；多药耐药相关蛋自基因表达增高等。其中由Ｐ．糖蛋白介导的多药耐药最为重要，本文重点介绍与Ｐ一糖蛋白有关的多种调控因素及其逆转多药耐药（ｍｕｈｉａｎｃｅ，ＭＤＲ）进展。ｒｅｓｉｓｔ．１Ｐ一糖蛋白的结构与功能Ｐ一糖蛋白又称Ｐ－ｇＰ（ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ），Ｐ一１７０，是由多药耐药基因（ＭＤＲｌ）编码的分子量为１７０ＫＤ的糖蛋白，是Ｂｉｅｄｌｅｒ于１９７０年发现的，Ｊｕｌｉａｎｏ于１９７６年首次命名的与肿瘤多药耐药有关的一种膜糖蛋白。人ＭＤＲＩ基因的ｃＤＮＡ全长４６６９ｂｐ，其中第１７９～３８４０ｂｐ之间为一个开放读框，起始密码为ＡＴＧ，编码含有１２８０个氨基酸残基的多肽链，分子量约为１４０ＫＤａ。该多肤链可以分为两个大致相同的同源部分，每部分含有６个穿膜的Ｑ螺旋结构（疏水区）和一个胞内亲水结构域。１２个疏水区在膜内排列成６对，使Ｐ．ｇＰ多肽链嵌于细胞膜内。在胞膜外侧Ｐ－ｇＰ有３个Ｎ连接的糖基化位点，翻译后修饰加上去的糖链约为３０ＫＤａ，使得成熟的Ｐ．ｇＰ分子量为作者单位：４２１００１湖南省衡阳市南华大学第一附属医院肿瘤外科万方数据