Smad3和Smad7在梗阻性黄疸大鼠肝纤维化形成过程中的表达及意义

本实验结果显示。随着胆总管结扎离断后时间延　长．肝纤维化程度加重，肝组织中Ｓｍａｄ３表达呈递　增趋势，Ｓｍａｄ７表达呈下降趋势。Ｌｉｕ等＿１１　研究ＨＳＣ　内Ｓｍａｄ表达时发现　活化的ＨＳＣ主要表达Ｓｍａｄ３，　与对照组相比。模型组纤维化的肝细胞内Ｓｍａｄ３表　达明显增高、Ｓｍａｄ７表达明显减少。Ｓｍａｄ７的低水平　表达及Ｓｍａｄ３的磷酸化作用加强刺激ＨＳＣ不断增　生、合成分泌ＥＣＭ［　］，激活周围静止的ＨＳＣ，使之转　化为肌成纤维细胞，导致肝纤维化ｎ　。　本实验结果发现，肝纤维化组织中Ｓｍａｄ３与　Ｓｍａｄ７的表达呈负的直线相关（ｒ＝一０．９５１，Ｐ＜　０．００１），提示Ｓｍａｄ７对Ｓｍａｄ３有抑制作用。Ｄｏｏｌｅｙ　等　】　］也认为．Ｓｍａｄ７短暂的高表达可能会阻碍ＨＳＣ　的转分化和减弱实验小鼠体内的纤维化。但Ｌｅｅ等　发现，Ｓｍａｄ７可阻碍ＴＧＦ—Ｂ的信号传递，却不能减　少　一平滑肌肌动蛋白的表达。　通过本实验，我们认为，阻塞性黄疸能够激活　ＴＧＦ—Ｓｍａｄ信号传导系统，使肝组织中Ｓｍａｄ３蛋白　合成增加，Ｓｍａｄ７蛋白的表达下降，最终活化ＨＳＣ，　使之转变为肌纤维样细胞．造成肝脏ＥＣＭ的过度　沉积，最终导致肝纤维化。在此过程中，如果采取干　预措施可能会减轻肝纤维化程度，甚至终止其进一　步发生。陶艳艳等　坫］、宋仕玲等　］、张国等［１８　发现粉　防已碱、郁金、小柴胡等一些药物能够抑制ＴＧＦ—　Ｓｍａｄ信号通路，发挥抗纤维化的作用。这为临床上　治疗长期梗阻性黄疸引起的肝纤维化提供了一个新　途径　参　考　文　献　［１　Ｄｏ］ｏｌｅｙ　Ｓ，Ｈａｍｚａｖｉ　Ｊ，Ｂｒｅｉｔｋｏｐｆ　Ｋ，ｅｔ　１ａ．Ｓｍａｄ　７　ｐｒｅｖｅｎｔｓ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｓｔｅｌｌａｔｅ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｌｉｖｅｒ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ　ｉｎ　ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏ・　ｇＹ，２００３，１２５（１）：１７８—１９１．　『２　Ｕｅｍｕｚａ　Ｍ，Ｓｗｅｎｓｏｎ　Ｅｓ，Ｇａｃａ　Ｍｄ，ｅｔ２］　ａ１．Ｓｍａｄ２　ａｎｄ　ｓｍａｄ３　ｐｌａｙ　ｄｉｆ－　ｆｅｒｅｎｔ　ｒｏｌｅｓ　ｉｎ　ｒａｔ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｓｔｅｌｌａｔｅ　ｃｅｌｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｌｐｈａ－ｓｍｏｏｔｈ　ｍｕｓｃｌｅ　ａｃｔｉｎ　ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ　．Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ　Ｃｅｌｌ，２００５，１６（９）：４２１４－４２２４．　［３］Ｇｒｅｓｓｎｅｒ　ＡＭ，Ｗｅｉｓｋｉｒｅｈｅｎ　Ｒ．Ｍｏｄｅｍ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｔｉｃ　ｃｏｎｃｅｐｔｓ　ｏｆ　ｌｉｖｅｒ　ｉｆｂｒｏｓｉｓ　ｓｕｇｇｅｓｔ　ｓｔｅｌｌａｔｅ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ＴＧＦ—ｂｅｔａ　ａｓ　ｍａｊｏｒ　ｐｌａｙｅｒｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｔａｒｇｅｔｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｍｏｌ　Ｍｅｄ，２００６，１０（１）：７６－７９．　【４】Ｋａｖｓａｋ　Ｐ，Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ　Ｒｋ，Ｃａｕｓｉｎｇ　Ｃｇ，ｅｔ　ａ１．Ｓｍａｄ７　ｂｉｎｄｓ　ｔｏ　ｓｍｕｒｆ２　ｔｏ　ｆｏｒｍ　ａｎ　Ｅ３　ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ　ｌｉｇａｓｅ　ｔｈａｔ　ｔａｒｇｅｔｓ　ｔｈｅ　ＴＧＦ－ｂｅｔａ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｏｆｒ　ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ，２０００，６（６）：ｌ３６５一ｌ３７５．　中国现代普通外科进展２０１２年２月　第１５卷第２期　［５］Ａｔｉｓａｎｏ　Ｌ，Ｗｒａｎａ　Ｊ．Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ　ｂｙ　ｔｈｅ　ＴＧＦ—ｂｅｔａ　ｓｕｐｅｒ－　ｆａｍｉｌｙ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９６（５５７３）：１６４６－１６４７．　【６］Ｃｈｅｎ　Ｗ，Ｆｕ　Ｘ，Ｓｈｅｎｇ　Ｚ．Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｃｕｒｒｅｎｔ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆＳｍａｄ　ｐｔｏｔｅｉｎ　．ＣｈｉｎＭｅｄ　２００２，１１５（３）：４４６－４５０．　［７】Ｓｅｏ　ＧＹ，Ｐａｒｋ　ＳＲ，Ｋｉｍ　ＰＨ．Ａｎａｌｙｓｅｓ　ｏｆ　ＴＧＦ－ｂｅｔａｌ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　Ｉｇ　ｇｅｒｍ－ｌｉｎｅ　ｇａｍｍａ２ｂ　ｐｒｏｍｏｔｅｒ　ａｃｔｉｖｉｔｙ：ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｓｍａｄｓ　ａｎｄ　ＮＦ—ｋａｐｐａＢ［Ｊ】．Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００９，３９（４）：１　１５７－　１１６６．　【８］Ｙａｎ　Ｘ，Ｌｉｕ　Ｚ，Ｃｈｅｎ　Ｙ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＴＧＦ－ｂｅｔａ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｂｙ　Ｓｍａｄ７　【Ｊ】＿Ａｃｔａ　Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　Ｓｉｎｉｃａ，２００９，４１（４）：２６３—２７２．　［９］Ｒａｍｅｓｈ　Ｓ，Ｑｉ　ｘｊ，Ｗｉｌｄｅｙ　ＧＭ，ｅｔ　ａ１．ＴＧＦ　ｂｅｔａ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ＢＩＭ　ｅｘ—　ｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ａｒｅ　ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ＳＭＡＤ３一ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｅｘ—　ｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＭＡＰＫ　ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ　ＭＫＰ２［ＪＩ．ＥＭＢＯ　Ｊｏｕｒｎａｌ，２００８，９　（１０）：９９０—９９７．　［１０］Ｓｃｈｎａｂｌ　Ｂ，Ｋｗｅｏｎ　Ｙｏ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ　Ｊｐ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　Ｓｍａｄ３　ｉｎ　ｍｅ—　ｄｉａｔｉｎｇ　ｍｏｕｓｅ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｓｔｅｌｌａｔｅ　ｃｅｌｌ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［ａｑ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００１，３４　（１）：８９—１００．　［１　１］Ｌｉｕ　Ｃ，Ｇａｃａ　Ｍｄ，Ｓｗｅｎｓｏｎ　Ｅｓ，ｅｔ　ａ１．Ｓｍａｄ２　ａｎｄ３　ａｒｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ　ａｃｔｉｂａｔｅｄ　ｂｙ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ—－ｂｅｔａ　ｉｎｑｕｉｅｓｃｅｎｔ　ａｎｄ　ａｃｔｉ・－　ｖａｔｅｄ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｓｔｅｌｌａｔｅ　ｃｅｌｌｓ．Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｍａｄｓ　ｉｎ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｃｅｌｌｓ　ｉＳ　ＴＧＦ－ｂｅｔａ—ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ［Ｊ］．Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，　２００３，２７８（１３）：１１７２１—１１７２８　［１２］Ｍｕｒａｔａ　Ｍ，Ｍａｔｓｕｚａｋｉ　Ｋ，Ｙｏｓｈｉｄａ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｖｉｒｕｓ　Ｘ　ｐｒｏ—　ｔｅｉｎ　ｓｈｉｔｆｓ　ｈｕｍａｎ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ（ＴＧＦ）一ｂｅｔａ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｆｒｏｍ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｔｏ　ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎ　ｅａｒｌｙ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ［Ｊ】．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００９，４９（４）：１２Ｏ３—１２１７．　［１３］Ｍｕｈａｎｎａ　Ｎ，Ｄｏｒｏｎ　Ｓ，ｗａｌｄ　Ｏ，ｅｔ　ａ１．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｓｔｅｌｌａｔｅ　ｃｅｌｌｓ　ａｆｔｅｒ　ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ　ｏｆ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ：Ａ　ｎｏｖｅｌ　ｐａｔｈｗａｙ　ｏｆ　ｉｆｂｒｏ—　ｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｈｃｐａｔｏｌｏｇｙ，２００８，４８（３）：９６３—９７７．　［１４】Ｄｏｏｌｅｙ　Ｓ，Ｈａｍｚａｖｉ　Ｊ，Ｂｒｅｉｔｋｏｐｆ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｓｍａｄ７　Ｐｒｅｖｅｎｔｓ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｓｔｅｌｌａｔｅ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｌｉｂｅｒ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ　ｉｎ　ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ—　ｏｇｙ，２００３，１２５（１）：１７８—１９１．　［１５］Ｌｅｅ　ＳＪ，Ｋｉｍ　ＹＧ，Ｋａｎｇ　ＫＷ，ｅｔ　ａ１．ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ　ｏｎ　ｌｉｖｅｒ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｃｉｒｒｈｏｔｉｃ　ｒａｔｓ；ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｒｅｓｕｌｔ　ｆｒｏｍ　ｓｔｅｌｌａｔｅ　ｃｅｌｌ　ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ＴＧＦ－ｂｅｔａ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｈｅｍ　Ｂｉｏｌ　Ｉｎｔｅｒｒａｃｔ，２００４，１４７（１）：９—２１．　【１６】陈艳艳，王晓玲，刘成海．丹酚酸Ｂ对ＮＩＨ／３Ｔ３成纤维细胞ＴＧＦ２因／　ＥＲＫ胞内信号转导的影响［Ｊ］．首都医科大学学报，２００７，２８（２）：　ｌ９２－１９５．　［１７】宋仕玲，龚作炯，张全荣．金三羲对肝纤维化大鼠ＴＧＦ—ｂｅｔａ及其　ＩⅡ型受体ｍＲＮＡ与Ｓｍａｄ３，Ｓｍａｄ７表达的影响【Ｊ１冲医药学刊，　２００４，２２（６）：１０４４—１ｏ４７．　［１８］张国，张法灿，王天才，等－活’血软坚方对肝星状细胞Ｓｍａｄ信号的　影响及意义【Ｊ］．中华肝脏病杂志，２００４，１２（４）：２１３．　（收稿日期：２０１１—０９－０５）　（本文编辑：毕轶）　８