血管紧张素受体拮抗剂与血管紧张素转化酶抑、制剂在肾脏疾病治疗中的异同

维普资讯 http://www.cqvip.com 国　医学内科学分册２００２年１１月第２９卷第１１期　・４６１・　血管紧张素受体拮抗剂与血管紧张素转化酶　抑、制剂在肾脏疾病治疗中的异同　胡亦新综述李艳芳审校　（北京解放军总医院心肾科，北京市１００８５３）　摘要：血管紧张素受体拮抗剂与血管紧张素转化酶抑制剂在肾脏疾病的治疗中具有重要　地位，但关于两者在治疗肾脏疾病中的作用特点、适应证及疗效的异同则研究较少，本文　就近年来这方面的研究进展予以综述　关键词：肾素一血管紧张素系统；　血管紧张素受体拮抗剂；　血管紧张素转化酶抑制剂　中图分类号：Ｒ６９２文献标识码：Ａ文章编号：１００４－２３６９（２００２）ｌ　１－０４６１—０４　目前，已经公认血管紧张素Ⅱ（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　脏结构重建方面的优劣比较有待进一步研究。　Ⅱ，ＡｎｇⅡ）与许多肾脏疾病的发展过程密切相　ＡｎｇⅡ的功能与其结合的受体有关。　关，随着对肾素一血管紧张素系统（ｒｅｎｉｎ　ａｌｌ—　肾脏存在血管紧张素Ⅱ１型（ＡＴＩ）受体、２　ｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ｓｙｓｔｅｍ，ＲＡＳ）的主要效应因子ＡｎｇⅡ及　型（Ａ　）受体和４型（ＡＴ４）受体。ＡＴ１受体主要　血管紧张素受体的研究进展，更进一步拓展了　位于肾小球和肾髓质的内侧条状带，其次是在　血管紧张素受体拮抗剂（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　近曲小管，在肾髓质的外侧条状带和朝向肾乳　ａｎｔｉｇｏｎｉｓｔ，Ａ　ｒＲＡ）及血管紧张素转化酶抑制剂　头尖部的髓质上ＡＴＩ受体数量最少…１，在血管　（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ｃｏｎｖｅｒ￣ｍ。ｇ　ｅｎｚｙｍｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＡＣＥＩ）在　平滑肌细胞、远端小管、集合管也有ＡＴＩ受体　肾脏疾病治疗中的使用。本文对近年来两者在　的表达。ＡＴＲＡ的作用机制之一是通过阻断　治疗肾脏疾病中的作用特点、适应证、疗效异同　ＡｎｇⅡ与ＡＴ１受体的结合从而加强对ＡＴ２受体　的研究进展予以综述。　的作用，目前对ＡＴ２受体的研究日益增多，尽　１　ＡｎｇⅡ及其受体在肾脏的分布和功能　管既往认为ＡＴ２受体出生后即下降，但功能和　Ａ　Ⅱ可由血管紧张素转化酶（ＡＣＥ）、局部　免疫组化研究都表明　，ＡＴ２受体在成年肾脏　组织丝氨酸蛋白酶（包括激肽释放酶型和糜蛋　存在。Ｏｚｚｎｏ等　３证实在成年鼠肾脏的肾小球、　白酶型丝氨酸蛋白酶）及非肾素途径生成。正　肾小管、皮质外层间质细胞都有ＡＴ２受体的表　常情况下肾脏糜蛋白酶型的表达和活性均较　达。Ｈａｎｄａ的实验Ｉ４　证实ＡＴ４受体存在于人类　低，对２Ｋ１Ｃ肾性高血压模型的研究发现，血管　近端肾小管上皮细胞。　组织的ＡＣＥ激活是引起血压升高的主要原因，　ＡｎｇⅡ主要与ＡＴＩ受体结合，ＡＴ１受体激活　其中糜蛋白酶型的作用较少；对糖尿病肾病的　可以刺激１型纤溶酶原激活抑制因子，引起收　基础研究发现ＡＣＥ浓度在肾小球升高，在肾小　缩反应及肾小球超滤系数的减少，刺激钠、水、　管降低，故病理状态下肾脏ＡＣＥ和糜蛋白酶型　ＨＣＯ　一转运，产生转化生长因子一Ｉ３（ＴＧＦ一』３），刺　的比例变化尚无定论，ＡＣＥＩ和ＡＴＲＡ在逆转肾　激胞外基质产生、抑制其降解，与肾小球硬化、　收稿１３期：２００１．１０－０８；修回１３期：２００２－０５　２３　作者简介：胡亦新（１９７０　），女，辽宁凌源人，主治医师，硕士研究生　李艳芳，女，心肾科副主任，副主任医师，副教授　维普资讯 http://www.cqvip.com ・４６２・　国外医学内科学分册２００２年１１月第２９卷第１１期　间质纤维化有关　。Ａｎｇ　Ｈ通过ＡＴ１受体还可　３．１慢性肾功能不全　抑制腺苷环化酶活性，减少环腺苷酸（ｃＡＭＰ）水　平　。在应激状态时，上调的ＡＴ２受体可能与　ＡＴ１受体作用相反（如抗增殖、抗纤维化），并且　目前已经公认在慢性肾功能不全初期应用　ＡＣＥＩ和ＡＴ１ＲＡ，可以发挥肾脏保护作用。曾有　报道…Ｊ对进行５／６肾切除的Ｗｉｓｔａｒ大鼠分别　给予坎地沙坦、依那普利２４周，结果两药同等　程度地减轻了肾损伤的发展进程。Ｎｏｄａ等　ｏ一８　观察肾功能不全进展期使用两药的效果．在进　行５／６肾切除术后１５天（已出现明显蛋白尿）　的大鼠分别给予坎地沙坦（１ｍｇ・ｋｇ＿１．ｄ。）、依那　普利（１０　ｎ１ｇ・ｋｇ＿１．ｄ。），进行短期（４周）、长期（１６　周）治疗。结果在未治疗对照组中，蛋白尿、肾　小球硬化、间质纤维化进行性发展，肾小球表达　Ｆ—Ｊ３】，在短期试验中，两种药物均抑制了这些　ＡｎｇＨ与ＡＴ２受体结合，通过触发组织缓激肽　的级联释放或直接增加一氧化氮（ＮＯ）合成和　环鸟苷酸（ｃＧＭＰ）释放，可导致血管舒张和升高　的血压下降，ＡＴ２受体还调节了ＡＴ１受体介导　的前列腺素　（ＰＧ　）的产生＿５ｊ。ＡＴ２受体还　对抗ＡｎｇＨ在人类引起的抗尿钠排泄作用ｋ６　Ｊ。　Ａｒｒ４受体的激活可引起浓度依赖性Ｃａ２　、Ｎａ　水平升高和受有丝分裂原激活的蛋白激酶活性　增高以传递信息＿４一。　２　ＡＣ　Ｅｌ、ＡＴ１ＲＡ的肾脏保护作用机制　ＡＣＥＩ和ＡＴ１ＲＡ都能够降低血压、明显减　少ＴＧＦ—Ｂ　在肾脏的表达　，通过减小非选择性　滤过膜的孔径，使尿蛋白漏出减少。Ｎｏｄａ　的　病理变化的发展，在长期试验中，两药同等程度　地改善了蛋白尿的进程、血压及血浆肾素活性，　然而，坎地沙坦明显抑制了肾小球硬化、ＴＧＦ．Ｇ　表达及问质纤维化，但依那普利没有，因此认为　两药肾脏保护效果基本相似，可能ＡＴ１ＲＡ在慢　性肾功能不全病人长期治疗中的作用优于Ａ—　ＣＥＩ。　研究证实坎地沙坦（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）和依那普利　（Ｅｎａｌａｐｒｉ｜）对间质单核细胞浸润的抑制作用相　当。但其机制有所不同　：①ＡＣＥＩ减少肾小球　系膜大分子的运输；②ＡＣＥＩ通过增加缓激肽使　ＮＯ升高，故对出球小动脉的扩张作用更强；⑧　ＡＣＥＩ可直接减少肾小球系膜细胞的增生及血　ＡＣＥＩ对肾功能不全患者血钾的影响使人　们在该病使用ＡＣＥＩ有了顾虑。Ｂａｋｒｉｓ等ｌ】　Ｊ观　察３５例肾功能不全患者分别使用赖诺普利　（Ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、缬沙坦（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）时的血钾变化，　提出在肾功能不全病人，ＡＴ１ＲＡ升高血钾的作　用明显小于ＡＣＥＩ，这与ＡＴ１ＲＡ对血浆醛固酮　小板衍生生长因子（ＰＤＧＦ）；④ＡＣＥＩ通过增加　缓激肽介导纤维蛋白溶酶的激活，进而激活金　属蛋白激酶，促进胞外基质的降解。故ＡＣＥＩ　的肾脏保护作用可独立于其降压效应；⑤ＡＣＥ！　的肾脏保护作用受ＡＣＥ基因型的影响ｌ加』，具　有ＡＣＥ　ＤＤ基因型的ＩｇＡ肾炎病人和进行性肾　的影响较小有关，与肾小球滤过率（ＧＦＲ）变化　无关。　应用ＡＣＥＩ后引起血清肌酐（ｓＣｒ）上升亦限　制了其在肾功能不全患者中的使用。Ｂａｋｒｉｓ　等ｌｌ３　Ｊ对肾功能不全病人进行ＡＣＥＩ应用的随机　功能衰竭病人，其肾功能恶化的危险性增高、程　度加重。⑥ＡＣＥＩ通过缓激肽间接抑制肾小球　系膜中ＩＧＦ．Ｂ】的表达，而ＡＴ１ＲＡ则直接抑制　间质中３ＧＦ　的表达。另外，ＡＣＥ１只能抑制　试验，结果应用ＡＣＥＩ头两个月内其ｓＣｒ在短期　内急剧升高３０％后趋于稳定，与长期肾功能不　全发展过程的减轻呈密切相关，这一相关关系　见于ｓＣｒ≥１２４　ｐｍｏｌ／Ｌ（１．４　ｒａｇ／ａｌＬ）的病人，因此　ＡＣＥ途径产生的ＡｎｇⅡ，对其它途径（如糜蛋白　酶、非肾素途径）产生的ＡｎｇⅡ无效；ＡＴ１ＲＡ则　完全抑制Ａｎｇ　Ｈ对ＡＴ１受体作用，并且使用　ＡＴ１ＲＡ后升高的ＡｎｇⅡ对ＡＴ２受体的激活可能　有益于ＡＴ１ＲＡ（如坎地沙坦）的肾脏保护效应。　认为肾功能急性恶化并随后稳定可能是ＡＣＥＩ　对肾功能不全病人预后有益的标志，仅ｓＣｒ的　升高超过基线的３０％和有高钾血症的病人需　停用ＡＣＥＩ。另外，使用ＡＣＥＩ后ｓＣｒ明显升高，　尤其是在无血容量减少时，要考虑肾动脉狭窄，　３　ＡＣ　ＥＩ和ＡＴ１ＲＡ用于肾脏疾病的临床疗效　比较　维普资讯 http://www.cqvip.com 国外医学内科学分册２００２年１１月第２９卷第１１期　・４６３・　如果ｓＣｒ短期上升５０％以上，应行肾扫描或动　脉造影。关于ＡＴ１ＲＡ尚未见相关报道。　３．２糖尿病肾病　影响。采用饮水法给予大鼠卡托普利和Ｌ一１５８，　８０９（２０　ｍｇ／Ｌ），结果持续低剂量卡托普利（６２，５　ｍｇ／Ｌ）在预防性用药时就减轻了氮质血症，但　其降压作用和减少蛋白尿作用很弱，仅中度延　缓了肾病发展。在治疗用药中，卡托普利每天　关于糖尿病人群与实验动物模型的许多研　究表明＿２一，糖尿病时系统ＲＡＳ活性降低，肾小　球、近端小管局部Ａｎｇ　ＩＩ升高，糖尿病肾病时　ＡＴ１受体表达下降，推测ＡＴ１受体、ＡＴ２受体介　导细胞信号传递之间的平衡可能是影响糖尿病　肾病进程的重要因素。使用ＡＴ１ＲＡ后，升高的　用６２．５　ｍｇ／Ｌ或５００　ｍｇ／Ｌ对控制氮质血症、蛋　白尿等同样有效，唯一不同在于用５００　ｍｇ／Ｌ能　更有效地降低血压。但大剂量、短期（６周）卡　托普利只能使氮质血症升高推迟８～１２周，使　ＡｎｇＩＩ作用于ＡＴ２受体，因此这可能会成为使　肾功能不全进程推迟１０～１６周，故主张小剂量　用ＡＴ１Ｒａ＿的一大优点。Ｖｉｌｌａ　比较了ＵＰ２６９—６　卡托普利治疗。ＡＴ１ＲＡ组和ＡＣＥＩ对放射性肾　（一种新型ＡＴ１ＲＡ）和卡托普利（Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）治疗　病疗效大致相同。　大鼠糖尿病肾病的疗效，结果卡托普利（５０　・　３．５肾移植　ｋｇ　ｄ　）和ＵＰ２６９—６（１０　ｍｇ・ｋｇ－１．ｄ。）都降低了血　肾移植后５年内高血压发生率高，既往因　压和尿蛋白量，改善了肾组织病理变化。小剂　ＡＣＥＩ有减少肾血流和肾小球滤过率的潜在危　量ＵＰ２６９—６（１　ｍｇ・ｋｇ＿Ｉ．ｄ　）导致血压降低的水平　险，在肾移植患者ＡＣＥＩ的使用一直存有争议。　居于对照组和卡托普利组之间。Ａｎｄｅｒｓｅｎ　加拿大的一项最新研究ｌ惜ｊ对６４２例施行肾移　等～　一观察１６例１型糖尿病肾病患者使用氯沙　植的患者应用ＡＣＥＩ和ＡＴ１ＲＡ的有效性和安全　坦（Ｌｏｓａｒｔａｎ）、依那普利对肾脏及血流动力学的　性进行评价，其中１７７例使用了依那普利、雷米　影响，结果发现两药降低血压和尿蛋白的作用　普利（Ｒａｍｉｐｒｉｌ）和氯沙坦，其中５７例中途退出，　相似，用依那普利时血钾明显升高，而用氯沙坦　只有ｌ例在使用ＡＣＥＩ早期即因出现肾功能衰　元明显升高血钾的副作用，认为氯沙坦可作为　竭而停药。平均动脉血压在随访观察中比开始　治疗１型糖尿病肾病高血压和蛋白尿的一种有　使用时都降低，治疗３年后从（９２±１２）降至（８６　价值的新药。　±９）ｍｍＨｇ（１　ｍｍＨｇ：０．１３３　ｋＰａ，Ｐ＜０。０５），１３　３．３膜性肾病　例应用ＡＣＥＩ者血红蛋白从（１７１±１０）降至（１４８　Ｚｏｊａ等ｌ】　比较了赖诺普利和Ｌ１５８，８０９（一　±２２）ｇ／Ｌ（Ｐ＜０．０５），治疗３年后随访ｓＣｒ水平　种选择性ＡＴ１Ｒａ＿）对膜性肾病模型大鼠蛋白尿　无变化。因此提出，只要对血钾、ｓＣｒ、血红蛋白　和肾损伤的作用，大鼠分三组，两组分别于饮用　进行监测，在肾移植后可安全使用ＡＣＥ！和　水中给予赖诺普利（４ＪＤ　ｍ譬・　・ｄ。）、Ｌ．１５８，８０９　ＡＴ１ＲＡ。Ｄａｎｏｖｉｔｃｈ【　Ｊ也主张肾移植后尽早使用　（５０　ｎａｇ・Ｌ　・ｄ　），另一组为未治疗组。持续１２　上述药物。　个月。未治疗组大鼠出现高血压、蛋白尿进行性　４副作用　增多、小管间质损害、肾小球硬化，两治疗组大　ＡＣＥＩ主要副作用为干咳，血钾升高，　鼠血压比正常还低，两药有同等程度抗蛋白尿、　ＡＴ１ＲＡ则无此类反应，常见副反应为头晕、嗜　保护肾小球、肾小管结构的效应，均减少了　睡等，但其发生率与安慰剂组无显著差别。　ＴＧＦ一口．和胞外基质蛋白的表达。　除此之外，ＡＣＥ！能使尿毒症贫血病人对促　３．４放射性肾病　红细胞生成素（Ｅｐｏ）需要量增加，关于血透病人　既往曾有文献报道ＡＣＥＩ和ＡＴ１ＲＡ治疗放　长期使用ＡＣＥＩ是否加重贫血说法不一。新近　射性肾病有效，其中ＡＴ１ＲＡ优于ＡＣＥＩ。Ｊｏｈｎ　我国学者ｌ２０　Ｊ观察到在已丧失大部分Ｅｐｏ分泌　等　ｎ　观察了ＡＣＥＩ和ＡＴ１ＲＡ在慢性放射性肾　功能的血液透析病人中应用ＡＣＥＩ并不影响外　病中的应用，并比较ＡＣＥＩ不同剂量对结果的　源性Ｅｐｏ疗效，在还存留大部分Ｅｐｏ分泌功能　维普资讯 http://www.cqvip.com ・４６４・　国外医学内科学分册２００２年１１月第２９卷第１１期　的血液透析患者应用ＡＣＥＩ可使血清Ｅｐｏ下降，　４４０－－４４９．　从而对外源性Ｅｐｏ需要量增加。曾有实验表　［５］　Ｓｉｒａｇｙ　ＨＭ，　Ｃａｒｅｙ　ＲＭ．［Ｊ］．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１９９９，３３：　明，血透患者使用氯沙坦２５　ｍｇ／ｄ其血红蛋白　ｌ２３７一ｌ２４２．　和Ｅｐｏ治疗需要量与安慰剂组无显著差别。但　［６］　Ｓｉｒａｇｙ　ＨＭ．　［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２０００，１３（５）：６２一　ＡＴ１ＲＡ的作用尚需更充分材料证实。　６７．　Ｂ－ａｒｂｏｕｒ等　总结了血液透析病人使用Ａ．　ｌ　７　Ｊ　Ｇｙｅ　ＴＳ，Ｓｅｕｎｇ　ＪＫ，Ｋｙｏｔｍｇ　ＡＭ，ｅｔ　ａ１．［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　ｉＫｄｎｅｙ　Ｄｉｓ，２０００，３６（５）：８９４－９０２．　ＣＥＩ和ＡＴ１ＲＡ引起的过敏反应问题：使用合成　１　８　Ｊ　Ｎｏｄａ　Ｍ，Ｍａｔｓｕｏ　Ｔ，ｎｌｌ（ｕｄａ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．［Ｊ］．Ｋｉｄｎｅｙ　膜，尤其是高通量Ｐｏｌｙａｃｒｙｌｏｎｉｔｒｉｌｅ（ＡＮ６９）膜进行　Ｉｎｔ，ｌ９９９，５６：８９８—９０９．　透析的病人在服用ＡＣＥＩ时过敏反应发生率增　１　９　Ｊ　Ｇｅｉｇｅｒ　Ｈ．１Ｊ　Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ　Ｄｉａｌ　Ｔｒａｎｓｐｌｎａｔ，１９９７，１２：　高，并与ＡＣＥＩ呈剂量依赖性，一项对１　５６３例　６４０－６４２．　透析患者的调查报道，用ＡＮ６９膜透析的病人　１ｌ０Ｊ　ｗｏ０　Ｉ　，Ｌａｕ　ＹＫ．１ＪＪ．Ａｎｎ　Ａｃａｄ　Ｍｅｄ　Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ，　使用ＡＣＥＩ后过敏反应的发生率达７．２％。一　２Ｏ０Ｏ，２９（３）：３８３．３８７．　项多中心研究调查了４Ｏ６例血液透析病人使用　１ｌｌ　Ｊ　Ｔａａｌ　ＭＷ，Ｂｒｅｎｎｅｒ　ＢＭ．１Ｊ　Ｊ．Ｊ　Ｈｕｍ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，　氯沙坦的安全性和有效性，结果氯沙坦的过敏　１９９９，１３（ｓｕｐｐｌ　１）：５１－５６．　反应发生率仅为２％。因此使用ＡＮ６９膜透析　［１２］Ｂａｋｒｉｓ　ＧＬ，Ｓｉｏｍｏｓ　Ｍ，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ　Ｄ，ｅｔ　１ａ．１ＪＪ．Ｋｉｄ－　ｎｅｙ　Ｉｎｔ，２０００，５８（５）：２０８４－２０９２．　病人应尽量避免应用ＡＣＥＩ类药物。　［１３］Ｂａｋｒｉｓ　ＧＬ，Ｗｅｉｒ　ＭＲ．［Ｊ］．Ａｒｃｈ　Ｉｎｔｅｒｎ　Ｍｅｄ，２０００，　５小　结　１６０（５）：６８５－６９３．　ＡＣＥＩ和ＡＴ１ＲＡ的。肾脏保护机制、副作用　［１４］Ｖｉｌｌａ　Ｅ，Ｒａｂａｎｏ　Ａ，Ｃａｚｅｓ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．１Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｈｙ—　有所不同，对ＡＣＥＩ的临床研究较多，对ＡＴ１ＲＡ　ｐｅｒｔｅｎｓ，１９９７，１０：２７５—２８１．　及两者的比较尚少，有些限于动物实验。另外，　［１５］ＡｎｄｅｌＦ￣ｎ　Ｓ，Ｔａｍｏｗ　Ｌ，Ｒｏｓｓｉｎｇ　Ｐ．［Ｊ］．Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔ，　如两药合用，可能会优势互补，但临床和动物实　２ＯＯ０，５７（２）：６０１．６０６．　验结果还有待定论。今后的研究方向不但需要　［１６］Ｚｏｊａ　Ｃ，Ｓｃｉ　ＤＢ，Ｄｏｎａｄｅｌｌｉ　Ｒ，ｅｔ　１ａ．［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｉ（ｉｄ—　多中心、大样本、前瞻性、严格配对的临床双盲　ｎｅｙ　Ｄｉｓ，ｌ９９ｒ７，２９（２）：２５　２６４．　随机对照试验，而且对其它相关机制也需深入　［１７］Ｍｏｕｌｄｅｒ　ＪＥ，Ｆｉｓｈ　ＢＬ，Ｃｏｈｅｎ　ＥＰ．Ｒ［Ｊ］．Ｒａｄｉａｔ　Ｏｎ—　研究　ｃｏｌ，ｌ９９８．４６：３Ｏｒ７．３ｌ５．　［１８］Ｓｔｉｇａｎｔ　ＣＥ，Ｃｏｈｅｎ　Ｊ，Ｖｉｖｅｒａ　Ｍ．１Ｊ　Ｊ．Ａｍ　Ｊ　Ｋｉｄｎｅｙ　参考文献：　ｉＤｓ，２ＯＯ０，３５（１）：５８－６３．　１　，Ｍｌｅｎ　ＡＭ，Ｚｈｕｏ　Ｊ，Ｍｅｎｄｅｌｍｈｎ　ＦＡ．１Ｊ］．？ｕｎ　Ｊ　Ｈｙ－　１９］Ｓｔｉｇａｎｔ　ＣＥ，Ｃｏｈｅｎ　Ｊ，Ｖｉｖｅｒａ　Ｍ．［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｋｉｄｎｅｙ　ｐｅｒｔｅｒｒｓ，２０００，１３（１　ｐｔ　２）：３１ｓ－３８ｓ．　ｉＤｓ，２０００，３５（１）：５８．６３．　２］Ｋｅｖｉｎ　ＤＢ．［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｋｉｄｎｅｙ　Ｄｉｓ，２ＯＯ０，３６（３）：４４９．　［２０］薛骏，李铭新．［Ｊ］．肾脏病与透析。肾移植杂志，　４６７．　２ＯＯ０，９（２）：ｌ　１４７．　３］Ｏｚｏｎｏ　Ｒ，Ｗａｎｇ　ＺＱ，Ｍｏｏｒｅ　ＡＦ，ｅｔ　ａ１．［Ｊ］．Ｈｙｐｅｒ－　［２１］Ｂａｌ￣ｕｆ　ＭＭ，ＭｃＫｉｎｄｌｅｙ　Ｄｓ．［Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ　Ｎｅｐｈｒｏｌ，　ｔｅｎｓｉｏｎ，ｌ９９７，３０：ｌ２３８－ｌ２４６．　２００ｌ，２ｌ（１）：６６－７８．　４］Ｈａｎｄａ　ＲＫ．［Ｊ］．Ｊ？ｏｎ　Ｓｏｃ　Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００１．１２（３）：