代谢综合征的发病机制研究进展
2022-03-03
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第44卷第1期 2010年2月 哈尔滨医科大学学报 JOURNAL OF HARBIN MEDICAL UNIVERSITY Vo1.44.No.1 Feb.,2010 95 综 述 代谢综合征的发病机制研究进展 吴南楠 ,李强 (1.哈尔滨医科大学第二临床医学院内分泌科,黑龙江哈尔滨150081;2.北京市通州区潞河医院内分泌科,北京101100) [关键词]代谢综合征;胰岛素抵抗;发病机制 [中图分类号]R589 [文献标识码]A [文章编号]1000—1905(2010)01—0095—04 代谢综合征(metabolic syndrome,MS)是以中心 性肥胖、糖尿病或糖耐量受损、高血压、血脂异常以 及高尿酸血症等合并出现为其主要特点,以胰岛素 抵抗(insulin resistance,IR)为共同病理生理基础的 临床症候群。随着我国人民生活水平以及生活方式 数目及功能发生异常,都将影响胰岛素的作用,从而 导致IR_3j。所谓IR是指机体组织或靶细胞对内源 性或外源性胰岛素的敏感性和/或反应性降低,因而 正常量的胰岛素产生低于正常的生物效应。绝大多 数MS均伴有IR。IR是MS病理、病理生理发展过 程中的核心环节。 的变化,MS已经逐渐成为一种临床和公共卫生共同 面临的危机,其发病率已达到流行病的规模。由于 MS在人群中的患病率高,并逐年增长,且与众多的 机体IR在外周组织(肌肉和脂肪)主要表现为 胰岛素促进骨骼肌、脂肪组织摄取葡萄糖,并加以利 临床疾病,尤其是心血管疾病和糖尿病密切相关,因 此越来越受到各国专家及学者关注。 目前代谢综合征的发病机制不完全清楚,一般 认为,它是由遗传因素与环境因素共同决定的。胰 岛素抵抗、高胰岛素血症、超重和内脏型肥胖是引起 用或储存的能力减弱;在肝脏则表现为抑制肝糖原 输出的能力减弱E 31;B、13/细胞胰岛素信号转导途径 发生障碍,影响胰岛素的分泌和合成,所以“胰岛细 胞自身抵抗”可能成为2型糖尿病胰岛素、胰高糖 素分泌异常、胰岛B细胞代偿增生不良、凋亡增加 的重要原因 。 2肥胖 血脂紊乱、高血压和高血糖的基础,也是代谢综合征 发病的重要环节。 1 IR 许多MS患者都存在肥胖、营养过剩、贮脂过多 胰岛素在体内有多方面作用,包括促进糖原、脂 等异常。目前,学者普遍认为,肥胖作为MS的主要 肪和蛋白质合成,促进葡萄糖利用和能量生成、抑制 脂肪分解,加强细胞增殖和分化、保护细胞功能。此 始发因素,可诱导机体IR的发生,继而诱导机体葡 萄糖耐受不良、高血压、血脂紊乱等症状的出现 j。 内脏型肥胖较皮下脂肪增多更容易发生MS,此 与内脏脂肪的代谢及解剖特点有关。腹腔内脏脂肪 细胞对甘油三酯的摄取是皮下脂肪细胞的1.5倍, 内脏脂肪比皮下脂肪有更高的脂肪分解速率。内脏 脂肪形成后,肥大的脂肪细胞脂解增强,大量脂解产 物-游离脂肪酸(FFA)和甘油三酯进入肝脏,多方面 外,胰岛素还有抑制脂肪酶抗脂解作用。目前还证 明胰岛素有抑制黏附分子、单核细胞化学吸引的表 达和NF—KB的激活等抗炎症和抗动脉粥样化作 用 。 胰岛素作用的细胞生物学基础是通过胰岛素的 信号转导途径,即通过与靶细胞膜表面的胰岛素受 体结合而实施的。胰岛素受体不仅存在于肌肉、肝 脏及脂肪细胞,近年来发现在胰岛的两类主要细胞 影响机体物质代谢,增加MS各组分的患病风险。 主要作用机制是 J:①肝脏内FFA氧化增加,抑制 肝糖原利用,并下调肝脏的胰岛素受体,减少胰岛素 结合,形成肝胰岛素抵抗;同时,血循环中FFA的升 高,使肌肉中FFA氧化增加,通过葡萄糖一脂肪酸循 环,使葡萄糖氧化利用减少,形成外周胰岛素抵抗。 ②FFA和甘油三酯进入肝脏,提供充分的糖异生原 料,使肝糖原输出增加。③FFA是甘油三酯合成的 原料,肝内甘油三酯及其有关脂蛋白如极低密度脂 B和 细胞上均存在胰岛素受体_2 。胰岛素受体 [收稿日期]2009—02—25 [基金项目]黑龙江省科技攻关课题(GA07C303107);哈尔滨市科 技攻关课题(2007AA3CS084) [作者简介]吴南楠(1982一),女,黑龙江哈尔滨人,硕士研究生。 通讯作者 96 哈尔滨医科大学学报 第44卷 蛋白及载脂蛋白BIO0合成及分泌增加,构成了动 脉粥样硬化的基础。④长期高FFA是胰岛B细胞 功能减退的原因之一。 可被TNF・仅、IL-6等激活。干扰胰岛素信号转导的 激酶包括c—jun氨基末端激酶、核因子KB(nuclear factor—KB,NF.KB)抑制物激酶(inhibitor of NF—KB 同时,脂肪组织具有内分泌功能。它可分泌蛋 白激素(如瘦素、脂联素、抵抗素)、细胞因子(如 kinase,IKK)、蛋白激酶C和哺乳动物雷帕霉素靶 蛋白等。其中,IKK是调节炎症过程的关键调节因 TNF一仅、某些白介素)、血管活性分子(如血管紧张素 原、NO)及脂质成分(如游离脂肪酸、前列环素)。 子NF-KB的激活物,是炎症信号于扰胰岛素信号转 导的枢纽 J。 3.2炎症与血糖异常 这些物质可以通过内分泌、旁分泌及自分泌的形式 参与维持机体众多生理功能。 综上,肥胖时特别是内脏型肥胖时脂肪组织表 达的脂肪因子谱发生改变,血游离脂肪酸上升,血管 活性分子增多,高瘦素血症,抗炎、抗IR的脂联素分 泌减少,而众多炎性细胞因子增加,激活炎症信号通 路,诱导大量的炎症介质表达,使机体处于慢性炎症 状态,共同导致IR和MS的发生 。 3炎症 近年来炎症病因学理论备受关注。目前认为 MS的发生机制主要是在肥胖的基础上产生机体的 胰岛素抵抗。脂肪组织参与的亚临床炎症在MS的 发生发展中起重要作用,甚至从某种意义上来说,代 谢综合征也是一种低度全身性炎症状态(1ow.grade systemic inflammation condition),表现为炎症细胞因 子产生异常和炎症信号通路的激活,低度的系统性 慢性炎症反应可能是MS各组分之间相互联结的枢 纽 。 3.1 炎症与胰岛素抵抗 近年发现,脂肪细胞也是重要的炎性细胞,分泌 许多炎性因子,包括肿瘤坏死因子仅(tumor necrosis factor.仅,TNF.仪)、白细胞介素(interleukin,IL)、干 扰素 (interferon一 ,INF- )等,通过血液和(或)旁 分泌的作用干扰胰岛素的信号转导,影响胰岛素敏 感性,导致IR。胰岛素受体后的信号通路与炎性因 子的信号转导存在交叉作用,非特异性炎性因子干 扰代谢信号通路一胰岛素IRS/PI3一K信号转导通路, 即经胰岛素受体底物(insulin receptor substrate, IRS)和磷脂酰肌醇一3-激酶(phosphatidylinosit0l 3-ki_ nase,PI3.K)调节糖、脂肪、蛋白质等代谢一是导致 IR的主要分子机制。炎性因子激活的一系列激酶 可以使IRS发生磷酸化,但是作用部位在酪氨酸附 近的丝氨酸/苏氨酸上,一旦丝氨酸/苏氨酸磷酸化 就会干扰酪氨酸的磷酸化,导致IRS与胰岛素受体 的结合松散以及激活下游底物PI3一K的能力下降, 干扰胰岛素信号经IRS/PI3一K通路下传,从而减弱 了胰岛素信号转导引起IR。体外实验已发现至少 有8种激酶使IRS的丝氨酸磷酸化,其中6种激酶 2型糖尿病患者血液中CRP、IL-6、TNF.仅等炎 症标志物和炎症因子较健康人显著升高。而高血糖 导致的氧化应激又可加剧炎症反应。所以说这种低 度系统性慢性炎症直接参与了糖尿病的发生与发 展。有实验研究证明,前臂注入胰岛素可使骨骼肌 组织对葡萄糖的摄取增加,但如果同时注入TNF一仪 则可以完全抑制胰岛素的这一作用。炎症因子不仅 可以通过调节炎症过程的关键激酶IKK等,导致外 周组织胰岛素抵抗,而且也会诱发胰岛p细胞本身 的胰岛素抵抗而影响葡萄糖对胰岛素合成和分泌的 调节。所谓2型糖尿病,实际上是当炎性反应等因 素所诱发的胰岛素抵抗和B细胞分泌障碍,导致葡 萄糖代谢调节受损达到糖尿病诊断指标时的一种代 谢综合征的特别病理状态。 3.3炎症与血脂异常 脂代谢紊乱早期主要表现在游离脂肪酸(FFA) 水平升高,这也可以看作是“脂肪炎”特别是腹内脂 肪炎性反应导致脂肪分解增强的结果。血循环中 FFA的主要来源是腹内脂肪的分解。已有大量关于 FFA在诱导胰岛素抵抗和p细胞功能减退方面的 研究。 3.4炎症与高血压 高血压时血管内皮NO生成减少,而管壁反应 性氧物质产生增多,单核细胞附着浸润增加,所以动 脉树本身的炎性反应又会释放大量炎性细胞因子, 包括CRP。实验研究证明CRP可以抑制血管内皮 细胞NO的生成,这本身就又促进了血管收缩,血压 的升高和加剧了炎性反应。因为所以说高血压和慢 性炎症也是互为因果,相互促动的。 4神经内分泌异常 有学说认为由于基因的变异,再加上环境因素 不良应激,使视丘下部功能紊乱,表现为:①下丘脑一 垂体.肾上腺轴(HPAA)活动加强,皮质醇分泌增 多_8]。皮质醇对物质代谢主要表现为动员机体糖、 蛋白质和脂肪储备,以保证机体应激时所需的能量。 皮质醇抑制细胞对胰岛素的敏感性,抑制糖的利用, 促进糖原分解,加速蛋白质分解,同时皮质醇还抑制 98 哈尔滨医科大学学报 第44卷 通过营养不良、子宫动脉钳夹、烟酒和诱导孕母 1… J 糖尿病等方法建立动物模型,进行分子机制研究,对 生长受限胎儿IR的机制研究取得初步进展。宫内 et induced insultance wih salicylates or targeted disrup. jdi in resis1J 1Jt、J tion of IKKb[J],Science,2001,293(5535):1673—1677. [8] Rosmond R.Role of stress in the pathogenesis of the metabolic syndrome[J].Psyehoneuroendocrinology,2005,30(1):1—10. 营养不良可通过影响胎儿胰岛8细胞的发育和功 能、干扰胎儿的糖脂代谢、调节激素水平、调控基因 [9]Masuzaki H,Paterson J,Shinyama H,et a1.A transgenic model of visceral obesity and the metabolic syndrome[J].Science,2001, 294(5549):2166-2170. 的修饰与表达等多种途径影响胎儿的生长发育和物 质代谢,对生后MS的发病起着重要的推动作用。 随着人类社会的发展,MS患病日益增高,已成 [10]杨丽兰,华琦.代谢综合征的基因多态性研究进展[J].医学 研究生学报,2008,21(5):553-556. [11]Dandona P,Aljada A,Chaudhuri A,et a1.Metabolic syndrome:a comprehensive perspective based on interactions between obesity, 为社会负担,严重影响人类健康,故对MS发病机制 的研究变得越来越重要。综上所述,MS是由多种病 因共同作用,通过多种病理生理基础共同参与的综 diabetes,and inlfammatory[J].Circulation,2005,111(11): 1448—1454. 合体,发病机制复杂,有待进一步创新性研究。 [参考文献] Wang CC,Goalstone ML,Draznin B.Molecular mechanisms of [12]茅小燕,张爱珍.膳食脂肪、胰岛素抵抗与代谢综合征[J].国 外医学卫生学分册,2006,33(2):73-76. 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Kuchar A,Novok P,Pieh S.et a1.Endoscopic laser recanlisation of 为鼻泪管、泪囊的阻塞,而且其复发的高峰期均在1 ~presaecal canalieular obstruction[J].Br J Ophthalmol,1999,83 (4):443447. 3个月左右,因此抗炎和抑制组织再生只是预防 [3] 刘岩,张劲松,马玉龙,等.激光泪道成形术治疗阻塞性泪道疾 病的疗效观察[J].中华眼科杂志,2003,39(9):533-534. 复发的一方面,导管的支撑作用也是必不可少的。 激光术后充填迪可罗眼膏还存在的问题是需术 后反复的泪道冲洗,并注入眼膏,这实际上也造成泪 道的反复医源性损伤。另外要考虑患者的依从性, [5] 2000:3. [4] 刘家琦.实用眼科学[M].北京:人民卫生出版社,Woo KI,Moon SH,Kim YD.Transeanalieulr laaser・assisted revi— sion offailed dacryocystorhinostomy[J].Ophthalmic Surg Lasel ̄, 1998,29(6):451-455. 有些患者难以坚持1个月左右,有时可能需要更长 时间的泪道冲洗,对于一些外地患者,在时间和经济 上都无法负担,最终可能会放弃治疗。相对而言,置 人导管对于上述问题能够很好地解决。 [6] Kaufman LM.Guay—Bhatia LA.Monoeanalieular intubation wi【h Monoka tubes or fthe treatment of corgenital nasolaerimal duct ob— struetion[J].Ophthalmology,1998,lO5(2):336—341. JH,et a1.Daeryocystorhinostomy with in— 【7] Kao SC,Liao CL,Teseng 综上所述,激光泪道成形术后留置硬膜外导管 traoperative mitomyein C[J].Ophthalmology,1997,104(1):86— 91. 与术后药物注人方法相比,其复发率更低。 [参考文献] [】]王光洁,于立波,路振莉,等.激光疏通泪道后注药与植入硅胶 [8] 张宗端.泪道疏通联合典必殊眼膏留置治疗泪道阻塞[J].国 际眼科杂志,2007,7(3):870-871.