孤独症广泛表型的临床调查

孤独症广泛表型的临床调查

中南大学湘雅二医院精神卫生研究所(410011) 殷青云 李雪荣 罗学荣 中国心理卫生协会)Ll青少年心理卫生中心 陈劲梅

摘要目的：调查孤独症先证者家系中孤独症广泛表型(BAP)及其主要表现，统计其发生率，为进一步的神经心理和遗传研究建立基础。方法：使用家系调查表和Bolton孤独症广泛表型的操作定义手册，对

75例孤独症先证者的家系进行筛查，对符合BAP定义的家属进行总结和分类。结果：75例先证者的家系亲属中共有42例符合BAP的诊断’他们以社交缺陷表现为主，其次为语言发育障碍，以行为怪异为主要表现的最少。结论：BAP在孤独症家系中的存在对遗传学的研究可能提供一条有用的途径，有必要做进一步的研究和探讨。

【关键词】 儿童精神病学 孤独症 断面调查 孤独症广泛表型

孤独症(Autism，AU)是一种以不正常的言语交流、社会交往障碍和刻板重复的行为为特点的发育障碍性疾病，男孩比女孩多见，于儿童早期表现症状，成年后很少结婚生子，但其遗传的重要性越来越明显，双生子和家系研究证实了孤独症病因中遗传的作用。近来的研究显示AU的亲属除了患AU的可能性增加之外，还有些亲属常常具有不那么严重的、孤独症样的特性，通常具有“三联症” (语言障碍、社交障碍和重复／刻板行为)中的一种及以上的轻度异常，但不符合孤独症的临床诊断。研究者开始注意和重视这一现象，并提出了孤独症广泛表型(Broader AutismPhenotype，BAP)的概念，2002年Lainhart等定义BAP为：孤独症的某些亲属所具有的一系列孤独症样的、亚临床的人格或特征，如不同程度的社交、语言交流障碍、重复样行为和异常的个性特征等，这些表现指向孤独症的家族性或基因的易感性 。。近年来国外以BAP为基础在遗传学、神经心理测定方面进行了广泛的研究；一些研究还发现某些精神疾病如焦虑症、社交恐惧怖症、情感障碍，抽动秽语综合症等在Au亲属中发病风险也有增高，因此有研究者提出应把这一系列的疾病也作为孤独症的广泛表型 。本研究筛查出孤独症先证者家系中的BAP和与5一HT系统有关的精神疾病患者家属，对其主要表现和发生率进行了初步调查，为神经心理和遗传学的研究建立基础。对象和方法对象 孤独症先证者来自中南大学湘雅二医院儿童心理门诊和湖南长沙中国心理卫生协会儿童青少年心理卫生中心孤独症培训基地，本研究共纳入了75例孤独症患者。纳入标准：符合DSM—IV中孤独症的诊断，男65例，女10例，年龄在1．5—16岁之间，平均年龄7．6岁。均由副教授以上、具丰富临床经验的医师诊断，排除精神分裂症，精神发育迟滞、特殊发育障碍或先天聋等疾病患者。BAP的纳入标准是指符合1994年Bohon等制定的孤独症广泛表型标准(附注1，2)的亲属n ，通过家系调查表和自编的孤 独症广泛表型的调查问卷调查该75例家系中的一、二和三级亲属来确定BAP。排除标准：BAP首先要排除外拟表型，即类似孤独症但并非由共同的遗传因素 所致的亲属，如先天盲，严重的社会环境剥夺和重度的智力低下等。

工具：1、孤独症核心症状包括 A社交障碍：表现为缺乏亲情、友情建立困难不

能参与社交性游戏、行为孤僻怪异；B语言障碍：主要为发育性言语障碍或迟缓，构音障碍；C行为异常：强迫或刻板、重复行为。在定义BAP方面，多数手册以这三种主要障碍为基础来制定其运作定义，因为目前还没有统一的BAP标准，本研究使用Bolton等编制的工作定义和手册⋯ ，BAP界定是指具备这三种特征中的任何一种或同时具备两、三种亚临床表现的亲属，其社会功能均没有明显受损，未达到任何精神疾病的诊断标准，主要内容如下所示：

附注l：认知(语言交流)缺陷为主的广泛表型：具备以下四方面7个条目中的2条及以上的条目，其中l条(或更多)源于i，l条(或更多)源于ii

1、语言发育迟缓：(i)2岁时没有单字发音；(ii)33个月前没有词组语言。2、阅读发育迟滞： (i)因阅读存在问题需教育评估；(ii)需要矫正帮助。3、表达障碍：(i)需要语言治疗；(ii)到5岁时陌生人仍不能理解他的表达。4、拼写困难：(i)标准书写中常见的单词仍经常出错或不会拼写附注2：社交功能缺陷和不适当行为为主的广泛 表型：

以下6方面中明确具备2条及以上，或者可能具备4条及以上，或者同时明确具备l条和可能具备2条的

1、社交障碍和自我封闭 ：非常笨拙、呆板和很有限的社会交互关系，没有家庭之外的社交接触和交往；2、缺乏情感 ：对照料者很少或几乎没有自发的情感表达，冷漠或情感上无应答，很少或几乎不寻求抚慰或安全感；3、社会交际功能受损 ：很少或几乎没有一来一往式的社交功能；4、缺乏友情。 ：不合群，孤立，可能有一个朋友， 与他的关系是刻板或目的单一的，缺乏深层次的亲密朋友关系；5、语言交流缺陷。 ：不会一来一往式的交谈。回答简短。缺乏保持交谈的能力，或总是一个人讲个不停；6、不适当或古怪的行为 ：经常有不恰当或

古怪的行为，不符合社会常规，包括侵略性社交，常不被接受和令人尴尬的行为 (注：A：成人；C：儿童)

2、家系调查简表：内容由美国国立精神卫生研究所(NIMH)制定的《遗传研究诊断问卷》(Diag．nostic Interview for Genetic Studies，DIGS)简化改变而 成，由研究者对孤独症先证者和家系中儿童父母、亲属进行详细面谈后完成，包括儿童的一般情况(姓名、性别、年龄、文化程度、亲属姓名)，与患儿的关系(一级亲属：父、母、同胞；二级亲属：叔、伯、姑、姨、舅、祖父母、外祖父母；三级亲属：堂表兄弟姊妹、曾祖父母、堂表叔姨姑舅)，调查孤独症及广泛性发育障碍(PDD)相关疾病种类、绘制家系图谱。从先证者父母或亲属处了解和调查家系中两系三代中可能的BAP，并尽可能联系他们到门诊进行面谈，以确定其亚临床症状。方法：求诊儿童在以上_两个地方经专家确诊为孤独症并符合DSM—IV孤独症诊断标准后，我们再使用以上工具和自编调查问卷对先证者的家属进行调查，了解是否在父系或母系的一级、二级和三级亲属中存在语言、阅读和拼写等发育方面的异常、是否存在社交和情感发育以及行为方面的异常，是否还存在其他的精神障碍。初步筛选后对可疑BAP再详细询问其幼时及目前状况。对其所 提供的在儿童或成人表现有孤独症三联征中任意一种趋势者，根据其表现，用Bohon的BAP操作定义，进一步明确和调查其主要表现，分别定义为：I认知或 语言交流缺陷，II社交功能缺陷，III不适当行为包括兴趣、活动、行为刻板或重复者。并把他们的严重程度分为三种：累及一个方面者，累及两个方面者，累及三个方面者(他们均非孤独症患者)。统计：主要使用描述性指标对家系中的BAP构

Rutter于1977年观察到在孤独症双生子中非Au同胞存在语言和认知异常，常见的表现有：33个月时仍缺乏词组言语；5岁时陌生人难以理解他不甚清楚的发音；进特殊学校；阅读和教育困难，需要治疗或专家帮助以及弱智等，他首次提出AU表型可能包括了与语言相关的认知异常。1991年Rutter和Red—shaw等在7个单卵双生子的非Au中观察到情感和社交困难表现，认为是孤独症遗传上的广泛表型或基因作用后不同的表达结果 。家系研究提示在AU先证者亲属中存在社交、语言和认知障碍的高家庭负荷，1994年Bohon等在一个大样本的系统性家系基因研究 中，发现广泛性发育障碍的发生率为5．8％，另外有2．4％的同胞存在轻度认知一交流异常、社交缺陷以及刻板行为(不包括单独的智力发育迟缓)。研究归纳出六种侯选BAP特性为：A面部表情不灵活，B对社会奖赏的感受性或敏感性降低，c运动模仿能力差，D与颞叶内侧一前额叶回路有关的记忆异常，E执行功能中的计

划性和灵活性异常，F语言能力异常 。Piven对55例孤独症家系的研究发现，交流障碍、认知缺陷、社交障碍及焦虑和刻板行为是BAP的主要组成 。以前对BAP的研究特别强调语言发育迟缓，随后的研究发现社交缺陷更主要，如缺乏亲情，友情建立障碍、不能完成社交性游戏以及行为古怪等。 假设AU家族成员中认知异常是AU语言障碍的相关因素，并与社交因素相分离，么这与数个基因相互作用导致孤独症的假说相一致，并且如果遗传研究能证实单或双方父母有语言发育障碍的孤独症家族存在与AU不同基因位点的连锁模式，该假说将得到进一步的支持 。本临床调查初步显示孤独症亲属存在较多特定的认知、社交、语言缺陷，可能代表了与孤独症致病基因有关的不同表达。因为Au是多基因病，广泛表型可能是致病基因的“低剂量” 表达，那么对BAP的研究可提高致病基因的检出率，另外还可针对两者的共有特征，提高筛选与孤独症表型相关的特定基因， 目前已有发现证实特异性语言缺陷与7q的一个区连锁，孤独症易感性基因的发现很可能将依赖于BAP特性的多方位测定。无论如何，充分了解和研究孤独症的广泛表型，可为发现其遗传连锁点提供一条有用的途径。

参考文献

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