诊断治疗指南评介
《中国慢性乙型肝炎防治指南》解读
成 军
【文章编号】1005-2194(2006)07-0625-04 【中图分类号】R5 【文献标识码】A
成军,医学博士,教授,主任医师。先后毕业于第一军医大学(医学学士)、军医进修学院(医学硕士)、北京医科大学(医学博士)和美国德克萨斯大学医学中
心(博士后研究)。现为内科传染病学专业博士生导师、生物化学与分子生物学专业博士生导师,北京地坛医院副院长。兼任中华医学会感染病学会副主任委员,中华
医学会感染病学会肝炎学组组长,中华医学会感染病学会青年学组组长,中华医学会热带病与寄生虫病学会全国常委,《中华传染病杂志》副主编、《胃肠病学和肝病学杂志》副主编、《传染病信息》副主编、《热带病与寄生虫学》杂志副主编、《中国医师进修杂志》副主编和20种医学期刊的编委。目前承担国家“973”科技攻关项目、国家自然科学基金项目、北京市自然基金项目,主编并出版专著5部,发表学术论文600余篇,获北京市科技成果二等奖1项、三等奖1项。专业特长是病毒性肝炎的抗病毒治疗。
2005-12-10由中华医学会肝病学分会、中华医学
改和更新。
1 《中国慢性乙型肝炎防治指南》制定的背景
乙型肝炎病毒和慢性乙型肝炎的研究已经进行了几十年,为什么现在才制定这样的指南,是不是为时已晚?在什么基础上决定制定这样的指南?这是大家普遍关心的问题。虽然慢性乙型肝炎的研究已经进行了很多年,但在初期阶段,根本没有公认的有效治疗药物和治疗措施。20世纪80年代中期,随着基因重组干扰素-α(IFN-α)的临床应用,慢性乙型肝炎的抗病毒治疗才刚刚开始[1]。随后,20世纪末,第一个核苷类似物拉米夫定上市,打破了IFN-α单一药物抗病毒治疗的天下[2]。2005年,另外2个核苷类似物阿德福韦酯、恩替卡韦相继上市,聚乙二醇化干扰素也投入到慢性乙型肝炎的抗病毒治疗之中,使得慢性乙型肝炎的抗病毒治疗的手段增加了、疗效提高了[3-6]。未来几年中,慢性乙型肝炎抗病毒治疗的发展方向主要集中在新型核苷类似物的研发上,将会有更多的核苷类似物应用到慢性乙型肝炎的抗病毒治疗中。但是,这些抗病毒药物的使用在给患者带来抗病毒疗效的同时,也会产生药物不良反应。不同的患者在不同的情况下应该选择不同的治疗药物和治疗方案,正确的选择不仅可以提高抗病毒治疗的疗效,而且还可以进一步降低药物不良反应,提高患者抗病毒治疗的依从性,提高医药卫生资源的利用度。因此,现在出台这样的防治指南,恰逢其时,为时未晚。
制定本指南的背景一个是条件已经成熟,另一个就是中国慢性乙型肝炎的防治实践需要这么一个指南,对全国从事慢性乙型肝炎防治的医疗机构和医务人员应该进行规范。关于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗,经过长时间的
IFN-α抗病毒治疗的时代之后,随着拉米夫定、阿德福
会感染病学分会共同制定的《中国慢性乙型肝炎防治指南》在北京人民大会堂浙江厅隆重发布。这是中国传染病学界、肝病学界的一个重要的技术指导性文件,指南的发布对于中国慢性乙型肝炎的防治具有划时代的意义。这一专业技术指导性文件,必将对我国慢性乙型肝炎的防治工作产生广泛而深刻的影响。但是也必须指出,这一指南不是法规性文件,没有强制性执行的效力。同时,慢性乙型肝炎的研究在不断进行之中。因此,要动态看待这一指南的出台,随着学科的进展,将要对本指南进行定期的修
作者单位:北京地坛医院传染病研究所,北京100011
E-mail:cj@genetherapy1com1cn
韦酯、恩替卡韦等核苷类似物的临床应用,进入了一个快速发展的时期。为了进一步规范慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗,美国肝病学会、欧洲肝病学会、亚太肝病学会等都分别制定了适合本地区的相关的指南性文件。目前,国外已经上市的抗乙型肝炎病毒的药物,在国内都已经上市,而且中国的医生已经积累了丰富的慢性乙型肝炎抗病
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毒治疗的临床经验。因此,可以说制定中国的自己的慢性乙型肝炎的防治指南条件已经成熟。本指南所采用的资料是根据循证医学的原则进行选择的,每一个观点都有严格的临床试验资料佐证,并不是专家自己的观点。另外,这个指南的制定也集中了全国大多数专家的意见和建议。先后召开了10次专题研讨会,几易其稿,反复征求大家的意见,集中了大多数专家的智慧。但是,这个指南不能囊括所有的意见,而且也不是永久不变的,随着慢性乙型肝炎防治研究的进展,还要对这个指南进行适时修订。
第二个就是我国传染病学界、肝病学界的从业者需要这个指南。由中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会共同进行的不完全的调查统计结果表明,只有
19%的中国慢性乙型肝炎患者进行了正确的抗病毒治疗,
重。乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白对于乙型肝炎的母婴传播阻断效果非常显著。关键是要宣传,让更多的医护人员和公众了解目前的进展和措施。在2004年的调查结果中我们也可以看得到,1岁和3岁儿童的澳抗阳性率还是随着年龄而攀升,说明目前我国乙型肝炎的传播,除了母婴传播之外,水平传播的途径依然存在。因此,在做好新生儿免疫的基础上加强青少年人群的乙肝疫苗的免疫预防接种也是当务之急。建议经济条件好的地区,逐步将青少年的乙肝疫苗的免疫预防也尽快纳入到免疫的重点人群之中[7-9]。
对于乙型肝炎传播途径的界定和清楚的描述,另外一个目的就是告诉大家正确的信息,逐步减少对于乙型肝炎患者的歧视问题。目前的难题是,慢性乙型肝炎患者所面临的问题,不仅仅是机体的病痛,而是由于社会人群担心传染而产生的歧视问题,给乙型肝炎患者造成了严重的心理和社会压力。这次在指南中对于乙型肝炎的传播途径以及预防措施都进行了详细的叙述。虽然2004年国家公务员体检的标准都已经修改了,但是人们长期以来形成的错误观念根深蒂固,形成了一些偏见。乙型肝炎的传播途径主要就是经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播,日常工作或生活接触,如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染。但是,关于这方面的误解很深,所以对乙型肝炎患者的歧视还很严重。希望这些内容有助于改变大家的偏见,减少对乙型肝炎患者的歧视。
3 要重视HBeAg阴性慢性乙型肝炎的治疗
这个比率偏低。长期以来,业界对于抗病毒治疗的重要性认识还不到位,抗病毒治疗是慢性乙型肝炎患者最重要治疗的观点还没有深入人心,包括患者和医生都是如此。因此,非常有必要对慢性乙型肝炎的抗病毒治疗,进行规范和宣传,让更多的适合抗病毒治疗的患者,享受到目前最好的治疗。
2 指南中有关乙型肝炎预防的内容很重要
本指南中关于预防的内容十分重要。1992～1995年,全国进行了病毒性肝炎的血清流行病学调查,结果表明我国普通人群中56175%的人受到过乙型肝炎病毒的感染,不过大部分人已经痊愈,只留下一些抗体的标志。所以,很多人在检查时,发现血液中有抗体,但没有接种疫苗的历史。有9175%的人没有清除病毒,就形成了病毒携带者或慢性乙型肝炎患者。1992年全国开始将乙肝疫苗的接种列入计划免疫,2002年疫苗实行免费接种。经过十多年的努力,到2004年,全国普通人群乙肝表面抗原阳性率下降到了812%,也就是说通过乙肝疫苗的接种,十多年间使我国少产生了2000万个病毒携带者或慢性乙型肝炎患者。这是个了不起的成就。但是,目前阳性率仍然大于812%,仍然属于国际范围内的高流行区。在未来10年内,国家卫生部提出的奋斗目标是计划10岁以内的儿童乙肝表面抗原阳性率不超过1%,乙肝表面抗原阳性率已经在7%以下的省份,要在此基础上进一步下降1～2个百分点,目前乙肝表面抗原阳性率在7%以上的省份,要降到7%以下。但目前所得到的资料表明,2004年的结果1岁的儿童乙肝表面抗原阳性率为311%,3岁儿童乙肝表面抗原阳性率为711%,总体来说人群的乙肝表面抗原阳性率还很高。所以,达到这样的目标还不是一件容易的事情,任务还是非常繁重。关于乙型肝炎预防方面,强调的是新生儿免疫要加强,特别强调的是新生儿乙肝疫苗免疫预防接种的首针及时率和三针的普及率。乙肝疫苗的免疫预防接种最为关键的是新生儿免疫预防接种。在新生儿的免疫预防中,澳抗阳性母亲所生的新生儿又是重中之
慢性乙型病毒性肝炎患者根据血清HBeAg的状况可以分成HBeAg阳性和阴性两种。近年来,临床与基础研究结果表明,HBeAg阴性的慢性乙型肝炎在慢性乙型肝炎患者中所占的比例逐年增高,HBeAg阴性的慢性乙型肝炎在临床表现、预后、抗病毒治疗的方案与应答、耐药基因突变等诸多方面,与HBeAg阳性的慢性乙型肝炎存在显著的差别。因此,国内外对HBeAg阴性的慢性乙型肝炎的治疗和研究都提到了一个很高的位置[10]。但是,在我国广泛接受这样的观点,并对HBeAg阴性的慢性乙型肝炎的发展趋势进行把握和重视,尚须进一步的宣传和教育。
目前的研究结果已经清楚表明,由于HBV基因组存在变异,导致HBeAg蛋白的表达缺如,遂在临床上表现为HBeAg阴性的慢性乙型肝炎。根据基因突变的位点分布,HBeAg阴性的慢性乙型肝炎的基因突变主要集中在前-C编码区和(或)核心基因启动子(CP)区。
HBeAg阴性慢性乙型肝炎(CHB)的临床特征主要
表现为患者血清中HBsAg、HBV-DNA检测阳性,HBeAg阴性,抗-HBe在多数HBeAg阴性CHB患者群中表现为
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中国实用内科杂志2006年4月第26卷第8期・627・
题主要是指澳抗也就是表面抗原的阴转。但是,澳抗的阴转是很难的事情,治疗也好,不治疗也好,每年转阴的比率也就是1%～5%,不会超过5%,所以这个比率是非常低的[12,13]。追求转阴这一想法由来已久,流传甚广,甚至医务人员也有不正确的认识。这种想法不仅是不正确的,而且毒害很大。因为正规的治疗达不到澳抗转阴的目的,就会使患者走上歪门邪道,给一些虚假广告和不法医疗行为以机会。我想,只要我们能够通过指南的制定,规
(1)持(2)患
阳性。除血清学检测结果外,患者生化指标表现为谷丙转氨酶(ALT)反复波动。HBeAg阴性CHB是一个推断性诊断,仅仅有少数实验室可进行病毒变异的检测,才可以最终界定突变的类型。HBeAg阴性CHB确切的定义为:感染患者发生HBeAg阴转后出现的活动性肝炎,除血清
ALT升高之外,还表现出肝脏组织的炎症。HBeAg阴性CHB具有较高的向肝硬化、原发性肝癌方向发展的倾向,
有学者认为CHB的这种状态使生存率大大降低。
HBeAg阴性CHB在临床上有2种表现形式:
范目前慢性乙型肝炎抗病毒治疗的目标,大家有一个正确地认识,就不会产生这样的问题,一些不法广告就不会有市场。不法广告之所以横行,就是因为我们的认识还不统一、正确的概念还没有被广泛接受。
另外,我们所有的治疗,包括干扰素、核苷类似物等的治疗对澳抗阴转影响不是很大,所以我们并不把这个澳抗阴转作为我们的治疗目标。乙型肝炎病人治疗一定要对他们治疗的目标有很清楚的了解,国际上的目标很一致,但是我们的患者的认识还是有些误区,病人觉得这个病是一种传染病,所以说这种病给他带来的不仅仅是肌体的痛苦,而且有很大的心理压力,在升学、就业、出国、提干、结婚、生育这方面都有很大的社会压力。所以,他的转阴的愿望很强烈,就造成了这么一种情况,但是并不是说你的愿望很强烈我们就有很好的办法,目前追求澳抗的阴转是不现实的。对于大部分患者来说,慢性乙型肝炎与其他常见的内科疾病如高血压、糖尿病一样,都是不能彻底治愈的,治疗将是一个长期的问题。
5 如何看待抗病毒和其他辅助治疗
续性的ALT中等程度的升高,无自动缓解趋向;
者的病情表现为炎症的波动,部分时间为病情平静,但相当时间表现为肝炎活动,甚至表现为类似急性肝炎的症状。由于HBeAg阴性CHB不具有特征性临床表现,因此对CHB患者的长期追踪的检测是十分必要的。
HBeAg阴性CHB在全部慢性CHB患者中所占的相对
比例逐年提高,在意大利、西班牙、希腊等国家,HBeAg阴性CHB已经占到了90%左右,在我国虽然各地区
HBeAg阴性CHB的比例不同,但是也有上升的趋势。随
着CHB患者的年龄逐渐增大,随着乙肝疫苗的免疫预防接种,新发CHB的病例数逐渐减少,这一趋势将更加明显。目前的抗病毒治疗策略,也有促进CHB患者中
HBeAg阳性患者所占的相对比例的提高。HBeAg阴性CHB发展成肝硬化、肝细胞癌的比例更高。HBeAg阴性CHB进行抗病毒治疗时,治疗结束时的应答与HBeAg阳
性CHB相似,但是这种抗病毒应答不能够得到很好的持续,更容易复发。应用核苷类似物抗病毒治疗时,容易出现耐药。因此,必须注重HBeAg阴性CHB的研究和治疗。
既然HBeAg阴性的慢性乙型肝炎存在诸多问题,甚至比HBeAg阳性的慢性乙型肝炎预后还要差,那么为什么目前的抗病毒治疗中我们还要不要强调或追求e抗原的阴转或血清学转换?答案是肯定的。我们之所以在抗病毒治疗中追求e抗原的阴转或血清学转换,是因为观察到慢性乙肝患者随着e抗原的阴转或血清学转换,患者的病情随之进入到稳定期,或成为病毒携带状态。但是一小部分患者即使发生了e抗原的阴转或血清学转换,又形成了
HBeAg阴性的慢性乙型肝炎。这是我们不愿意看到的,
抗病毒治疗是目前慢性乙型肝炎治疗的国际上公认的惟一有效的治疗。这是在国际范围内已经达成共识、毫无争议的观点[14,15]。但是在我国的情况就比较特殊,因为在IFN-α以及核苷类似物应用到慢性乙型肝炎的抗病毒治疗之前,我们已经利用中医中药或提取的天然药物成分的方案进行了长期的探索,也取得了一些治疗效果,一直持续到现在。特别是对于不适合抗病毒治疗的患者,或者没有活跃病毒复制的晚期肝病患者的治疗,这些药物和治疗方法具有特殊的意义。这是中国医学界对于病毒性肝炎及相关的肝病作出的一个贡献,也是中国肝病学界的一个优势。但事实也产生了如何定位这些治疗的问题,也在一定程度上产生了混乱。因此,有必要在这个指南中加以澄清,以正视听。要判断一种药物或者一种治疗方法是否有效,不是由专家的意见或少数患者的疗效来决定,而是应该有可靠的临床研究结果来确定。很可惜,大部分现行的保肝降酶、抗炎抗纤维化药物或者治疗方法都没有经过这样的临床研究加以严格验证,这是其软肋,需要在今后的临床实践中进行完善。在制定本指南的第一次专家会议上,大家就又产生了不同的意见。甚至有专家建议只写中国慢性乙型肝炎抗病毒治疗的指南,避开这些所谓的保肝
所以这两种情况要区分清楚。
4 怎样看待慢性乙型肝炎治疗的目标
目前,国际上关于慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的目标的描述非常清楚一致,就是最大限度地抑制乙型肝炎病毒的复制,减轻炎症,减少向肝硬化、肝细胞癌的发展,提高生存质量,延长生存期,这是我们目前追求的目标,从来没有任何一个国家的肝病学会把澳抗的阴转当成抗病毒治疗的目标[11]。但是,在我国普通人群中,存在着相当大的偏见,就是盲目地要求转阴。一般患者的阴转的问
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一个非常普遍、但不一定有道理的联合治疗方案。虽然这样治疗在临床上非常普遍,但不一定正确。至今仍然缺乏系统的研究,确定抗病毒治疗联合保肝降酶、抗炎和抗纤维化治疗会显著提高疗效,或者对疗效没有影响,或者降低了患者的抗病毒疗效也未可知。所以,我们临床工作中熟视无睹的现象,天天在做,但不知道这样做是不是一定有道理。关键是提高我们的临床研究水平和研究的中立性。
免疫治疗也是属于辅助治疗的措施,这一点在我国是过热的。不应该浪费更多的患者的资源。美国和欧洲对免疫学制剂的地位都有很清楚的描述和界定,但是亚洲的部分专家对胸腺素α1等的临床应用认为应该更重要一些,在专家中还存在激烈的争论。中国目前临床上免疫调节剂应用在国际范围内是最多的,值得深思。
患者对于医生的要求、对于医生的信任度、医患关系等也都存在问题。由于众所周知的原因,患者对于医生的要求有些不合实际,如果进行抗病毒治疗,在治疗期间有转氨酶水平的波动,就认为这样的医生水平不高,或者认为治疗的效果不好,殊不知在抗病毒治疗中有转氨酶波动的这部分患者具有更高的e抗原的血清转换率。但是患者给医生的压力太大,导致医生的压力很大,就会同时选择一些保肝降酶、抗炎和抗纤维化治疗药物,以求转氨酶水平很快下降。但这不一定符合循证医学的原则。患者对于医生信任度的下降、医患关系的紧张,则导致依从性的严重下降。一个患者到医院就诊,一次可以看多个专家门诊,如果发现专家的解释存在差别,就会见异思迁。慢性病毒性肝炎的抗病毒治疗需要长期的医患之间的合作,目前这样的环境是不合适的。指南中关于抗病毒治疗的长期性问题,也许可以唤起患者的注意。参考文献
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