几种特殊缓释药品释放度测定的影响因素分析

中国药物与临床２０１０年２月第ｌ０卷第２期Ｃｈｉｎｅｓｅ　ＩＩｌ！　ｅｓ　￡！　型　！　！：！　！　：　・１７９・　表２帕珠沙星注射液与果糖注射液配伍后　不同时间的含量变化情况（％）　小，含量维持在初始浓度的９８％以上，说明两药配伍后理化　性质稳定，临床上可以将两药配伍后６　ｈ内使用。　参考文献　１　刘东亮，张林潮．老年人糖尿病肾病最新进展及治疗对策．医学　综述，２００５，１１（５）：４５１—４５２．　２　张晶，薛爱芳，糜志远．等．紫外分光光度法测定甲磺酸帕珠沙　的配伍稳定性是可行的。　星原料药含量．光谱实验室，２００６，２３（５）：９３０－一９３２．　实验结果表明在２５℃，３７℃条件下，帕珠沙星注射液与　果糖注射液配伍，６　ｈ内溶液外观无明显变化，ｐＨ值变化也　（收稿日期：２００９—０９—２２）　几种特殊缓释药品释放度测定的影响因素分析　俞信真　在多年的检验工作实践中，我们发现缓释制剂的释放度　测定比普通制剂的溶出度测定影响因素更多，难度更大，容　易出现测定偏离。需要纠正的情况，例如硝酸异山梨酯缓释　片，硝苯地平缓释片（Ｉ／），布洛芬缓释胶囊等。分析缓释制剂　释放度测定的影响因素，有针对性地予以纠正，对实际工作　具有十分重要的指导意义。现就工作中遇到的这几个特例，　提供关键性影响因素的分析，供同行们参考。　１硝酸异山梨酯缓释片——过滤材料的吸附作用　放量上升到２５％～３０％，符合１　ｈ释放量应为标示量的２０％　４５％的要求。　对吸附力特别强的药品，必须弃去足够多的初滤液使滤　膜充分饱和。不能简单地按标准要求吸取５　ｍｌ或１Ｏ　ｍ１．可多　倍取样后，将初滤液打回原溶出杯中，然后取样测定。同时对　照品溶液也需同法处理，平行操作后可有效地纠正偏离，使　实验结果正确可靠。　２硝苯地平缓释片（ＩＩ）——化试质量的影响　在检验青岛某药厂生产的硝酸异山梨酯缓释片的缓释　度时，发现很容易偏低，但几次测定的偏低点和偏低程度均　有所不同。考虑了各方面的因素，有溶剂脱气、控制温度、控　在检验青岛某药厂生产的硝苯地平缓释片（Ⅱ）时，发现　３个时间段的释放量均处于边缘。在对仪器调整校正后．控制　实验温度、时间、吸取量，并考虑溶液的吸附性后，仍未改善。　经分析研讨后，考虑到化试质量有否影响。　制时间、控制样品吸取量、换仪器重做、换人员重做等，但问　题仍未解决。分析估计该品种对滤膜可能有较大的吸附性，　因为多次取样，取样量严格按标准规定仅取了５　ｍｌ，而取５　ｍｌ后弃去的初滤液很有限。不足以消除吸附的影响。另外按　硝苯地平缓释片（Ⅱ）释放度测定规定“以酸性溶液（取　异丙醇２００　ｍｌ，加０．１　ｍｏｌ／Ｌ盐酸溶液至１０００　ｍ１）１０００　ｍｌ为　溶剂”，经６０　ｍｉｎ后“更换缓冲液『取异丙醇２００　ｍｌ，加磷酸　盐缓冲液（ｏＨ５．８）至１０００　ｍ１］１０００　ｍｌ为溶剂”。由于测定中　使用了较大量的化试异丙醇，所以，异丙醇质量的优劣会影　响到释放度测定的结果。在更换了异丙醇（分析纯）生产厂　操作规程在第２次、第３次取样时换了滤膜，则更不易消除　吸附的影响。经初步试验，弃去少量初滤液后测得的含量比　弃去足够量的初滤液后测得的含量要偏低１０％以上，再次实　验时考虑到吸附的影响．我们将取样量增加到１０　ｍ１．将初滤　液全部打回原溶出杯中，剩余的约２　ｍｌ直接注入液相测定用　样品瓶中，经过这样的调整后．使滤膜的吸附充分饱和，从而　消除了吸附的影响，并且前二次取样量之和仅４　ｍｌ，未超过　家．并对其主要指标进行检测后，重新测定释放度．结果提高　了２—３个百分点，符合规定。　在溶出度、释放度的测定中。表面活性剂的质量直接影　响检测结果，这已众所周知，特殊情况下也要考虑有机相化　试的质量，以减少配制介质用试剂对检验结果的影响。　３布洛芬缓释胶囊——溶出介质的脱气方式的影响　在检验本市某药厂生产的布洛芬缓释胶囊时，发现４个　时间段的释放量均较低。复做时按操作规程进行了各种条件　的控制，尤其关注了介质的ｐＨ值及滤膜的吸附性等，但情况　总体积的１％，可不补充溶出介质，简化了操作。　在以后的检验中。配备了溶出仪自动取样系统。每次取　样前。系统会自动冲洗１次药液，可以饱和滤头，吸咐的影响　基本得以消除。然而又遇到过１个特例。几次实验第一时间　段的释放量均偏低。分析原因，关健仍是吸附的影响，虽然我　们设置自动取样量已从５　ｍｌ增加到了１０　ｍ１．在第一时间段　改善不多。经与厂家沟通后重新试验，发现介质的脱气方式　至关重要。按常规，在配制介质前对纯化水进行脱气处理．配　制后不再脱气，否则对介质的ｐＨ值会有影响。而该品种很特　殊的一点是脱气与否影响很大，因为标准规定的转速很低，　３０　ｒ／ｍｉｎ，溶解在介质中的气体在试验过程中形成的气泡，对　冲洗量还不足以使滤膜饱和。改用手工取样２０　ｍｌ以上，将所　有初滤液均打回溶出杯。同时对照品溶液也同法过滤后．释　作者单位：３　１２０００浙江省绍兴市食品药品检验所化学室　・　１８Ｏ・　中国药物与临床２０１０年２月第ｌＯ卷第２期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｒｅｍｅｄｉｅｓ＆Ｃｌｉｎｉｃｓ．Ｆｅｂｒｕａｒｙ　２０１０．Ｖｄ．１　实验产生明显干扰，所以需要在配制后脱气，以消除配制过　氧化钠溶液等，需在加热脱气后冷至约３７＇１２时配制，先配好　程中产生的气泡。我们配好磷酸盐缓冲液后，采用了减压抽　滤法进行脱气，并将溶剂介质缓缓到入溶出杯中，尽量避免　气泡的产生，如此改进后，溶出量大大提高，各时间段提高　再加热脱气会影响酸度。脱气对大多数药品影响不大，但对　某些品种的药品脱气与否影响较大，尤其对转速低并第一法　测定的品种，结果影响很大。此时需采用减压抽滤法或超声　１Ｏ％～２０％不等。　法对配制后的溶出介质进行脱气，不宜用加热法。　溶出介质需要经过脱气处理，这是药典的规定，脱气一　（收稿日期：２００９—１１－１２）　般采用煮沸法、抽滤法或超声法，若溶出介质为盐酸溶液、氢　・病例报告・　心肌梗死合并脑梗死一例　崔建平　患者男．８９岁。主因右侧肢体无力３　ｈ来诊。患者于２００９　复到１　１０／８２　ｍｍ　Ｈｇ，４　ｈ后患者右侧上肢肌力恢复至４级。下　年６月２３日７：００起床时发现右侧上下肢无力，不能活动，　肢肌力恢复到５锻，病理征消失。继续维持治疗。１周后停用　无语言障碍，不觉头疼头晕等，当时自觉胸闷，呼吸困难，不　氯吡格雷和低分子肝素，阿司匹林改为１５０　ｍｇ　ＶＩ服。抗炎平　觉胸痛，无出汗。至９：Ｏ０。病情无缓解，来诊。患者既往体健，　喘、改善心肌代谢治疗２周，患者肢体功能完全恢复，心脏功　否认有高血压、糖尿病及冠心病史，有慢性阻塞性肺疾病２３　能稳定，带药出院。　年，吸烟３　５支，ｄ，不饮酒。查体：血压ＢＰ　９５／５５　ｍｍ　Ｈｇ，半坐　讨论心肌梗死（ＡＭＩ）合并脑梗死是指急性心肌梗死后　位，喘息貌，口唇略紫绀，心率７５　７￣／ｍｉｎ，律不齐，各瓣膜听诊　短时间内出现脑梗死（或栓塞），其病死率达２３．１％一２７．３％。发　区未闻及杂音。桶状胸，双肺有喘鸣音，无水泡音，上腹部剑　病机制为：＠ＡＭＩ后原有栓子脱落。ＡＭＩ患者多数伴有全身　突下压痛（±），无反跳痛，腹部膨隆，叩诊鼓音，无移动性浊音，　血管动脉硬化，狭窄甚至血栓、斑块形成。同时ＡＭＩ易伴发心　双下肢无水肿。神经系统查体，神志清楚，语言流利。双侧瞳　律失常，或原有心律失常，心内膜附壁血栓脱落，随血流阻塞　孔等大等圆，对光反射灵敏，伸舌不偏，双侧颈动脉区未闻及　脑血管，形成脑栓塞。②ＡＭＩ后由于心肌收缩力下降，或合并　杂音，右侧上下肢肌力３级，肌张力不高，右侧腱反射减弱，　心律失常，致使血液动力学紊乱，心排血量下降，血压下降，　双侧肢体温痛觉对称，右侧下肢巴氏征阳性。头颅ＣＴ示脑皮　血流速度明显下降，血液凝固性增加，导致脑低灌注，诱发脑　层萎缩，双侧基底节区腔隙性梗死病灶。心电图示Ⅱ、Ⅲ、　梗死。③左心室前壁受颈交感神经节支配。ＡＭＩ可反射性刺　ａＶＦ，ＳＴ段弓背抬高，Ｖ３Ｒ、Ｖ４ＲＳＴ段抬高，Ｖ，～Ｖ　ｓＴ段压低，　激脑干血管运动神经中枢，引起脑血流障碍诱发脑梗死。该　Ｉ度房室传导阻滞，心肌标志物阳性，心肌酶示磷酸肌酸激　患者为８９岁老人，自身合并慢性阻塞性肺疾病，导致机体慢　酶同工酶（ＣＫ—ＭＢ）２８３　Ｕ／Ｌ、肌酸激酶（ＣＫ）１７７３　Ｕ／Ｌ、低密度　性缺氧，血红蛋白增高，血液黏稠度增加，很容易导致脑血管　脂蛋白（ＬＤＨ）５３７　Ｕ／Ｌ，凝血系列正常，电解质正常，血气分析　闭塞性疾病的发生。由于高龄，溶栓治疗存在风险。因此给予　２型呼衰竭。曾建议患者进行溶栓治疗，家属不同意。即给予　常规治疗。目前由于在脑梗死的治疗当中阿司匹林和氯吡格　阿司匹林３００　ｍｇ嚼服、氯吡格雷７５　ｍｇ口服，同时口服辛伐　雷的合用存在一些争议，不推荐作为常规的治疗手段，而是　他丁４０　ｎａｇ；低分子肝素５０００　Ｕ皮下注射，每１２　ｈ　１次，扩容　推荐阿司匹林和潘生丁的合用，主要也是为了减少出血的风　治疗。２　ｈ补液３０００　ｍｌ，血压仍维持在９５／６５　ｍｍ　Ｈｇ，神经系　险Ｉ生，对于脑梗死合并心肌梗死的病例是否阿司匹林和氯吡　统体征无好转，给予多巴胺５　ｇ・ｋｇ　・ｍｉｎ　微量泵人，血压恢　格雷可以合用、剂量怎么掌握、需不需要抗凝治疗作为基础　等．作为基层医院，我们希望能有这方面的指南。　作者单位：０３０２００山西省古交市中心医院神经内科　（收稿日期：２００９—１０—０９）