介孔硅纳米材料的制备及其在药物缓控释中的应用进展

魏亚青; 吕江维; 任君刚; 张文君; 王立 【期刊名称】《《化学与生物工程》》 【年(卷),期】2019(036)011 【总页数】7页(P1-7)

【关键词】介孔硅纳米材料; 药物载体; 缓释; 控释 【作 者】魏亚青; 吕江维; 任君刚; 张文君; 王立

【作者单位】哈尔滨商业大学药学院 黑龙江 哈尔滨 150076 【正文语种】中 文 【中图分类】TQ127.2

在纳米技术飞速发展的今天，纳米材料的研究如火如荼，并衍生出了许多新兴学科。纳米材料被广泛用于生物医学领域，如用作药物或基因的传递系统、组织工程修复材料及疾病诊断探针等[1-3]。纳米载体作为药物的传递系统可以有效解决药物生物利用度低的问题。目前，有机纳米载体，如脂质体、微胶粒、基于蛋白或多肽的纳米载体与树状聚合物的药物传递系统已发展到临床应用阶段，可以提高药物的生物利用度[4]。但是，有机纳米载体本身具有稳定性差及载药率低的问题，限制了其在临床中的应用[5]。而无机纳米载体则具有化学稳定性好且不易被降解的特点，在缓控释给药、提高药物溶解度与稳定性方面具有良好的应用前景，有利于提高药物的生物利用度。介孔硅纳米粒子(mesoporous silica nanoparticle，MSN)因具

有高量子效率、良好的磁导向性、生物相容性、可降解性、粒子小、比表面积大、孔径分布狭窄且孔道可调控等特点而被广泛应用于药物缓控释领域[6-7]。介孔硅载体材料通过包埋、吸附等方式进行载药，也可对其进行官能团修饰，通过控制外界条件实现孔道的开合，控制药物的释放速率，从而提高药物的生物利用度或达到靶向给药的目的。作者综述了介孔硅纳米材料的基本特性、制备方法、在药物缓控释系统中的应用及影响因素。 1 介孔硅纳米材料的基本特性

根据国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)规定，介孔材料是指孔径介于2～50 nm的一类多孔材料，因其具有极大的比表面积、较窄的孔道、规则的孔道结构及孔径大小可调控等特点而备受关注。根据其化学组成不同，一般分为硅基材料和非硅基材料。与非硅基材料相比，硅基介孔材料的孔道规则、孔径均一可调、比表面积大、骨架结构稳定及表面易修饰，使其在催化、吸附分离、药物缓控释、生物传感、医学和生物学等领域有较好的应用前景[8]。介孔硅纳米材料自身所具备的特性使其能装载大量的客体分子，保护客体分子到达特定位点发挥作用，并且其具有独特的介孔通道结构，可以通过构建门控机制来实现客体分子的装载和可控释放[9]。 1992年，Mobil公司的科学家们采用有序的阳离子型季铵盐表面活性剂为模板剂，制备了一系列比表面积大、孔道规则排列并且孔径可调的M41S系列介孔硅纳米材料，并以MCM-n命名，这是分子筛制备史上的一个里程碑。主要的M41S系列介孔硅纳米材料有MCM-41(二维六方相)、MCM-48(双连续立方相)、MCM-50(层状)，结构[10]如图1所示。

图1 M41S系列介孔硅纳米材料的结构Fig.1 Structures of M41S series of mesoporous silica nanomaterials

此后，科学家又制备了多种不同类型的介孔硅纳米材料，常见的介孔硅纳米材料及其结构特征见表1。

表1 常见的介孔硅纳米材料及其结构特征

Tab.1 Common mesoporous silica nanomaterials and their structural characteristics名称来源介孔相态孔道MCM41MCM48MCM50Mobil公司的科学家六方立方层状二维三维二维SBA1SBA3SBA15SBA16加州大学研究人员立方六方六方立方三维二维二维三维MSUn密歇根州大学的Pinnavaiad等六方蠕虫状TDU1Jansen等立方三维HMSTanev等六方短程有序FSM16Inagaki等六方二维

在这些材料中，二维结构相介孔硅通常具有六方对称性，代表物有MCM-41、SBA-3、SBA-15、FSM-16等。它们的基本结构的理想化模型是一组六方紧密堆积的圆柱形孔道，通常认为它们属于p6mm空间群。

目前已知的三维六方相介孔分子筛有SBA-2、SBA-12和HMM-2等，其中HMM-2是继HMM-1(化学成分非氧化硅)后另一种具有有机硅骨架的介孔分子筛(PMO)，其结构与SBA-2或SBA-12相似，可以表述为有窗口连接的三维空穴型结构，理想结构属于P63/mmc空间群。MCM-48是研究最多的三维立方相介孔硅，具有三维立体交叉孔道，即有两条互不相连的三维孔道[11]。 2 介孔硅纳米材料的制备方法

目前介孔硅纳米材料的制备主要基于使用表面活性剂作为结构导向剂，制备方法包括溶胶-凝胶法、微波合成法、水热合成法、模板合成法、改进的气凝胶法、软硬模板法、快速自组装法等[12]。

MCM-41是在生物医学领域中应用研究最广泛的一类介孔硅纳米材料，其制备原理如图2所示。以表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵(cetyltrimethyl ammonium bromide，CTAB)为模板剂、正硅酸乙酯(TEOS)为二氧化硅前体、碱为催化剂，在制备过程中，当溶液浓度高于临界胶束浓度时，CTAB会自我聚合成胶束，TEOS会围绕胶束的极性区在表面形成二氧化硅壁，去除CTAB后，介孔孔道形成，

即可获得MCM-41介孔硅纳米材料[13]。

图2 MCM-41的制备原理Fig.2 Preparation mechanism of MCM-41 2.1 水热合成法

在水热合成法中，通常使用表面活性剂作为模板剂，以酸或碱作为催化剂，将无机物质加入到溶液中产生水凝胶，然后将其置于反应釜中，晶化后脱除有机模板剂[14]。Yilmaz等[15]分别通过水热合成法和超声波法制备MCM-41，并通过X-射线衍射和Brunauer-Emmett-Teller(比表面积)分析MCM-41的物理性质。结果显示，水热合成法制备的MCM-41比超声波法制备的MCM-41具有更大的比表面积和孔体积。 2.2 室温合成法

室温合成法较水热合成法更加简便易行，在室温条件下不仅可以制备硅基介孔材料，对于其它具有特殊功能的非硅基介孔材料也同样适用。Melendez等[16]在室温条件下制备了MCM-41，确定了较优的制备工艺条件：十二烷基三甲基溴化铵和TEOS物质的量比为0.16∶1，水和乙醇物质的量比为66∶1，焙烧温度为540 ℃，反应时间为3 h。在该条件下，制备时间短，MCM-41表现出均匀的尺寸和球形形态。 2.3 微波合成法

微波合成法是制备介孔硅纳米材料的一种新型方法。与水热合成法相比，该法更加简单且耗时更短。其优点是加热均匀、高效节能、无热差、晶化时间短、可精确调控合成等[17]。赵杉林等[18]以溴代十六烷基吡啶为模板剂、硅溶胶为硅源，采用微波合成法制备了MCM-41，产物高度结晶。 3 介孔硅纳米材料在药物缓控释系统中的应用 3.1 作为药物缓释载体

Doadrio等[19]制备了两种SBA-15(以三甲氧基辛基硅烷煅烧得到的SBA-15、以

十八烷基三甲氧基硅烷功能化得到的SBA-15)样品，将其作为大环内酯类抗生素的载体材料。红霉素的体外释放实验表明，与煅烧得到的SBA-15样品相比，含有-CH2基团较多的功能化SBA-15样品的释放速率降低，能够有效控制药物的释放。

中空介孔二氧化硅纳米粒子(HMSN)具有中空结构以及介孔壳结构(与MCM-41相似)，所以比MSN具有更大的载药量，其典型结构如图3(a～c)所示。李艳华[20]以阿霉素为模型药物分别装载于HMSN和MSN上，结果发现，HMSN的载药量远远大于MSN，体外溶出实验也证明了HMSN具有良好的缓释作用。Zhu等[21]研究发现，以布洛芬为模型药物，HMSN的负载率是常规MSN的3倍，超过一半的药物负载于空腔内部，并表现出良好的缓释性能，如图3d所示。

Szegedi等[22]采用不同量的3-氨基丙基三乙氧基硅烷制备了具有球形结构和小粒径(100 nm)的MCM-41，进行了布洛芬的吸附和释放的比较研究。结果表明，MCM-41的氨基含量与其对布洛芬的吸附量相关，与未经修饰的MCM-41相比，氨基修饰的MCM-41具有较高的载药量和良好的缓释作用。Li等[23]对MCM-41在煅烧前进行三甲基氯硅烷改性，采用液相接枝法载入药物尼群地平，介孔硅有序的介孔孔道抑制了药物的结晶度，改善了药物的溶出速率。模拟体液中药物释放研究结果表明，通过煅烧前改性的方式，药物主要掺入MCM-41孔内，使释放速率变缓。

图3 中空介孔二氧化硅纳米粒子的TEM照片(a～c)和布洛芬在37 ℃下48 h内在模拟体液中的释放行为(d)Fig.3 TEM images of hollow mesoporous silica nanoparticles(a-c),and Ibuprofen release behavior in simulated body fluid over 48 h period at 37 ℃(d) 3.2 作为药物控释载体 3.2.1 pH值响应型

pH值响应型是通过在介孔硅表面修饰酸可降解材料、pH值敏感键或聚电解质等来实现对药物的控释。Han等[24]制备了载阿霉素及小干扰RNA(siRNA)的pH值响应型多层纳米载体材料，该纳米材料在弱酸性及中性(磷酸盐缓冲溶液)条件下，阿霉素及siRNA在24 h内几乎不释放，而在酸性条件下，有着明显的释放行为。Xing等[25]将酸可降解的金属-有机聚合物包裹于介孔硅的表面，实现了抗肿瘤药物拓扑替康的pH值响应控释。Wan等[26]通过静电吸引层自组装方式，在介孔硅表面包裹聚电解质(酸可分解)多层膜来调控罗丹明及顺铂的控释。林粤顺等[27]通过共聚法制备氨基功能化介孔硅，负载药物毒死蜱后将聚丙烯酸(PAA)修饰于毒死蜱/氨基介孔硅的表面，制备出了pH值响应型载体系统。当pH≤7时，其释药速率随pH值减小而增大，而在偏碱性条件下的释药速率稍大于中性环境。 3.2.2 温度响应型

在介孔硅表面修饰温敏性材料，通过温度变化而改变温敏性材料的结构来调控介孔孔道的开闭，实现药物在靶点处的特异性释放。Zhang等[28]将聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸)[P(NIPAm-co-MAA)]修饰于MSN的表面及孔壁上，构建了温度和pH值双重刺激响应的多功能纳米体系。陈莎等[29]采用凝胶法制备介孔硅，经过甲基丙烯酸-3-三甲基硅基丙酯改性获得MSNs，一步嫁接N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)获得温度响应型介孔微球，其在42 ℃时的吸附能力比25 ℃下更强。Bathfield等[30]使用温敏性聚环氧乙烷-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺嵌段共聚物与介孔硅纳米材料结合，制备出了随温度升高而进行释药的温度响应型介孔硅载体。 3.2.3 生物、化学分子响应型

在介孔硅纳米材料孔道内嵌入生物分子，如具有独特的生物活性和良好的生物相容性的酶、抗原、葡萄糖等，通过这些生物分子的特异性识别作用来构建生物、化学分子响应型介孔硅纳米材料。Mas等[31]在二乙烯三胺基丙基三甲氧基硅烷修饰的介孔硅纳米材料表面通过静电吸附作用引入三磷酸腺苷(ATP)分子，ATP在碱性

磷酸酶的作用下水解从而将孔打开释放药物。Wu等[32]将甘露糖与伴刀豆球蛋白(Con A)嵌于介孔硅纳米材料孔道内，并与钙、锰离子特异性结合，使介孔硅纳米材料孔道堵塞，从而构建出葡萄糖/pH值双重响应型控释系统。Con A四聚体纳米阀能够在酸性(肿瘤或者炎症组织)条件下解离为单体和二聚体，致使孔道打开后药物从孔道内释放。

4 影响介孔硅纳米材料缓控释性能的因素

影响介孔硅纳米材料缓控释性能的主要因素为孔径、表面性质(功能化修饰)、孔隙结构等，通过改变这些影响因素来调控介孔硅纳米材料的载药释药性能。 4.1 孔径

载体对药物的吸附能力决定了其载药能力，介孔硅纳米材料的孔径大小决定了进入孔道内的药物分子的大小，所以介孔硅纳米材料的药物吸附能力由孔径决定[33]。孔径越小，药物的释放速率越慢，但由于药物分子的大小不同，介孔硅纳米材料的孔径需根据药物分子的大小进行调节，以便达到理想的缓释效果[34]。

Santos等[35]发现MCM-41、SBA-1和SBA-3PSiO2的比表面积和孔径大小与布洛芬的载药量以及释放过程有关。布洛芬在模拟体液中的释放速率随着孔径在2.5～3.6 nm范围内的减小而降低，可能是由于孔壁缺乏紧密堆积导致的。刘静等[36]通过加入扩孔剂制备了不同孔径的MCM-41，并对β-胡萝卜素进行包载。结果表明，加入0.6 mL扩孔剂、β-胡萝卜素/MCM-41为2.96时，其包封率达到了85.85%，为β-胡萝卜素新剂型的研究提供了实验依据。Vallet-Regí[37]发现，随着MCM-41孔径的不断减小，布洛芬的药物释放速率下降，如图4所示。 图4 4种不同孔径的MCM-41吸附的布洛芬的释放曲线Fig.4 Release curves of adsorbed Ibuprofen in MCM-41 with four different pore sizes 4.2 表面性质(功能化修饰)

虽然介孔硅纳米材料是非常理想的药物载体材料，但因其自身为刚性材料，智能响

应性较差，药物控释难以达到理想效果，所以一般使用官能团对介孔材料的孔道及表面进行修饰以提高药物负载能力。

Ivalina等[38]研究表明，嫁接氨基后的介孔SBA-16作为pH值敏感型药物载体可实现对美沙拉嗪的控释。Michal等[39]研究发现，介孔SBA-15可用作药物输送系统中盐酸罂粟碱的载体。使用简单的物理过程(压缩、制粒和包衣)可以减缓药物的释放，添加硬脂酸和羟丙基纤维素作为改性剂也可以延长药物释放，将药物制成颗粒的缓释是在压缩过程中部分降解六方介孔通道的结果。李玉慧等[40]制备了普通MCM-41和环氧基功能化修饰的MCM-41，并对布洛芬进行负载。对产物进行表征发现，修饰后的介孔材料的孔道结构未发生变化，但环氧基与布洛芬分子上的羟基氢键结合，提高了药物的负载能力，起到了很好的缓释作用。 4.3 孔隙结构

介孔硅载体材料品种繁多，孔隙结构类型即孔隙的连通性和几何结构条件对药物的负载和释放性能有影响。

曲凤玉等[41]研究发现，MCM-41和MCM-48具有不同的孔道结构，而MCM-41的二维六方相孔道使其较MCM-48的缓释行为更胜一筹；同时，研究也表明，SBA-16由于其立方笼形的结构，具有更为缓慢的药物释放速率，如图5所示。 图5 MCM-41、MCM-48和SBA-16的累积释放曲线Fig.5 Accumulative release curves of MCM-41，MCM-48，and SBA-16

曲凤玉[42]对不同粒径的介孔硅进行药物释放性能研究发现，粒径最小的MCM-41-A(150 nm)完全释药时间为12 h，而MCM-41-B(500 nm)、MCM-41-C(1.25 μm)、MCM-41-D(5 μm)完全释药时间分别为36 h、48 h和86 h，说明介孔硅材料粒径大小影响其释药能力。

郑宗富等[43]将药物格列齐特分别载于具有不同介观结构的SBA-15和SBA-16载体中，热重分析结果表明，SBA-15和SBA-16的失重率分别为14.3%和15.4%，

说明SBA-16载药率高于SBA-15。释药结果显示，相对于同等时间点SBA-15对格列齐特的释放来说，SBA-16缓释效果更好，12 h内释放了80%左右。Zhu等[44]研究表明，中空介孔二氧化硅球(HMSS)显示出优良的载药性能，载药量一般是MCM-41的2倍以上。Heikkilä等 [45]研究表明，吸附到介孔硅纳米材料TUD-1中的布洛芬的量高于中空介孔硅药物载体，TUD-1构建的载体系统的释药速率提高，适合于难溶性药物的溶解，但缓控释效果还是中空介孔硅纳米材料更好。 5 结语

介孔硅纳米材料作为药物的递送载体，以安全性和高载药量著称，在生物医药领域发挥了极大的作用。由于其较大的比表面积、较高的孔隙率以及较好的生物相容性，使得其在药物的速释、缓控释及靶向传递方面均有广阔的前景。当然介孔硅纳米材料也存在一些缺点，例如材料的制备、给药后的排出、材料的毒性作用、生物相容性等方面的研究还不够全面。但是，随着研究的深入，药理基础研究的积累，介孔硅纳米材料在药物载体领域定会发挥其巨大优势，得到广泛的开发应用，以便设计出更适宜人体的多功能、高载药量、低毒性、多重刺激性的新型药物传递系统。 参考文献：

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