抗癌新药研究进展

物 化 学 姓名：马媛 学号： 课题：抗癌新药研究

2010214056

抗癌新药研究 马媛

摘要 恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，其中肝癌、肺癌、胃癌、食管癌和结直肠癌是最常见的5种癌症杀手，因此、更加加剧了对抗肿瘤药物研究的紧迫性。近几年抗肿瘤药物是研究的热点，为了方便大家系统的了解抗癌新药，本文将从抗肿瘤金属化合物、以天然产物为原料的抗癌药物、抗癌药物靶向制剂、基因工程药物、纳米材料抗癌药物五个方面对抗癌新药做简要的综述。

关键词 ： 肿瘤 新药 抗癌药物 抗癌作用

抗肿瘤药物研究是肿瘤防治研究最活跃的领域之一。自上个世纪四十年代以来，临床使用过的抗肿瘤药物已接近六百种，其中西药三百多种，中药二百多种。目前临床使用的抗肿瘤药有七十多种，已进入临床实验的抗肿瘤新药有四百多种[1]。抗肿瘤药物根据不同标准有不同分类方法，我就从抗肿瘤金属化合物、以天然产物为原料的抗癌药物、抗癌药物靶向制剂、基因工程药物、纳米材料抗癌药物五个方面对抗癌新药做简要的介绍。

1、金属抗癌药物

1.1顺铂抗肿瘤药物和ERCCI介导的核苷酸切除修复系统

金属化合物在抗肿瘤方面的应用分为主族元素金属有机化合物和过渡金属有机化合物。自80年代以来筛选出的顺铂药物因为具有较高高活性和较低毒性而受到青睐。

顺铂(DDP)是较为广谱的抗肿瘤药物之一，它能够与胞内 DNA形成铂一DNA加合物，通过DNA—Pt—DNA结构形成DNA链 内交联、链间交联或通过DNA—Pt一蛋白质形成DNA一蛋白交联， 破坏DNA的正常结构，阻碍DNA的模板作用，进而抑制DNA 的复制和转录，使增殖迅速的细胞停滞在G 2/M期[2]。

但是肿瘤的耐药性又始终是影响化疗效果的最大障碍，最近的一项相关研究表明核苷酸切除修复交叉互补基因1（ERCC1)的表达在肺癌细胞对铂类药物的耐药性中起着关键的作用。铂类药物的作用机制在于对肿瘤细胞DNA造成损伤，而 ERCC1则是一种核酸内切酶，能够切除损伤的DNA片段，损伤后的DNA如果能够及时修复则会对铂类药物耐药[2]。因此，ERCCI介导的核苷酸切除修复系统与铂类耐药有关。

晚期NSCLC患者癌细胞中ERCCI的高表达，使得DNA损伤修复能力增强，导致癌细胞对铂类药物的耐药性，从而导致化疗的失败，患者的中位生存时间降低。ERCC1基因由于存在着单核苷酸多态性 ，不同个体的ERCCI活性不同，这可能是导致个体间DNA损伤修复能力差异的分子基础。因此可以根据患者基因表达类型选择合适的药物和治疗方案，实现个性化治疗。但是目前对于ERCC1多态性差异的研究，还需要在蛋白表达水平以及DNA修复机制等方面进行更深入研究。

2、以天然产物为原料的抗癌药物

2.1蒽醌类化合物的抗肿瘤研究

蒽醌类化合物在天然药物中存在广泛且有重要的药理功效，如中药黄精、紫草、丹参、大黄、雷公藤等植物中都含有大量蒽醌类化合物，具有抗菌、抗肿瘤、抗氧化等功效，特别是在心血管疾病、癌症、老年痴呆、爱滋病等重大疾病防治上应用广泛，研究成果众多，受到全球科学家和医药人士的普遍关注[3]. 葸醌类化合物有抗肿瘤的作用，其作用机理主要表现在诱导肿瘤细胞凋亡、逆转肿瘤细胞多药抗药性作用、酶抑制剂、影响肿瘤细胞的增殖及细胞周期、抑制肿瘤细胞的代谢、对肿瘤细胞的杀伤作用和诱变作用等。蒽醌类化合物可以通过结合生物体中有关必须巯基的酶系蛋白，阻断了生物体呼吸链上电子传递，影响细胞所需能量供应，抑制糖、氨基酸等底物的氧化和脱氢从而最终达到抑制黑色素瘤。蒽醌类化合物还可以通过通过诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞的代谢作用于肝癌细胞。蒽醌类化合物还可以抑制艾氏腹水瘤、作用于肺癌、作用于肠癌、作用于白血病、作用于淋巴癌、抑制乳腺瘤等其他肿瘤。

2.2抗癌药物羟基喜树碱纳米囊泡的研究

羟基喜树碱(Hydroxycamptothecin，HCPT)是从中国特有的珙桐科植物喜树中分离得到的一种生物碱[4]。

它能通过抑制DNA拓扑异构酶I来抑制DNA复制、转录和有丝分裂，从而使肿瘤发生致死性损害。HCPT具有抗瘤谱广且与其他抗肿瘤药物无交叉耐药性，对胃癌、原发性肝癌、白血病均具有疗效。然而癌药物半衰期短、稳定性差、水溶性差临床应用受到限制。近年来很多研究致力于研制HCPT的纳米制剂以提高其疗效。以司盘60和聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯mpoly(PEG cyanoacry|ate—CO—hexadecyl cyanoacrylate)，PEG— PHDCA]为载体材料，运用薄膜水化超声法制备HCPT的PEG—PHDCA纳米囊泡能显著延长药物的体外释药时间和体内半衰期，因而可能发展成为一种良好的载药体系[5]。

3、抗癌药物靶向制剂

化疗经历了半个多世纪的不断发展和完善，已成为恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一[6]。但化疗的疗效一直处于较低水平，其原因在于化疗药物用量大，大多缺乏药理活性的专一性，对癌症组织和正常组织均产生严重的毒副作用，为了克服以上不足，药物靶向治疗在提高化疗药物疗效、降低毒副作用方面具有广阔前景。

3.1西南合成抗癌新药普瑞丁磷酸二钠

2012年12月28日报道西南合成与方正医药究院合作研发的国家一类抗癌新药康普瑞丁磷酸二钠Ⅱ、Ⅲ期临床申请已获得国家食品药物监督管理局药物审评中心技术评审通过，标志着该药物Ⅰ期临床研究实验顺利结束，近期将进入Ⅱ期临床试验阶段。康普瑞丁磷酸二钠(CA4P)是一种血管靶向药物或内皮破坏药物，作用机理独特，是通过引起肿瘤血流供应迅速中断导致肿瘤由于供氧不足和营养饥饿而死亡。

3.2新药Senexin可减少化疗毒副作用

近期Portera等报道了一类可减少化疗的毒副作用新药物(Senexin A)。Senexin A是迄今为止发现的第一种抑制衰老细胞及受损细胞分泌模式的化合

物。这种抑制作用对减少化疗的促癌症效应十分关键。Portera等的研究说明Senexin A会抵消抗肿瘤药物的肿瘤支持效应，阻止肿瘤的加速生长和癌症支持生长因子的产生，且Senexin A还能够增加传统化疗药物的抗肿瘤效果。SenexinA的分子靶点为细胞周期蛋白依赖激酶 8(CDK8)。Senexin A是首个CDK8和其相关蛋白CDK19的选择性抑制剂。CDK8参与基因表达调控，但不参与细胞分裂过程[7]。该研究表明CDK8存在于产生癌症支持因子的受损及衰老细胞中，且Senexin A对多种癌症的治疗有益，并有望提高化疗效果、延长化疗后的缓解期。

3.3新型4-噻唑烷酮类抗癌先导化合物

噻唑烷酮类化合物是含五元环结构的噻唑烷的衍生物, 硫醚和氨基位于噻唑的1位和3位,它的特殊结构使其常常具有抗癌活性。因此, 我们运用前期在山东大学建立的一系列组合化学设计、合成、分析和纯化的研究平台, 设计并合成了一个包含360个化合物的化合物库[8]。这个靶向化合物为我们快速进行抗癌活性筛选提供了来源。通过对噻唑烷酮化合物的研究, 发现了多个抗癌先导化合物, 这些化合物可选择性地杀死或抑制癌细胞及抗药性且P-糖蛋白过表达的癌细胞, 但对正常细胞毒性很小。因此新型4-噻唑烷酮类抗癌先导化合物的发明有效的解决了传统化疗毒副作用大的问题。同时, 该类化合物对肺癌、脑癌及白血病细胞的抑制作用表明其具有广谱的抗癌作用, 在未来的癌症治疗研究中将发挥重要的作用。

4、纳米材料抗癌药物

4.1抑制肿瘤生长的Gd@ C82( OH )22纳米颗粒

大多数化疗药物在抑制肿瘤细胞生长的同时, 也对肿瘤患者的正常组织和功能器官产生严重的毒副作用，并且不少抗肿瘤药物在临床应用过程中还产生耐药性。最近英国一项最新研究显示，几种常用的化疗药物还可能会影响后代的基因。这些现状迫使科学家们不断努力寻找新的抗癌药物，纳米技术的快速发展使人们合成和改进临床化疗药物的能力迅速提高。

肿瘤纳米治疗领域的研究热点目前主要集中在携带抗癌药物或作为肿瘤成像试剂的纳米载体颗粒的筛选和高效检测肿瘤生物学特性的纳米敏感器件的研制方面。肿瘤细胞多药耐药性的产生, 目前已经成为肿瘤化学治疗失败的主要原因，要提高恶性肿瘤化疗的有效性, 必须深入研究多药耐药性产生的机制并寻求有效的逆转多药耐药性的对策。具有高效低毒抑制肿瘤生长的Gd@ C82( OH )22纳米颗粒, 可以促进对肿瘤耐药细胞的内吞功能而有效地增加肿瘤细胞内的化疗药物有效致死浓度, 进一步抑制耐药恶性肿瘤细胞的增殖[9]。这一发现为新型纳米药物的研发和临床应用提供了科学的实验依据和理论基础,为克服肿瘤化疗的耐药性问题提供了全新的解决方案。

5、基因工程药物

5.1治疗甲状腺癌的TSH重组药物

由美国约翰斯霍普金斯大学主持开展的一项多中心国际试验研究的结果发现,甲状腺癌患者手术后在接受放射碘治疗前给予基因工程化的人类促甲状腺素(rhTSH)治疗可避免以往甲状腺替代疗法中止时所带来的严重不良反应。 一般来说,甲状腺癌放射性碘治疗需要临时中止甲状腺素替代治疗数周,结果患者常会出现体重增加、便秘、疲劳、思维迟钝、忧郁、肌肉痉挛、发冷等一些不良反应

症状[10]。 而该项研究表明，采用TSH重组药物治疗可使患者能够继续进行甲状腺替代疗法,并在癌症治疗期间享受较高的生活质量。

5.2重组人血管内皮抑制素恩度(YH-16)

目的恩度(重组人血管内皮抑素,Receombinant human endostatin, Endostar, YH-16)是我国学者自主创新研发的新型人血管内皮抑素。它通过改变血管内皮素的氨基酸序列,干扰内皮细胞和细胞外基质的相互作用,阻止肿瘤血管网的形成,减慢肿瘤增殖[11]。其作用靶点主要在于肿瘤血管,与化疗联用具有协同的抗肿瘤作用。恩度与化疗药物联合可以使晚期NSCLC鳞癌患者取得明显的疗效,副反应小,心脏毒性低,可耐受,长期临床获益仍需进一步研究。 6、结语

多年来经过广大医学者的不断努力，抗癌新药越来越多，也都在传统化疗药物的基础上不断改善，性能不断提高。各种抗癌新药的不断发现在临床实践中也取得了显着疗效。在未来发展中人类有希望攻克癌症这个人类杀手。

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[7]摘译自：Portera DC，Farmakib E，Altiliaa S，et a1．Cyclin．dependent kinase 8 mediates chemotherapyinduced tumor-promoting para- crine activities rJ1．Proc Natl Acad Sci，USA，2012，109(34)：l3799．13804． [8] 刘小军1, 闫兵2*. 新药研发实例新型4-噻唑烷酮类抗癌先导化合物.山东大学药学院, 山东大学药学院R91415 [9]梁兴杰， 赵宇亮.新型纳米药物克服肿瘤化疗抗药性.中国科学院纳米生物效应与安全性重点实验室,国家纳米科学中心和中国科学院高能物理研究所, 北京100190

[10]于淑清.一种治疗甲状腺癌且无严重副作用的新药试验.国外医学情报 ,Foreign Medical Information 2006年10期

[11] 严立敏 .恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].肿瘤基础与临床医.2009(03)