血清同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12水平与脑血管病的关系

Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｌａｂ　Ｄｉａｇｎ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ．２０１５，Ｖｏｌ　１９，Ｎｏ．２　文章编号：１００７—４２８７（２０１５）０２—０３３４—０４　血清同型半胱氨酸、叶酸、维生素Ｂ１　２　水平与脑血管病的关系　陈晓迪，彭俊阳，李爱丽　（吉林大学第二医院神经内科，吉林长春１３００４１）　脑血管病（￣ｅｒｅｂｒｏｖＡｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅＡｓｅ，ＣＶＤ）是脑血管病　变所引起的脑功能障碍，近年来ＣＶＤ的发病率逐年增高并　且表现出明显的年轻化趋势。１９６９年Ｍｃ　Ｃｕｌｌｙ对２例患有　高同型半胱氨酸血症（Ｈｙｐｅｒｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｍｉａ，ＨＨｃｙ）的儿　童进行尸体解剖发现广泛的动脉血栓和动脉粥样硬化（ａｔｈ—　ｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ａｓ），并发现高胱氨酸尿症和胱硫醚尿症可引起　全身Ａｓ并促进血栓形成，从而提出了同型半胱氨酸与Ａｓ　可能有关的观点　。多年来在此基础上国内外学者对血清　同型半胱氨酸（Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ，Ｈｃｙ）进行了多项研究，并表明　Ｈｃｙ与ＣＶＤ有关。１９９９年Ｈｃｙ被ＷＨＯ列为心脑血管疾　病可控的危险因素。叶酸、维生素Ｂ１２是Ｈｅｙ代谢的维生　素类辅酶，两者与Ｈｃｙ的代谢有关。　１　Ｈｃｙ、叶酸及维生素Ｂ１２的生物学特性　１．１　Ｈｅｙ代谢及生物学特性　血清Ｈｃｙ是同型半胱氨酸、同型胱氨酸、同型半胱氨酸一　胱氨酸混合物的总和。Ｈｃｙ是一种含硫基的非必需氨基酸，　人体无法合成，只能通过食物中的蛋氨酸在肝脏、肌肉及其　他组织中去甲基化转变而来，是蛋氨酸代谢循环的重要中间　产物。正常人空腹Ｈｃｙ血浆浓度为５－１５￣ｍｏｌ／Ｌ，由于各种　原因导致的Ｈｃｙ浓度持续高于正常值，即可称为ＨＨｃｙ　］。　蛋氨酸可在ＡＴＰ及甲基转移酶的作用下转化为　腺苷　Ｈｃｙ，最终生成Ｈｃｙ。Ｈｃｙ代谢途径有３种①转硫化途径：在　胱硫醚Ｂ合成酶催化下，以维生素Ｂ６为辅酶，Ｈｃｙ可以和丝　氨酸缩合形成胱硫醚。②直接释放到细胞外基质：Ｈｃｙ可以　直接释放到细胞外基质中，细胞外Ｈｃｙ的增加可反映细胞内　Ｈｃｙ生成和代谢的紊乱。③再甲基化途径：在甲硫氨酸合成　酶作用下，以亚甲基四氢叶酸为甲基供体，在维生素Ｂ１２的　辅助下，再甲基化形成甲硫氨酸，此过程可发生在任何组织　中。而当甲基供体是甜菜碱，在甜菜碱Ｈｃｙ转化酶催化下完　成甲硫氨酸合成Ｈｃｙ的途径仅肝脏发生＿＿３’　］。　１．２叶酸生物学特性　叶酸由蝶啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸结合而成，是一组　化学结构相似、生化特征相近的化合物的统称　］。叶酸由ａ　氨基一４一羟基蝶啶与对氨基苯甲酸相连接，再以一ＮＨ—ＣＯ－键与　谷氨酸连接组成，是一种黄色或橙黄色的晶体或晶体粉末，　无臭无味，无固定熔点，当加热到２５０。时即可分解。叶酸溶　于热水及碳酸钾等碱性溶液，微溶于水。在酸性环境中稳　定，ＰＨｉ４．５时被完全破坏，强光易分解　］。　１．３维生素Ｂ１２生物学特性　维生素Ｂ１２是人和动物体内非常重要的水溶性维生素　之一，参与体内一碳基团的代谢，主要起转移甲基的作用。　体内缺乏时会导致食欲下降、贫血、表皮炎、毛发粗糙、废绝　以致死亡。维生素Ｂ１２为深红色结晶体，熔点高，无臭无味，　溶于水、乙醇，不溶于氯仿、乙醚，结构性质稳定；在中性溶液　中耐热、酸、碱，日光、氧化剂和还原剂均能使其破坏口　］。　１．４叶酸、维生素Ｂ１２与Ｈｃｙ在体内含量的关系　Ｈｃｙ水平与叶酸和维生素Ｂ１２有关，叶酸是甲基的间接　供体，维生素Ｂ１２是蛋氨酸合成酶的辅酶，二者缺乏可阻碍　蛋氨酸代谢，造成Ｈｅｙ的蓄积。Ｈｃｙ的浓度与维生素Ｂ１２、　叶酸浓度呈非线性负相关，维生素Ｂ１２、叶酸摄人不足可导　致Ｈｃｙ的增高，通过饮食或增加维生素Ｂ１２及叶酸的摄入　量可降低Ｈｃｙ水平，从而降低ＣＶＤ的发病率［　。薛琴等发　现随着大鼠血清叶酸浓度降低，血清Ｈｃｙ水平逐渐升高　。　庄爱霞等发现服用叶酸、维生素Ｂ１２可使Ｈｃｙ水平明显下　降，第１２月最明显，第２３、３６个月效果降低＿１　］。Ｒｉｇｇｓ　ＫＭ　等发现叶酸、维生素Ｂ１２与血清Ｈｃｙ水平呈负相关　】　】。为　研究三者之间的关系汤群等应用高效液相色谱（ＨＰＬＣ）荧光　检测法测定６８８个正常人血浆Ｈｃｙ水平，用放射免疫方法测　定叶酸及维生素Ｂ１２水平，用９６孔板微生物学法测定血清　维生素Ｂ６水平提示：血浆Ｈｃｙ水平与维生素Ｂ１２及叶酸水　平呈负相关。ＨＨｃｙ患者较非ＨＨｃｙ血症者血清维生素　Ｂ１２、叶酸水平明显降低ｌ１　。Ｊｏｈｎ　Ｇｏｍｍａｎｓ等人发现服用　维生素Ｂ１２的人群比服用安慰剂的人群血清Ｈｅｙ水平低３．　８“ｍｍｏｌ／Ｉ　Ｅ“］。多项研究表明叶酸及维生素Ｂ１２在多种　ＣＶＤ患者体内均与血清Ｈｃｙ呈负相关，且补充叶酸、维生素　Ｂ１２在这些疾病的治疗中均有积极意义。　２　Ｈｃｙ引起ＣＶＤ的机制　ＨＨｃｙ导致ＣＶＤ的机制较为复杂，目前尚不十分清楚，　可能与刺激血管平滑肌细胞增殖氧化、内皮损伤和功能失　调、体内凝血纤溶系统失衡、影响脂质代谢等有关。　２．１血管内皮损伤　国内外多项研究均表明Ｈｃｙ对血管内皮有损伤作用。　Ｄａｏｙｉｎ　Ｄｏｎｇ通过将人脐静脉内皮细胞（ＨＵＶＥＣｓ）暴露在　０．０１、０．１、ｌｍＭ的Ｈｃｙ中发现随着浓度的升高ＨＵＶＥＣｓ存　活率不断降低而凋亡率不断升高，经过深入研究发现Ｈｃｙ可　以引起细胞内铜分布异常，并且影响铜伴侣蛋白ＣＯＸ１７的　中国实验诊断学２０１５年２月　第１９卷第２期　活性从而导致细胞色素ｃ氧化酶的丢失及线粒体膜电位崩　３　ＣＶＤ患者血清Ｈｃｙ、叶酸及维生素Ｂ１２含量的变化　有研究表明ＨＨｃｙ与Ａｓ关系密切，大约４２　ＣＶＤ患着　溃从而导致线粒体功能障碍及血管内皮的损伤　。Ｓｔｒａｎ—　ｇｅｒ　０等人研究发现Ｈｃｙ能降低谷胱甘肽过氧化物酶在细　胞内的浓度，造成ＮＯ氧化失活，导致Ｈｚ０。、脂质过氧化物　等在血管内皮细胞内蓄积，进而造成血管内皮细胞的损　伤　。国内有学者通过连续４周给大鼠服用高剂量蛋氨酸　伴有ＨＨｃｙｌ２　。Ｓａｃｈｄｅｖｐ对１９６６至２００２医学文献数据　库、期刊报道、医学文摘数据库中有关Ｈｃｙ的文章进行分析，　发现ＨＨｃｙ可引起大脑受损、精神异常，提高多种ＣＶＤ的发　病率［　。Ｅｌｉｆ　Ｕｎａｌ等对４４名脑卒中患者和３３名健康对照　者进行Ｈｃｙ浓度检测，发现脑卒中患者血清中Ｈｃｙ为１７．７　的饲料成功诱导ＨＨｃｙ，并发现血浆ＮＯ水平明显降低和内　皮依赖性的血管舒张功能明显受损　。有研究表明Ｈｃｙ可　±７．５，高于对照组１４±７．２¨２　。Ｐｏｄｄａｒ　Ｒ等发现ＨＨｃｙ与　其他致血栓因素共同导致Ａｓ及缺血性脑卒中　。ｌ。杨秀荣、　以通过脂质磷酸化，激活蛋白激酶Ｃ，使Ｃ—ｆｏｓ和Ｃ—ａｙｓ在血　ｒ管内皮平滑肌细胞中表达，导致血管内皮细胞、平滑肌细胞　增生　。张向阳、加娜提等发现ＨＨｃｙ患者，血浆内皮素Ｉ　升高而ＮＯ水平降低，两者之间的动态平衡被打破，证实血　管内皮功能受损与Ｈｃｙ有关　。　２．２脂质代谢异常　刘伟彦，管学能等检测１６０例急性脑梗死患者的Ｈｃｙ及　血脂水平并发现轻中度ＨＨｃｙ脑梗死患者脂质代谢无明显　异常而重度ＨＨｃｙ脑梗死患者血浆ＨＤＬ及ＡｐｏａＩ浓度明显　降低，从而发现Ｈｃｙ可影响脑梗死患者脂质代谢¨２　。Ｌｕ　Ｈａｏ等发现Ｈｃｙ和脂质代谢异常在中风的发病中起协同作　用　。血清Ｈｃｙ主要以氧化形式存在，可促进脂蛋白沉积　和泡沫细胞的形成；Ｈｃｙ还可与ＬＤＬ载脂蛋白Ｂ的游离氨　基酸形成肽键半胱氨酸，导致细胞摄取并聚集ＬＤＩ　胆固醇。　Ｈｃｙ促进氧化ＬＤＩ　的生成，引起血管内皮细胞直接损伤，加　速泡沫细胞的生成。　２．３平滑肌细胞增生　平滑肌细胞增生并向内膜下迁移是Ａｓ发生的中心环节　及动脉硬化性疾病的显著特征。Ｓｈｉｒｐｏｏｒ等对大鼠的实验　表明乙醇可以通过增加Ｈｃｙ以及氧化型ＬＤＬ的浓度增加大　鼠主动脉平滑肌细胞的增生　。国内有研究通过３Ｈ—ＴｄＲ　掺入、血小板衍化生长因子（ＰＤＧＦ）、血管紧张素１Ｉ（ＡｎｇⅡ）　生物活性检测，观察Ｈｃｙ对平滑肌细胞增殖、ＰＤＧＦ和Ａｎｇ　Ⅱ的影响，发现Ｈｃｙ可以促进平滑肌细胞增殖，使平滑肌细　胞分泌ＰＤＧＦ、ＡｎｇⅡ增加，二者均有剂量效应关系，提示　Ｈｃｙ促进血管平滑肌细胞增殖是通过促使ＰＤＧＦ、Ａｎｇ　１１分　泌增加实现的【２　。　２．４凝血功能异常　有学者认为血浆Ｈｃｙ浓度同凝血因子Ⅷ、ｖｗＦ和凝血　酶一抗凝血酶复合物水平呈正相关。正常的红细胞在电镜下　呈双凹圆盘状，且很少被乳凝集素标记，Ｒｕｉ　Ｘｉｅ等用不同浓　度的Ｈｃｙ（８，２０，８０，２００，８００／￣ｍｏｌ／Ｌ）处理红细胞２４小时，　通过Ａｌｅｘａ　Ｆｌｕｏｒ　４８８一ｌａｃｔａｄｈｅｒｉｎ检测磷脂酰丝氨酸的暴露　及红细胞来源微粒释放发现磷脂酰丝氨酸及红细胞来源微　粒在Ｈｃｙ的促凝活性中其关键作用。实验发现随着Ｈｃｙ浓　度升高，被标记的红细胞逐渐增多，且有浓度依赖性，在Ｈｃｙ　达到８００／￣ｍｏｌ／Ｌ标记率达５　；Ｈｃｙ可改变红细胞超微结　构，出现尖刺状突起物；凝血时间随着Ｈｃｙ浓度的升高而缩　短　。国内有研究也表明ＨＨｃｙ患者Ａｓ斑块的形成与患　者体内凝血因子水平改变有一定的相关性ｌ＿２　。　刘志军研究４４６名体检者血清Ｈｃｙ水平发现在高血压、冠心　病及脑卒中患者血浆Ｈｃｙ水平均较对照组高，冠心病及脑卒　中组Ｈｃｙ水平高于高血压组，冠心病组与脑卒中组Ｈｃｙ水　平未见明显差异口　。Ｉ　ｅｎｉｃｅｋ　Ｋｒｌｅｚａ　Ｊ在研究克罗地亚儿童　脑卒中和ＴＩＡ病因时发现Ｈｃｙ在发病儿童中普遍升高，说　明Ｈｃｙ升高与ＴＩＡ和儿童脑卒中有关　］。张继龙、朱遂强　检测５８例脑出血患者血清Ｈｃｙ、叶酸、维生素Ｂ１２显示脑出　血患者血清Ｈｃｙ水平明显高于对照组，而叶酸、维生素ＢＩ　２　明显低于对照组＿３　。冯毅等检测２５１例经ＣＴ确诊脑出血　患者血清Ｈｃｙ水平显示有２２２例患者高于正常值范围，男性　１２ｏ例，检出率９３．２　，女性１０２例，检出率８４．２　。通　过对家族型ＨＨｃｙ成员检测Ｓｈｅｎ　ＨＣ等发现导致脑血管静　脉窦血栓形成最可能的原因是血脂及Ｈｅｙ代谢异常　。经　过对ｌ９６６—２０１３年联机医学文献分和监测系统及１９８０—２０１３　年医学文摘资料库等数据库有关脑静脉血栓形成文章的分　析Ｉ　ａＤｗ　ＭＮ等认为脑静脉血栓的发生与Ｈｃｙ有关口　。Ｃａ—　ｎｔｕ　Ｃ等对５９名大脑静脉血栓患者进行血清Ｈｃｙ检测得出　相似的结论［３　；可见Ｈｃｙ与大脑静脉血栓形成关系密切。　有研究认为Ｈｃｙ升高是血管性痴呆的危险因素，与认知功能　损害有关＿３　；ＧｉｓｌＡｓｏｎ　ＴＢ研究发现Ｈｃｙ导致血管性痴呆　的机制可能是Ｈｃｙ能激活Ｎ一甲基一【）Ｉ天冬氨酸受体，诱导海　马神经元凋亡［３　。　４影响Ｈｃｙ水平的因素　血清中８ｏ　的Ｈｃｙ　二硫键与蛋白质结合，大部分未　结合的Ｈｃｙ以胱氨酸或半胱氨酸一同型半胱氨酸形式存在，　游离状态很少，统称为总Ｈｃｙ。影响Ｈｃｙ水平有以下几个因　素。　４．１饮食、营养及环境因素　侯弱测定天津、广州、成都三座城市的１３８名高级知识　分子的血清Ｈｃｙ水平，发现天津受试者的血清Ｈｃｙ平均水　平最高，广州最低，提示地域环境及饮食习惯与血清Ｈｅｙ有　关；还发现４ｏ一４９岁组受试者血清Ｈｃｙ水平最高；男性血清　Ｈｃｙ平均水平高于女性；知识分子血清Ｈｃｙ水平高于普通　人，推测应激、性别、年龄均能影响体内Ｈｃｙ水平　。　Ｄｉｅｒｋｅｓ等认为血浆Ｈｃｙ在性别间的差异可能与性激素有　关［４　。Ｐａｎａｇｉｏｔａｋｏｓ　ＤＢ等的研究发现在排除遗传因素的干　扰下营养状况及外界环境因素与血清Ｈｃｙ　水平关系密　切＿４　。多项研究表明经常引用咖啡、吸烟的人群Ｈｃｙ水平　容易升高；但是不影响叶酸、维生素Ｂ１２、维生素Ｂ６的浓　３３６一　Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｌａｂ　Ｄｉａｇｎ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ，２０１５，Ｖｏｌ　１９，Ｎｏ．２　度［　。　。　［９］孙广斌．脑梗死患者同型半胱氨酸血症与叶酸、维生素Ｂ１２及抵　抗素水平的相关性研究口］．河北医学，２０１１．９，３３（１８）：２５７８．　［１Ｏ］薛　琴，赵强元．叶酸缺乏导致大鼠高同型半胱氨酸血症与行　为学改变军事医学［Ｊ］．２０１３，３７（３）：２１９．　［１１３庄爱霞，蒋建东．叶酸、维生素Ｂ１２治疗高同型半胱氨酸血症对　颈Ａｓ的影响［Ｊ］．脑与神经疾病杂志，２０１１，１９（３）：２０９．　４．２遗传基因　遗传基因为影响Ｈｃｙ水平的不可控因素。Ｂａｓｉｌ　ＰａｕｌＫ　发现Ｈｃｙ浓度存在昼夜规律，且这种规律与ｈｃＬ０ｃＫ基因　有关＿４　。经研究Ｓｉｂａｎｉ　Ｓ发现亚甲基四氢叶酸还原酶（ＭＴ—　ＦＨＲ）在Ｈｃｙ的代谢中起重要作用，ＭＴＦＨＲ缺乏是遗传性　叶酸代谢障碍的常见原因，并发现有２４个基因位点的突变　可以引起ＭＴＨＦＲ异常；其中Ｎ端的两个位点（１７６２Ａ一＞Ｔ，　１１３４Ｃ－＞Ｇ）；Ｃ端的四个位点（１７２７Ｃ一＞Ｔ，１１７２Ｇ一＞Ａ，　１７６８Ｇ－￣Ａ，ａｎｄ　３５８Ｇ－￣Ａ）对ＭＴＨＦＲ影响较大［”］。　５存在的问题　尽管目前Ｈｃｙ作为ＣＶＤ的一项独立危险因素已得到许　多学者的认可，但是仍有学者提出质疑。Ｓｅｐｕｌｖｅｄａ－Ｓａｎｃｈｅｚ　ＪＭ等认为Ａｓ与Ｈｃｙ升高无明显关系，而是脑卒中极其危　险因素（如高血压、糖尿病等）导致Ｈｃｙ升高，同时发现叶酸、　维生素Ｂ１２可以降低血清Ｈｃｙ水平　。因此ＨＨｃｙ可能既　是ＣＶＤ病因，又是结果。目前对Ｈｃｙ致脑血管疾病的机制　尚不十分明确。大部分学者认为补充叶酸和维生素Ｂ１２能　降低血清Ｈｃｙ的浓度，但是其对降低ＣＶＤ发生率的研究尚　不明确。因此继续对Ｈｃｙ、叶酸、维生素Ｂ１２进行深入的研　究对预防控制ＣＶＤ具有重要的意义。　综上所述Ｈｃｙ是甲硫氨酸代谢的中间产物，其本身并不　参与蛋白质的构成，因具有直接引起促进氧化ＬＤＩ　形成、血　管内皮损害、血管平滑肌细胞增殖、血小板聚集等作用而促　进Ａｓ的发生，是引起脑血管疾病的独立危险因素。血清　Ｈｃｙ的水平与遗传代谢、饮食营养、性别、地域等环境因素有　关。总之ＨＨｃｙ与多种ＣＶＤ的发生有关，而叶酸、维生素　Ｂ１２缺乏可导致ＨＨｃｙ。因此研究Ｈｃｙ的代谢对研究ＣＶＤ　的发生和防治都具有重要的意义。　作者简介：陈晓迪（１９９０一），男，医学硕士，主要从事脑血管疾　病的研究。　参考文献：　［１］Ｍｃ　Ｇｕｌｌｙ　ＫＳ．ＶＡｓｃｕｌａｒ　ｐａｔｈｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｈｏｍｏｃｙｓｔ　ｅｉｎｅｍｉａ：ｉｍ　ｐｌｉｃａ—　ｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅｐａｔｈ。ｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ａｒｔ　ｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｐａｔｈｏｌ，　１９６９，５６（１）：１１１２１．　［２］程丝，冯娟．高同型半胱氨酸血症治疗研究进展ＥＪ］．生理科　学进展，２０１１，４２（５）：３２９．　［３３章成国，邵燕．血清同型半胱氮酸水平及其代谢酶基因多态性　与脑梗死的关系［Ｊ］．中华神经科杂志，２００３，３６（５）：３５９．　［４３连莲．９９２例健康体检者血浆同型半胱氨酸水平的调查与分析　ＥＪ］．检验医学与临床，２０１１，８（１９）：２３３３．　Ｅ５］郝玲，唐仪．叶酸检测方法研究进展ＥＪ］．中华预防医学杂志，　１９９９，３３（３）：１７７．　［６］杨玉柱，王储炎．叶酸的研究进展［Ｊ］．农产业加工，２００６，５（５）：　３１．　［７］张翠所，李昆太．维生素Ｂ１２的研究进展［Ｊ］．中国酿造，２００８，　（１２）：１７．　［８］Ｒｉｅｋｅｓ　Ｅ１　，Ｂｒｉｎｋ　ＮＧ．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ　Ｄａｔａ　ｏｎ　Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｂ１　２　Ｆｒｏｍ　Ｌｉｖｅｒ　ａｎｄ　Ｆｒｏｍ　ａ　Ｎｅｗ　Ｓｏｕｒｃｅ，Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｇｒｉｓｅｕｓＥＪ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，　】９４８，】０８（２８１４）：６３４．　［１２］Ｒｉｇｇｓ　ＫＭ，Ｓｐｉｒｏ．Ａ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｖｉｔａｍｉｎ　Ｂ－１２，ｖｉｔａｍｉｎ　Ｂ－６，ｆｏ—　ｌａｔｅ，ａｎｄ　ｈｏｍｏｅｙｓｔｅｉｎｅ　ｔｏ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｎｏｒｍａ—　ｔｉｖｅ　Ａｇｉｎｇ　Ｓｔｕｄｙ￣Ｊ］．Ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ．　１９９６，６３（３）：３０６．　［１３］汤群，陆国平．同型半胱氨酸与叶酸、维生素Ｂ１２及维生素Ｂ６　的关系［Ｊ］．中华心血管病杂志，２００４，３２（９）：８１４．　［１４］Ｊｏｈｎ　Ｇｏｍｍａｎｓ，Ｑｉｌｏｎｇ　Ｙｉ．Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ　ｌｏｗｅｒｉｎｇ　ｗｉｔｈ　Ｂ－ｖｉｔａｍｉｎｓ　ｏｉｌ　ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｔｉｃ　ｆｒａｃｔｕｒｅｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｅｒｅ—　ｂｒｏｖＡｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅＡｓｅ：ｓｕｂｓｔｕｄｙ　ｏｆＶＩＴＡＴＯＰＳ，ａ　ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ　ｐｌａ—　ｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＢＭＣ　Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ，２０１３，（１３）：８８．　［１５］Ｄｏｎｇ　Ｄ，ｘｕ　Ｘ．Ｃｈａｎｇｅｓ　ｉｎ　ｃｏｐｐｅｒ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ａｆｆｅｃｔ　ｔｈｅ　ｐｒｏ—　ｔｅｉｎ　ｌｅｖｅｌｓ　ｂｕｔ　ｎｏｔ　ｔｈｅ　ｍＲＮＡ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ｃｏｐｐｅｒ　ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ　ｉｎ　ｈｕ—　ｍａｎ　ｕｍｂｉｌｉｃａｌ　ｖｅｉｎ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｍｅｔａｌｌｏｍｉｃｓ，２０１４，６（３）：　５５４．　［１　６１　Ｓｔｒａｎｇｅｒ　Ｏ，Ｗｅｇｅｒ　Ｍ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ，ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ，　ｆｏｌａｔｅ　ａｎｄ　ｒａｄｉｃａｌｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｌｙ　ｄａｍａｇｅｄ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ［Ｊ］．　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，４ｌ（１１）：　１４４４．　［１７］孙　娟，谭红梅．高同型半胱氨酸诱导血管内皮功能障碍促进微　循环障碍和微血栓形成［Ｊ］．络病学基础与临床研究，２０１４（１０）：　２８４．　［１８］Ｍｅａｄａ　Ｍ，Ｙａｍａｍｏｔｏ　Ｉ．Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｖＡｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏ　ｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ　ＴＨＰ—ｌ　ｍａｃｒｏ—　ｐｈａｇｅｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｉｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔａ．２００３，１６２３（１）：４１．　［１９］张向阳，加娜提．同型半胱氨酸血症大鼠血浆一氧化氮和内皮　素１水平的变化［Ｊ］．中国组织工程研究与临床康复，２００７，１１　（４１）：８２４２．　［２Ｏ］刘伟彦，管学能．高同型半胱氨酸血症对脑梗死患者脂质代谢　的影响［Ｊ］．现代中西医结合杂志，２００９，１８（３）：２３１．　Ｌ２１］Ｌｕ　Ｈａｏ，Ｌｉｍｉｎｇ　Ｃｈｅｎ．Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｅｌｅｖａｔｅｄ　ｈｏｍｏｃｙｓ　ｔｅｉｎｅ　ｌｅｖｅｌ　ａｎｄ　ａｂｎｏｒｍａｌ　ｂｌｏｏｄ　ｌｉｐｉｄｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｏｎｓｅｔ　ｏｆ　ｓｔｒｏｋｅ［Ｊ］．　Ｎｅｕｒａｌ　Ｒｅｇｅｎ　Ｒｅｓ．２０１３，８（３１）：２９２３．　、　［２２］Ａｌｉｒｅｚａ　Ｓｈｉｒｐｏｏｒ，Ｓｉａｍａｋ　Ｓａｌａｍｉ．Ｅｔｈａｎｏｌ　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ｒａｔ　ａｏｒｔｉｃ　ｖＡｓｃｕｌａｒ　ｓｍｏｏｔｈ　ｍｕｓｃｌｅ　ｃｅｌｌ　Ｄｒｏｌｉｆｅｒａｔｉ０ｎｖｉａ　ｉｎｃｒｅＡｓｅ　ｏｆ　ｈｏｍｏ　ｃｙｓｔｅｉｎｅ　ａｎｄ　ｏｘｉｄｉｚｅｄ—ｌｏｗ　ｄｅｎｓｉｔｙ　ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｒ　ｄｉｏｌｏｇｙ，２０１３，６２（６）：３７４．　［２３］贾光宏，周　云．同型半眯氨酸对平滑肌细胞增殖的影响及机　制［Ｊ］．中国心血管杂志，２０００，５（１）：１３．　［２４３Ｘｉｅ　Ｒ，Ｊｉａ　Ｄ．Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｐｒｏｃｏａｇｕｌａｎｔ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｒｅｄ　ｂｌｏｏｄ　ｃｅｌｌｓ　ｖｉａ　ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙ１ｓｅｒｉｎｅ　ｅｘｐｏｓｕｒｅ　ａｎｄ　ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ　ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄｓ，２０１４，４６（８）：１９９７．　［２５］康云平，孙宝云．高同型半胱氨酸血症患者凝血功能观察［Ｊ］．浙　江检验医学，２００６，４（４）：３２．　［２６］Ｗｅｌｃｈ　ＧＮ，Ｉ．ｏｓｃａｌｚｏ　Ｊ．ｈｏｍｏｃｙｓｔ　ｅｉｎｅ　ａｎｄ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．　Ｔｈｅ　Ｆｌｅｗ　ｅｎｇｌａｎｄ　ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９８（３３８）：１０４２．　［２７３Ｓｔ　ｅｉｎ　ＪＨ，ＭｃＢｒｉｄｅ　ＰＥ．Ｈｙｐｅｒｈｏｒｎｏｃｙｓｔｅｉｎｅｍｉａ　ａｎ　ｄ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅ　中国实验诊断学２０１５年２月　第１９卷第２期　３３７—　ｒｏｔ　ｉｃｖＡｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅＡｓｅ：ｐａｔｈ０ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｓｃｒｅｅｎ　ｉｎｇ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍ　２００３，　７７（３）：６６８．　ｅｎｔＥＪ］．Ａｒｃｈ　Ｉｎｔ　ｅｒｎ　Ｍｅｄ，１９９８，１５８（１２）：１３０１．　［２８］Ｓａｃｈｄｅｖ　Ｐ．Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ　ａｎｄ　ｎｅｕｒ。ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．Ｒｅｖ　ＢｉＡｓ　Ｐａｉｑｕｉａｔｒ．２００４，２６（１）：５０．　［３９３ＧｉｓｌＡｓｏｎ　ＴＢ，Ｏｓｔｌｉｎｇ　Ｓ．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ｃｒｉｔｅｒｉａ　ｏｎ　ｐｒｅｖａ—　ｌｅｎｃｅ　ｏｆ　ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ　ｄｅｍｅｎｔｉａ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｅｌｄｅｒｌｙ［Ｊ＿．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ　Ｄｅｍｅｎｔ．２０１４（１４）：１０８．　［２９３Ｕｎａｌ　Ｅ，Ｍｕｎｇａｎ　Ｓ．Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ（ａ）ａｎｄ　ｈｏｍｏｃｙｓ—　ｔｅｉｎｅ　ｏｎ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｒｉｓｋ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｉｎ　ａｃｕｔｅ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｓｔｒｏｋｅ［Ｊ］．　Ｔｈｅ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，１２３（８）：５３２．　［４Ｏ］侯　碉，程义勇．知识分子血清同型半胱氨酸水平及其影响因素　研究［Ｊ］．营养学报，２００５，２７（６）：５８．　［４１］Ｄｉｃｋｅｒ　Ｊ，ｊｅｃｋｅｌ　Ａ．Ｆａｃｔｏｒｓ　ｅｘｐｌａｉｎｉｎｇ　ｔｈｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｆ　ｔｏｔａｌ　ｈｏ—　ｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｍｅｎ　ａｎｄ　ｗｏｍｅｎ　ｉｎ　ｅｕｒｏｐｅａｎ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ　［３Ｏ］Ｐｏｄｄａｒ　Ｒ，ＳｉｖＡｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ　Ｎ．Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｅｘｐｒｅｓ—　ｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｏｎｏｃｙｔｅ　ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ　ｐｒｏｔｅｉｎ－１　ａｎｄ　ｉｎ—　ｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一８　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ａｏｒｔｉｃ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｉｎｔｏ　ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　ｐｏｓｔｄａｍ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ｍｅｔａｂｌｉｓｍ，２００１，５０　（６）：６４０．　ｖＡｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅＡｓｅ［Ｊ］．Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｈｅａｒｔ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．２００１，１０３　［４２］Ｐａｎａｇｉｏｔａｋ０ｓ　ＤＢ，Ｐｉｔｓａｖｏｓ　Ｃ．Ｔｈｅ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｌｉｆｅｓｔｙｌｅ—　（２２）：２７１７．　［３１］杨秀蓉，刘志军．４４６例中老年体检者血清同型半胱氨酸水平分　析［Ｊ］．标记免疫分析与临床，２０１４，２１（３）：２８０．　［３２］Ｊ．Ｌｅｎｉｃｅｋ　Ｋｒｌｅｚａｌ，Ｖ．Ｄｕｒａｎｏｖｉｃ，Ｔｈｅ　ｂｕｒｄｅｎ　ｏｆ　ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ　ｓｔｒｏｋｅ　ａｎｄ　ｃｅｒｅｂｒｏｖＡｓｅｕｌａｒ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ　ｉｎ　Ｃｒｏａｔｉａ［Ｊ］．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｓｔｒｏｋｅ，２００９，４（５）：３９０．　［３３］张继龙，朱遂强．同型半胱氨酸与脑出血关系探讨［Ｊ３．Ｓｔｒｏｋｅ　ａｎｄ　Ｎｅｒｖｏｕｓ　ＤｉｓｅＡｓｅｓ，２００８，１５（１）：１１２．　［３４３冯毅，黄琦丹，等．脑出血后血清同型半胱氨酸临床分析［Ｊ３．　当代医学，２Ｏｌ２，１８（５）：１ｌＯ．　［３５３Ｓｈｅｎ　ＨＣ，Ｌｏ　ＹＫ．Ｆａｍｉｌｉａｌ　ｈｙｐｅｒｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｍｉａ—ｒｅｌａｔｅｄ　ｃｅｒｅ—　ｂｒａｌ　ｖｅｎｏｕｓ　ｓｉｎｕｓ　ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｅｍｂｏｌｉｓｍ：ａ　ｃａｓｅ　ｒｅｐｏｒｔ［Ｊ］．Ａｃｔａ　Ｎｅｕｒｏｌ　Ｔａｉｗａｎ．２００７　Ｊｕｎ；１６（２）：９８．　［３６］Ｉ　ａｕｗ　ＭＮ，Ｂａｒｃｏ　Ｓ．Ｃｅｒｅｂｒａｌ　Ｖｅｎｏｕｓ　Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　ａｎｄ　Ｔｈｒｏｍｂｏ—　ｐｈｉｌｉａ：Ａ　Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ　Ｒｅｖｉｅｗ　ａｎｄ　Ｍｅｔａ—Ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ　Ｔｈｒｏｍｂ　Ｈｅｍｏｓｔ，２０１３，３９（０８）：９１３．　［３７３Ｃａｎｔｕ　Ｃ，Ａｌｏｎｓｏ　Ｅ．Ｈｙｐｅｒｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｍｉａ　ｌｏｗ　ｆｏｌａｔｅ　ａｎｄ　ｖｉｔａ—　ｍｉｎ　Ｂ１　２　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ，ａｎｄ　ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｔｅｔｒａｈｙｄｒ０ｆｏ１ａｔｅ　ｒｅｄｕｃ—　ｔＡｓｅ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｖｅｎｏｕｓ　ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ［Ｊ］．ｓｔｒｏｋｅ，２００４，　３５（８）：１７９０．　［３８３　Ｒａｖａｇｌｉａ　Ｇ，Ｆｏｒｔｉ　Ｐ．Ｈｏｍｏｅｙｓｔｅｉｎｅ　ａｎｄ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈｅａｌｔｈｙ　ｅｌｄｅｒｌｙ　ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ　ｄｗｅｌｌｅｒｓ　ｉｎ　Ｉｔａｌｙ［Ｊ］．Ａｍ　ｊ　Ｃｌｉｎ　ｎｕｔｒ，　ｒｅｌａｔｅｄ　ｆａｃｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｐｌＡｓｍａ　ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ　ｌｅｖｅｌｓ　ｉｎ　ｈｅａｌｔｈｙ　ｉｎｄｉ—　ｖｉｄｕａｌｓ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ“ＴＴＩＣＡ”Ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｌ，９８（３）：４７１．　［４３］Ｕｒｇｅｒｔ　Ｒ，ｖａｎ　Ｖｌｉｅｔ　Ｔ．Ｈｅａｖｙ　ｃｏｆｆｅｅ　ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｌＡｓｍａ　ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ：ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｔｒｉａｌ　ｉｎ　ｈｅａｌｔｈｙ　ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ　［Ｊ３．Ａｍ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｎｕｔｒ　７２：１１０７．　［４４３　Ｈａｌｓｔｅｄ　ＣＨ．Ｌｉｆｅｓｔｙｌｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎ　ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ　ａｎｄ　ａｎ　ａｌｃｏｈｏｌ　ｐａｒａｄｏｘ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｎｕｔｒ，７３（３）：５０１．　［４５３　Ｑｉａｏ　ＳＤ，Ｌｉｕ　Ｎ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｓｍｏｋｉｎｇ　ａｎｄ　ｈｏｍｏｃｙｓ—　ｔｅｉｎｅ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｓｔｒｏｋｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓＥＪ］．中华医学杂　志，２００８，８８（４７）：３３４２．　［４６］Ｐａｕｌ　Ｂ，Ｓａｒａｄａｌｅｋｓｈｍｉ　ＫＲ，ｅｔ　ａ１．Ｃｉｒｃａｄｉａｎ　ｒｈｙｔｈｍ　ｏｆ　ｈｏｍｏｃｙｓ—　ｔｅｉｎｅ　ｉｓ　ｈＣＬＯＣＫ　ｇｅｎｏｔｙｐｅ　ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ［Ｊ］．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｂｉｏｌｏｇｙ　ｒｅ—　ｐｏｒｔｓ，２０１４，４１（６）：３５９７．　［４７］Ｓｉｂａｎｉ　Ｓ，Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｉｘ　ｎｏｖｅｌ　ｍｕｔ　０　ｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒ０ｆｏｌａｔｅ　ｒｅｄｕｃｔＡｓｅ　（ＭＴＨＦＲ）　ｇｅｎｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｈｏｍｏｃｙｓｔｉｎｕｒｉａ［Ｊ］．Ｈｕｍ　Ｍｕｔａｔ，２０００，１５　（３）：２８０．　［４８］Ｓｅｐｕｌｖｅｄａ—Ｓａｎｅｈｅｚ　ＪＭ，Ｍａｔｉａ—Ｆｒａｎｃｅｓ．Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ　ａｎｄ　ｃｅｒｅ—　ｂｒｏｖＡｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅＡｓｅ［Ｊ］．Ｒｅｖｉｓｔａ　ｄｅ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉａ，２００４，３８（４）：　３４７　（收稿日期：２０１４—０３—０６）