(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 110372654 A(43)申请公布日 2019.10.25
(21)申请号 201910640909.6(22)申请日 2019.07.16
(71)申请人 成武县晨晖环保科技有限公司
地址 274200 山东省菏泽市成武县聊商路
党集化工园区(72)发明人 陈宏平 崔礼龙 李守峰 (74)专利代理机构 济南泉城专利商标事务所
37218
代理人 张贵宾(51)Int.Cl.
C07D 309/38(2006.01)
权利要求书1页 说明书5页
(54)发明名称
两步法合成4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮的方法
(57)摘要
本发明涉及化学中间体合成技术领域，特别公开了一种两步法合成4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮的方法。本发明为两步合成法，以异壬酰氯、3,3-二甲基丙烯酸甲酯为原料，在无水三氯化铝的催化剂进行酰化反应，合成3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯；之后再浓硫酸的催化作用下，与冰醋酸进行环合反应，经纯化得到产品。本发明与其他工艺路线相比，反应步骤少，收率高，产品纯度高，生产成本低，设备要求少，适于工业化生产。
CN 110372654 ACN 110372654 A
权 利 要 求 书
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1.一种两步法合成4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮的方法，其特征是，包括如下步骤：（1）在搅拌状态下，往二氯甲烷中添加无水三氯化铝，之后依次滴加异壬酰氯和3,3-二甲基丙烯酸甲酯，滴加结束后，加热反应体系至回流进行反应，完成后反应液经冷却、静置分层，分出下层有机相和上层水相，水相经萃取、合并有机相，有机相经洗涤、常压蒸馏、水真空减压蒸馏，最后收集蒸馏残液得到3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯粗品；（2）在蒸馏残液中加入冰醋酸、浓硫酸，升温回流反应；之后反应液经水真空减压蒸馏后降温，加入二氯甲烷搅拌、静置分层；分出下层有机相，萃取上层水相后合并有机相，有机相经洗涤、常压蒸馏、油泵蒸馏，得到产品。
2.根据权利要求1所述的两步法合成4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮的方法，其特征在于：步骤（1）中，二氯甲烷和无水三氯化铝的质量比为5:2，两者混合搅拌10min。
3.根据权利要求1所述的两步法合成4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮的方法，其特征在于：步骤（1）中，异壬酰氯和3,3-二甲基丙烯酸甲酯的摩尔比接近1:1，3,3-二甲基丙烯酸甲酯微过量；于25-30℃下缓慢滴加异壬酰氯，0.5h滴完，滴完保温10min，之后直接滴加3,3-二甲基丙烯酸甲酯，滴加过程中缓慢升温至36-38℃，1h滴加完。
4.根据权利要求1所述的两步法合成4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮的方法，其特征在于：步骤（1）中，加热反应体系至回流，于41-42℃下回流反应4-5h，取样检测，以没有异壬酸为反应终点；冷却反应液至30℃以下，搅拌下将反应液缓慢倒入碎冰中，搅拌0.5h后静置分层，分出下层有机相。
5.根据权利要求1所述的两步法合成4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮的方法，其特征在于：步骤（1）中，分出的水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相依次用清水、饱和碳酸氢钠溶液和清水各洗涤一次；将有机相于60-65℃下常压蒸馏后，缓慢升温至90℃，于90℃下进行水真空减压蒸馏，收集蒸馏残液。
6.根据权利要求1所述的两步法合成4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮的方法，其特征在于：步骤（2）中，在蒸馏残液中加入冰醋酸、浓硫酸，升温回流反应2h，取样检测，至没有3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯产生为反应终点。
7.根据权利要求1所述的两步法合成4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮的方法，其特征在于：步骤（2）中，水真空减压蒸馏回收醋酸，至温度达到118-120℃没有醋酸时停止蒸馏；将残留液倒入冰水中，并加入二氯甲烷搅拌，静置分层；分出下层有机相。
8.根据权利要求1所述的两步法合成4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮的方法，其特征在于：步骤（2）中，上层水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相分别用质量浓度5%的氢氧化钠溶液洗涤一次，再用清水洗涤两次，分出有机相；将有机相经常压蒸馏回收二氯甲烷，直到液温至95℃，换油泵蒸馏，得到产品。
9.根据权利要求4所述的两步法合成4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮的方法，其特征在于：所述碎冰为含有浓盐酸的碎冰块，每1200g碎冰块中含有100g浓盐酸。
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说 明 书
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两步法合成4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮的
方法
（一）技术领域
本发明涉及化学中间体合成技术领域，特别涉及一种两步法合成4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮的方法。[0002]（二）背景技术
4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮是合成化合物Octopirox（1-羟基-4-甲基-6-(2,4,4-三甲戊基)-2-吡啶酮乙醇胺盐）的重要中间体，由于Octopirox具有优于同类产品的去屑止痒效果，其具有很大的推广意义和使用前景。同时，由于Octopirox合成工艺复杂，进口原料成本较高，因此在国内的生产发展受到一定限制，因此，研究Octopirox及其中间体的合成工艺，以降低生产成本成为迫切需求。
[0003]中间体4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮的合成是以4-甲基-3-戊烯-2-酮为起始原料，主要经过氧化反应、酯化反应、酰基化反应、环化反应，共四步反应完成，合成具体步骤方法如下：
（1）氧化反应
在4-甲基-3-戊烯-2-酮中加入适量次氯酸钠，加热回流一定时间，冷却后将反应液调为酸性，析出3-甲基-2-丁烯酸，收率74%。反应方程式如下：
；
（2）酯化反应
上一步产物3-甲基-2-丁烯酸与甲醇混合，以浓硫酸为催化剂，加热反应，得到酯化产物3-甲基-2-丁烯酸甲酯，或用乙醇反应，得到3-甲基-2-丁烯酸乙酯，收率82%。反应方程式如下：
，；
（3）酰基化反应
上一步产物3-甲基-2-丁烯酸甲酯或3-甲基-2-丁烯酸乙酯与3,5,5-三甲基己酰氯加入到有机溶剂中，以无水三氯化铝作为催化剂，加热回流之后，冷却反应液，然后水洗除去三氯化铝，萃取分离出有机相，蒸除有机溶剂后，得到产品，收率55%。反应方程式如下：
，
[0001]
；
（4）环化反应
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该步反应在文献报道中的方法为：将上一步产物3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯或3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸乙酯，置于热柱中加热，在高温下反应，得到4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2-吡喃酮，收率70%。反应方程式如下：
。
该种方法只需一步反应即可完成，但实验装置相对复杂，实验设备成本较高，不适合实验室操作。[0005]另有文献报道类似结构化合物3-甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯（化合物a）经水解反应、内酯化反应两步环化。具体方法为：先将化合物a水解得到3-甲基-2-癸烯-5-酮酸（化合物b），然后将化合物b在醋酸溶剂中，浓硫酸催化下，经内酯化反应得到环化产物4-甲基-6-戊基-2-吡喃酮（化合物c），内酯化收率可达90%。反应方程式如下：
[0004]
。
该方法与第一种方法相比较，实验装置比较简单，实验可操作性强，且产品收率高，适合实验室推广。[0007]但是，至今为止，适于工业化生产中间体4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮的方法还没有出现，该技术问题亟待解决。[0008]（三）发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种步骤简单、产品收率高的两步法合成4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮的方法。[0009]本发明是通过如下技术方案实现的：
一种两步法合成4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮的方法，包括如下步骤：
（1）在搅拌状态下，往二氯甲烷中添加无水三氯化铝，之后依次滴加异壬酰氯和3,3-二甲基丙烯酸甲酯，滴加结束后，加热反应体系至回流进行反应，完成后反应液经冷却、静置分层，分出下层有机相和上层水相，水相经萃取、合并有机相，有机相经洗涤、常压蒸馏、水真空减压蒸馏，最后收集蒸馏残液得到3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯粗品；
（2）在蒸馏残液中加入冰醋酸、浓硫酸，升温回流反应；之后反应液经水真空减压蒸馏后降温，加入二氯甲烷搅拌、静置分层；分出下层有机相，萃取上层水相后合并有机相，有机
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[0006]
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相经洗涤、常压蒸馏、油泵蒸馏，得到产品。[0010]本发明为两步合成法，以异壬酰氯、3,3-二甲基丙烯酸甲酯为原料，在无水三氯化铝的催化剂进行酰化反应，合成3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯；之后再浓硫酸的催化作用下，与冰醋酸进行环合反应，经纯化得到产品。[0011]本发明的更优技术方案为：
步骤（1）中，二氯甲烷和无水三氯化铝的质量比为5:2，两者混合搅拌10min。[0012]异壬酰氯和3,3-二甲基丙烯酸甲酯的摩尔比接近1:1，3,3-二甲基丙烯酸甲酯微过量；于25-30℃下缓慢滴加异壬酰氯，0.5h滴完，滴完保温10min，之后直接滴加3,3-二甲基丙烯酸甲酯，滴加过程中缓慢升温至36-38℃，1h滴加完。[0013]加热反应体系至回流，于41-42℃下回流反应4-5h，取样检测，以没有异壬酸为反应终点；冷却反应液至30℃以下，搅拌下将反应液缓慢倒入碎冰中，搅拌0.5h后静置分层，分出下层有机相。[0014]其中，所述碎冰为含有浓盐酸的碎冰块，每1200g碎冰块中含有100g浓盐酸。[0015]分出的水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相依次用清水、饱和碳酸氢钠溶液和清水各洗涤一次；将有机相于60-65℃下常压蒸馏后，缓慢升温至90℃，于90℃下进行水真空减压蒸馏，收集蒸馏残液。[0016]步骤（2）中，在蒸馏残液中加入冰醋酸、浓硫酸，升温回流反应2h，取样检测，至没有3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯产生为反应终点。[0017]水真空减压蒸馏回收醋酸，至温度达到118-120℃没有醋酸时停止蒸馏；将残留液倒入冰水中，并加入二氯甲烷搅拌，静置分层；分出下层有机相。[0018]上层水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相分别用质量浓度5%的氢氧化钠溶液洗涤一次，再用清水洗涤两次，分出有机相；将有机相经常压蒸馏回收二氯甲烷，直到液温至95℃，换油泵蒸馏，得到产品。[0019]本发明与其他工艺路线相比，反应步骤少，收率高，产品纯度高，生产成本低，设备要求少，适于工业化生产。[0020]（四）具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。[0021]实施例1：两步法合成4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮的方法
（1）3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯的合成（酰化反应）向1000ml四口烧瓶中加入500g CH2Cl2 ,搅拌下加入200g无水AlCl3 ,搅拌10min；于28℃下滴加异壬酰氯89.25g（0.5mol），此过程放热不剧烈，约0.5h滴完，滴完保温10min；不加热，直接滴加3,3-二甲基丙烯酸甲酯58.8g（0.51mol），滴加过程中会慢慢升温至37℃左右，温升不剧烈，但会剧烈冒盐酸气，并有微弱回流；约1h滴完；
滴加结束后，加热反应体系至回流，41-42℃，回流反应4.5h，取样检测，基本没有异壬酸为反应终点。冷却反应液至30℃以下，搅拌下将反应液缓慢倒入1200g碎冰（含有100g浓盐酸）中，速度不能太快，否则会冲料；搅拌0.5h，静置分层，分出下层有机相，上层水相，用CH2Cl2萃取两次，100g*2，合并有机相；有机相分别用300g清水、饱和碳酸氢钠200g、清水300g 各洗一次；将上述有机相加入蒸馏瓶中，先63℃左右常压蒸馏回收大部分CH2Cl2，再缓慢升温直到90℃，最后在该温度下用水真空减压蒸馏直到没有低沸点物质；结束蒸馏，得到
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约118g粗品，纯度92%，纯品收率85.4% 。[0022]（2）4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮的合成（环合反应）
在500ml四口瓶中加入上一步蒸馏残液118g，加入236g冰醋酸、11.8g浓硫酸，升温回流反应2h，取样检测，直到没有上一步产物时为反应终点。水真空减压蒸馏回收醋酸，直到温度达到118-120℃，基本没有醋酸时停止蒸馏；将残留液倒入300g冰水中，并加入200g CH2Cl2，搅拌0.5h静置分层；分出下层有机相，上层水相用CH2Cl2萃取两次，50g*2，合并有机相；分别用5%NaOH 100g洗一次、清水洗两次150*2，分出有机相；将上面有机相加入蒸馏瓶中，常压蒸馏回收CH2Cl2直到液温达到95℃，换油泵蒸馏，得到产品92.4g，纯度97%；总收率81%。
[0023]实施例2：两步法合成4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮的方法
（1）3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯的合成（酰化反应）向1000ml四口烧瓶中加入500g CH2Cl2 ,搅拌下加入200g无水AlCl3 ,搅拌10min；于25℃下滴加异壬酰氯89.25g（0.5mol），此过程放热不剧烈，约0.5h滴完，滴完保温10min；不加热，直接滴加3,3-二甲基丙烯酸甲酯58.8g（0.51mol），滴加过程中会慢慢升温至36℃左右，温升不剧烈，但会剧烈冒盐酸气，并有微弱回流；约1h滴完；
滴加结束后，加热反应体系至回流，41-42℃，回流反应4h，取样检测，基本没有异壬酸为反应终点。冷却反应液至30℃以下，搅拌下将反应液缓慢倒入1200g碎冰（含有100g浓盐酸）中，速度不能太快，否则会冲料；搅拌0.5h，静置分层，分出下层有机相，上层水相，用CH2Cl2萃取两次，100g*2，合并有机相；有机相分别用300g清水、饱和碳酸氢钠200g、清水300g 各洗一次；将上述有机相加入蒸馏瓶中，先60℃左右常压蒸馏回收大部分CH2Cl2，再缓慢升温直到90℃，最后在该温度下用水真空减压蒸馏直到没有低沸点物质；结束蒸馏，得到约120g粗品，纯度90%，纯品收率 84.96% 。[0024]（2）4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮的合成（环合反应）
在500ml四口瓶中加入上一步蒸馏残液118g，加入236g冰醋酸、11.8g浓硫酸，升温回流反应2h，取样检测，直到没有上一步产物时为反应终点。水真空减压蒸馏回收醋酸，直到温度达到118-120℃，基本没有醋酸时停止蒸馏；将残留液倒入300g冰水中，并加入200g CH2Cl2，搅拌0.5h静置分层；分出下层有机相，上层水相用CH2Cl2萃取两次，50g*2，合并有机相；分别用5%NaOH 100g洗一次、清水洗两次150*2，分出有机相；将上面有机相加入蒸馏瓶中，常压蒸馏回收CH2Cl2直到液温达到95℃，换油泵蒸馏，得到产品93.8g，纯度95%；总收率80.53%。
[0025]实施例3：两步法合成4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮的方法
（1）3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯的合成（酰化反应）向1000ml四口烧瓶中加入500g CH2Cl2 ,搅拌下加入200g无水AlCl3 ,搅拌10min；于30℃下滴加异壬酰氯89.25g（0.5mol），此过程放热不剧烈，约0.5h滴完，滴完保温10min；不加热，直接滴加3,3-二甲基丙烯酸甲酯58.8g（0.51mol），滴加过程中会慢慢升温至38℃左右，温升不剧烈，但会剧烈冒盐酸气，并有微弱回流；约1h滴完；
滴加结束后，加热反应体系至回流，41-42℃，回流反应5h，取样检测，基本没有异壬酸为反应终点。冷却反应液至30℃以下，搅拌下将反应液缓慢倒入1200g碎冰（含有100g浓盐酸）中，速度不能太快，否则会冲料；搅拌0.5h，静置分层，分出下层有机相，上层水相，用
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CH2Cl2萃取两次，100g*2，合并有机相；有机相分别用300g清水、饱和碳酸氢钠200g、清水300g 各洗一次；将上述有机相加入蒸馏瓶中，先65℃左右常压蒸馏回收大部分CH2Cl2，再缓慢升温直到90℃，最后在该温度下用水真空减压蒸馏直到没有低沸点物质；结束蒸馏，得到约114g粗品，纯度93%，纯品收率 83.4% 。[0026]（2）4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2H-吡喃-2-酮的合成（环合反应）
在500ml四口瓶中加入上一步蒸馏残液118g，加入236g冰醋酸、11.8g浓硫酸，升温回流反应2h，取样检测，直到没有上一步产物时为反应终点。水真空减压蒸馏回收醋酸，直到温度达到118-120℃，基本没有醋酸时停止蒸馏；将残留液倒入300g冰水中，并加入200g CH2Cl2，搅拌0.5h静置分层；分出下层有机相，上层水相用CH2Cl2萃取两次，50g*2，合并有机相；分别用5%NaOH 100g洗一次、清水洗两次150*2，分出有机相；将上面有机相加入蒸馏瓶中，常压蒸馏回收CH2Cl2直到液温达到95℃，换油泵蒸馏，得到产品91.9g，纯度98%；总收率81.39%。
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