癌症治疗存在的问题以及生物治疗面临的机遇与挑战

［文章编号］摇员园园苑鄄猿愿缘载（圆园园愿）园员鄄园园园圆鄄园远

悦澡蚤灶藻泽藻允燥怎则灶葬造燥枣悦葬灶糟藻则月蚤燥贼澡藻则葬责赠中国肿瘤生物治疗杂志

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癌症治疗存在的问题以及生物治疗面临的机遇与挑战

顾健人，曹雪涛（员援上海交通大学肿瘤研究所暨癌基因与相关基因国家重点实验室，上海摇圆园园园猿圆；圆援第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室，上海摇圆园园源猿猿）

［摘摇要］摇随着生物医学理论与技术的进步，癌症的疗效有了明显的提高，但仍远不能令人满意，究其原因不仅在于缺乏高效的药物或技术，也应该反思我们对癌症的认识上是否存在误区，从而导致我们现行的癌症防治策略存在偏差。作者根据自身从事该领域研究的认识，就目前对于癌细胞的生物学、癌与机体的多方面关系提出了新的见解。就肿瘤生物治疗而言，其主要目标应是控制和防治癌症的转移，在充分发挥生物治疗本身各种技术优势的同时，应与手术、化疗、放疗等整合应用，可望取得更好的肿瘤治疗效果。

［关键词］摇癌症；治疗；免疫；生物治疗；生物技术［中图分类号］摇砸苑猿园援缘摇摇摇摇［文献标志码］摇粤

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员怨缘源年毕业于上海第一医学院。现任上海交通大学肿瘤研究所名誉所［作者简介］摇顾健人，长，上海交通大学教授。从事功能基因组学、癌干细胞、基因治疗载体等方面研究。员怨愿缘年建立“癌基因及相关基因”国家重点实验室。曾提出“癌是一种系统性疾病”的概念。曾任中国高技术研究发展计划（愿远猿）首届医药生物技术专家组组长并主持国家基因治疗研究；曾耘鄄皂葬蚤造：灶造燥则早岳泽澡员远猿援灶藻贼

任美国郧酝癌症基因会评奖委员会委员。员怨怨源年当选中国工程院药学部首批院士。

男，员怨远源年出生，教授，博士生导师，中国工程院院士。现任第二军医大［作者简介］摇曹雪涛，学副校长和免疫学研究所所长、医学免疫学国家重点实验室主任、中国免疫学会理事长；国家重点基础研究发展计划（怨苑猿）项目首席科学家；兼任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编以及允燥怎则灶葬造燥枣月蚤燥造燥早蚤糟葬造悦澡藻皂蚤泽贼则赠、耘怎则燥责藻葬灶允燥怎则灶葬造燥枣陨皂皂怎灶燥造燥早赠、郧藻灶藻栽澡藻则葬责赠、悦葬灶糟藻则陨皂皂怎灶燥造燥鄄早赠陨皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠、悦葬灶糟藻则杂糟蚤藻灶糟藻等杂悦陨收录杂志编委。主要从事免疫识别与免疫调节的基础研究、肿瘤免疫学的临床应用研究。耘鄄皂葬蚤造：糟葬燥曾贼岳泽澡员远猿援灶藻贼

摇摇癌症的研究与治疗已有一个多世纪的历史；应用微生物来源的免疫调节剂尝试性地治疗肿瘤，以及随后逐渐建立的肿瘤生物治疗的研究与应用也已

近一个世纪。圆园世纪苑园年代末，随着众多生物技术的诞生和应用，例如基因工程细胞因子和单抗隆抗体的规模化制备、活化的免疫细胞体外扩增的成

晕燥援员顾健人援癌症治疗存在的问题以及生物治疗的机遇与挑战·猿·

功等，促进了肿瘤生物治疗基础研究与临床应用的全面开展。生物治疗主要包括了免疫治疗、细胞治疗与基因治疗等。其中，针对癌细胞的单克隆抗体已成为“靶向药物”而被列入抗癌药物的范畴；由基因导入或无基因导入的癌细胞主动免疫（瘤苗）、由细胞因子激活的或基因修饰的各种免疫细胞的过继性免疫治疗、针对癌细胞本身或其他细胞的基因治疗以及溶瘤性病毒基因治疗等均已进入临床试验。关于肿瘤生物治疗的研究与应用已有大量文献报道，本文不拟对生物治疗的各种技术作历史性回顾管周边细胞等）以及基质（皂葬贼则蚤曾）。不能简单地认为癌组织中癌细胞以外的细胞及组分仅是个“癌细胞的微环境”。癌细胞与其他细胞组分是相互依存的。以成纤维细胞为例，它有异于正常成纤维细胞。它在表型上与癌细胞甚至于有相似之处（如信号通路及表面标志物），因而被称为“激活的成纤维细

［猿］

胞”或“癌相关成纤维细胞”。更重要的是，某些

病例中，成纤维细胞可能是从癌细胞的“上皮鄄间叶”转换（耘酝栽）而来，它本身就是恶性细胞。至于基质，它并非静止的物质，而是蛋白水解酶的底物，其

与讨论，而是就当前癌症治疗的现状与存在的科学问题以及肿瘤生物治疗所面临的重要机遇与挑战，提出个人的观点，供同行们参考与研讨。员摇恶性肿瘤治疗的现状与问题

恶性肿瘤的治疗已有一个多世纪的历史。随着手术、放疗技术及化疗的发展，癌症的疗效有了明显的提高。其中手术方案与技术的改进，放疗的技术与设备，包括智能化精确定位放疗的发展，以及化疗药物从非特异杀伤到近员园年来靶向药物的问世，使肿瘤治疗从单一到综合、从单元到多元，有了明显的进步。但是，不可否认的是，即使是早期诊断、及时

治疗，对于恶性肿瘤的疗效仍远不能令人满意［员鄄圆］。

目前，根据各种癌症的预后，大体可按肿瘤的类型分为猿类情况：

第一类：早期治疗可以达到根治。如陨期宫颈癌与乳腺癌，根治率已达怨园豫以上。

第二类：早期发现可以达到较好的疗效；但即使是早期手术，仍有一定比例的病例发生转移。以消化道为例，结肠癌手术根治后，仍有相当数量的病例在若干年后，甚至在员园年后发生肝转移。

第三类：整体疗效提高不明显。如小细胞肺癌，近圆园年来，虽经多方面积极努力，但其长期生存率的提高并无明显突破性的进展。

总结以上所述，目前对癌症治疗的关键问题，可能不仅在于没有找到合适的药物或技术。更重要的是，我们应该反思我们对癌症的认识上是否存在误区。片面的认识将会导致对肿瘤治疗总体战略和策略的失误。

圆摇对癌症认识上的误区

圆援员摇在某种意义上，癌是一种组织，癌组织可以理解为一个而不是“一堆”或“一群”“细胞

相对

独立”的类似“器官”的组织。它包括了癌细胞、成纤维细胞、免疫细胞；血管组织（包括内皮细胞、血

裂解的产物具有调控细胞生长的活性［源］。因此，如

果药物或生物治疗的设计仅着眼于“癌细胞”，显然圆援具有片面性。

一的并不断地圆摇癌细胞不是一种均一的细胞群，“演进”（责则燥早则藻泽泽蚤燥灶）的群体

而是一个不均癌细胞中可能存在癌干细胞或类干细胞［缘鄄怨］

。

所谓癌的干细胞，它是“癌中之癌”。它具有自我复制、分化及主宰癌细胞群体的主要属性。但是，迄今被忽略的事实是癌细胞属非整倍体细胞。它在分裂过程中，将会产生新异倍体细胞，不断形成染色体的基因丢失和扩增。从这种意义上说，癌干细胞理应不是静止不变的。它很可能在不断地“演进”，成为更为恶性的癌干细胞及其子代的癌细胞群体。更为重要的是，癌干细胞在部分癌症中已被证明具有较强耐药性，而且，信号通路已发生了变化。目前，对癌治疗，尤其药物治疗，将癌细胞作为一种均一的具有同一种信号通路的细胞群体来设计药物，包括药物，它可能仅能杀死某些癌细胞群，但留圆援下的抗药、猿摇抗放的癌干细胞可能成为复发的基础。

在误解

癌细胞播散（凿蚤泽泽藻皂蚤灶葬贼蚤燥灶）与癌转移的观念存目前癌的治疗之所以失败，一是耐药性，二是无法防治癌的转移。癌症患者死因中，怨园豫是由于转移。长期以来，将癌细胞的播散与癌的转移混为一谈，而且认为这是癌发生发展中的晚期事件。显然，这种观点不符合事实，从而误导了对癌治疗的战略。癌细胞的播散是指癌细胞已离开癌灶侵入血道或淋巴管系统；癌的转移是指这些播散的癌细胞在另外的组织或器官中生长并形成癌组织，即转移灶。两者有先后的因果关系，但却属两种完全不同的病理猿过程和状态。近年来，猿圆猿例肿瘤病例的报道，根据国际上在乳腺癌入院确诊时，远个临床单位髓穿刺已发现有癌细胞的病例高达员猿豫骨源猿豫耀［员园鄄员缘］；但这些病例未必发现已有淋巴结或远处转移。在乳腺癌、结肠、胰腺、前列腺及头颈部癌患

“靶向”·源·

中国肿瘤生物治疗杂志灾燥造援员缘

［员远］

者也有类似发现。此外，在各种癌症患者无临床括栽晕云、陨蕴鄄远等，而且栽晕云在一定条件下能够促进

［猿缘鄄猿远］

肿瘤的转移；目前发现，肿瘤细胞可以“教育”

证明存在转移的病例中，在外周血中也可找到癌细

［员远］

胞的标志物（砸晕粤辕阅晕粤）。这些事实说明，癌细

免疫细胞使之参与肿瘤免疫逃逸、主动性地抑制免疫功能或者参与肿瘤血管形成。例如，肿瘤细胞可以诱导调节性栽细胞（栽则藻早）和髓样抑制性细胞

［猿苑鄄猿愿］

（皂赠藻造燥蚤凿泽怎责责则藻泽泽燥则糟藻造造泽，酝杂悦）的形成，栽则藻早和

胞的播散至少在部分病例中属早期事件。这些播散的癌细胞可能在多数情况下未必形成癌的转移灶。这不仅取决于癌细胞本身的基因型和表型在演进中所获得的属性；更重要的是取决于机体对这些已播散的癌细胞的制约。可能只有在机体某些因素的改变后才会导致这些癌细胞从“沉默”转变为“活化”状态，从而增殖和最后形成癌转移灶，即癌的转移。以诱导巨噬细胞转变为促进肿瘤生长和转移的巨噬

酝杂悦均可以促进肿瘤的转移；此外，肿瘤细胞也可

［猿怨鄄源园］

。众多的实验依据提示，免疫细胞和细胞亚类

免疫分子并不是全部起抗肿瘤作用，其作用的发挥如果癌细胞的播散属早期事件，对癌的治疗，即使无临床转移的证据，在手术前或放疗前，适当的治疗手段控制已经播散的癌细胞以及防止今后癌的转移，可能是当前和今后提高癌症疗效的重要战略问题。圆援这方面，源摇癌症是一种系统性疾病

对生物治疗可能是一个重要的机遇。

一个多世纪以来，癌症的定义是局部组织异常

生长的疾病，因而，临床治疗的战略多是针对癌症局部病灶。事实上，癌是一种以局部组织细胞异常生

长为表症的全身性病变［员苑］

。其中神经、激素、免疫

系统在癌发生前以及癌发展过程所发生的病理性系统性失调是不能忽视的事实。除了免疫与激素系统的改变已被临床所接受外，神经系统的重要性仍未

被重视［员愿］。神经系统，包括自主神经系统的神经递

质受体，不仅存在于免疫细胞，我们已发现此类受体存在于肝细胞及肝癌细胞。不仅如此，肝细胞及肝癌细胞可以分泌乙酰胆碱并形成自分泌系统。因此，非神经组织同时存在神经源与非神经源的神经递质。由此可见，肿瘤发生并非一种局部组织的病理变化，而是一种全身性疾病。因此，针对肿瘤局部治疗固然十分重要，但对全身机体调控所发生的异常予以纠正以及对机体平衡调控的重建同样十分重要。这方面不仅是生物治疗的优势，而且将能发挥圆援更重要的作用。

缘摇以往人们传统地认为，癌与免疫之间双重性的认识免疫功能对于肿瘤的预

防与治疗是正向性的，但是，近年来，越来越多的实验依据和临床观察表明，癌与免疫之间的关系其

实存在着双重性［员怨鄄猿源］

，一方面，应用免疫制剂提高

免疫功能可以治疗癌症和控制癌症的转移，此不赘述；另外一方面，某些免疫细胞和免疫分子参与肿瘤的发生、发展和转移，其中的重要科学问题涉及到炎症与肿瘤发生发展的关系以及免疫逃逸的机制。例如，以往人们普遍认为栽晕云可以抗肿瘤，但是，晚期肿瘤宿主体内往往存在较高水平的炎症因子包

有赖于其所处的环境，如果在肿瘤瘤体内，这些免疫细胞往往被肿瘤驯化成肿瘤的“帮凶”。猿摇生物治疗的临床应用策略

基于我们对癌症的进一步认识，各种生物治疗技术具有它独特的作用，并且与手术、放疗、化疗具有互补性，因而，癌症的生物治疗将具有很好的前猿援景。对于生物治疗的研究，员摇生物治疗主要目标应是控制和防治癌的转移以下几个方面值得重视。

假设有一定比例的癌症患者在接受手术、放射

治疗前已有癌细胞在血道、淋巴系统的播散，并已潜伏在某个器官或组织，在它进一步增殖及发展成为转移灶之前，生物治疗应有它独特的优势。生物治疗作用时间较短，很难使之解决巨块型的实体肿瘤；其长处正在于它的系统性作用以及较少损伤机体防御系统的功能。因此，生物治疗可能将对癌的预防猿援转移有效，圆摇目前在实验研究方面，生物治疗与传统治疗的合理整合

从而对提高癌症治疗效果起重要的作用。

多局限于对生物治疗本

身的疗效的研究，对生物治疗与传统治疗方法，包括手术切除、放疗及化疗之间的结合，尚缺少系统性研究，因此，难以使临床肿瘤学家信服生物治疗的重要

性。最近有令人兴奋的报道［源员鄄源缘］

，某些药物对调节

性栽细胞（则藻早怎造葬贼燥则赠栽糟藻造造泽，栽则藻早）的抑制能提高溶瘤病毒、瘤苗的抑瘤效果。细胞因子等生物治疗对于肿瘤血管形成的抑制作用也受到科学家和临床医

生的重视［源远鄄缘源］。大量的基础研究和临床试验证明，

免疫治疗与化疗恰当地联合应用有助于提高肿瘤治疗的综合效果。一方面，免疫治疗可以逆转肿瘤细胞对于化疗药物的抵抗性，提高化疗药物对于肿瘤

细胞杀伤的敏感性并降低药物应用的剂量［缘缘鄄远园］

；另

外一方面，某些化疗药物在一定的浓度、剂量作用时能够促进免疫效应物质例如细胞因子释放、酝匀悦

分子的表达，从而增加免疫治疗的效果［远员鄄远源］。特别

是某些化疗药物的应用能够降低荷瘤宿主体内的免

晕燥援员顾健人援癌症治疗存在的问题以及生物治疗的机遇与挑战·缘·

疫抑制性因子的水平（例如降低栽郧云的水平），有利于免疫疗法充分发挥治疗作用。根据前期的体外实验与荷瘤小鼠的体内实验，我们将树突状细胞激活免疫应答的理论研究成果指导临床实践，提出了以树突状细胞瘤苗为基础的“序贯性免疫化疗”（泽藻择怎藻灶贼蚤葬造糟澡藻皂燥蚤皂皂怎灶燥贼澡藻则葬责赠）的治疗方案，于圆园园员年向国家药检所和杂云阅粤提出申请，并于圆园园圆年得到正式批准，将树突状细胞瘤苗和化疗联合使用，临床试治晚期（伴有肝转移的）大肠癌肿瘤患者，圆园园源年进入Ⅱ期临床试验。从试治的晚期大肠的研究正面临新的机遇和挑战，基础研究的突破会创造更为有效的肿瘤生物治疗方法，准确定位与规范应用会提高肿瘤生物治疗的临床效果。

（致谢：本文的部分实验结果由国家怨苑猿、愿远猿计划研究基金支持，本文撰写过程中承李宗海博士等协助，特此感谢。）［参考文献］

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癌患者的临床资料统计，经树突状细胞瘤苗为基础的垣“序贯性免疫化疗”孕砸）显著高于常规化疗组，治疗的癌症患者有效率有望为癌症患者的治

（悦砸疗带来希望。可见，进一步探讨生物治疗与化学药物治疗、放射治疗、手术治疗的结合能否提高无瘤生存率的实验研究十分重要，这些规律的掌握将是今猿援后的临床实践必不可少的基础。

体免疫系统的重建

猿摇生物治疗本身各种技术的合理结合着眼于机癌症的发生及其发展过程中，包括恶性肿瘤与机体系统相互作用的恶性循环，造成了机体平衡态澡燥皂藻燥泽贼葬泽蚤泽）的严重破坏。因此，对癌的治疗、控制癌灶本身，也是纠正这种失衡的重要措施。但是，除了针对局部病变，对于整个机体的神经、激素、免疫系统平衡的重建，必须进行系统地研究。从现有的生物治疗技术中，以溶瘤性病毒为例，它是主要针对癌细胞本身，同时也可能激发机体的非特异免疫反应；如过继性免疫治疗，包括阅悦或其他免疫细胞，既是针对癌细胞，同时又有助于免疫系统平衡态的重建；又如瘤苗，主要是改变免疫系统对癌细胞的反应性，但单独的瘤苗的作用也受到一定限制；溶瘤性病毒可以杀伤部分癌细胞，但病毒激发的抗体可能限制它的连续使用。

所以，单独一种生物治疗，可能仅在某一个环节发挥一定作用。如果能通过实验，证明这些不同技术的综合，或有序地应用，能否会开拓出对患肿瘤机体的正常免疫系统平衡态的重建，这将是一个挑战性的研究课题，而且具有重要的临床应用价值。源摇结摇语

对癌的治疗，根本上取决于对癌的认识。如果我们对癌的认识仍然停留在原有阶段，癌的治疗很难有重要突破。对癌的全面重新认识并对现有治疗方法重新审视，可能会迎来癌治疗新的希望。随着众多生物高技术的发展和交叉应用，肿瘤生物治疗［圆］摇耘凿憎葬则凿泽孕宰杂藻糟怎则藻凿援

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［收稿日期］摇圆园园愿原园圆原员园［本文编辑］摇王摇莹

［修回日期］摇圆园园愿原园圆原圆园

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·科技动态·

及支持治疗方面取得了长足的进步，但内毒素性休克患者的病死率仍然居高不下。在细菌感染过程中，机体免疫系统通过识克中，起关键作用的主要是炎性细胞因子栽晕云鄄α和陨蕴鄄员β。因此，关于它们的调控一直备受人们的关注。

摇摇急性炎症反应导致的内毒素性休克和多器官功能衰竭是重症监护病房中患者常见的死亡原因。近些年来，尽管在抗炎

别病原体相关的分子模式来诱导机体的保护性应答，机体的炎性应答过强就会诱导休克和多器官功能衰竭。在内毒素性休

论文作者认为炎性复合体（蚤灶枣造葬皂皂葬泽燥皂藻）参与转录后水平的炎症调控，炎性复合体通过激活糟葬泽责葬泽藻促进陨蕴鄄员β成熟，而

素休克的影响。结果发现，敲除髓系细胞陨运运遭的小鼠对内毒素诱导的休克更加敏感。敲除小鼠在蕴孕杂刺激后，血浆陨蕴鄄员β和然而作者在除去巨噬细胞或中性粒细胞后发现，去除任何一种细胞均能促进敲除小鼠的存活。研究还发现，陨运运遭敲除能通过

晕云鄄κ月是否和炎性复合体相关尚不清楚。鉴于此，作者通过陨运运遭小分子抑制剂以及基因敲除的方法探讨抑制陨运运遭对内毒

栽晕云鄄α的水平明显高于对照小鼠。抑制陨蕴鄄员β能拮抗蕴孕杂诱导的内毒素休克。巨噬细胞和中性粒细胞均参与陨蕴鄄员β的产生，增加巨噬细胞凋亡来促进陨蕴鄄员β的产生，其机制是增强陨蕴鄄员β的加工成熟。而在中性粒细胞中，陨运运遭敲除诱导陨蕴鄄员β的产生

员β的释放。通过应用陨运运遭的小分子抑制剂酝蕴员圆园月发现，长时程抑制陨运运遭能够促进陨蕴鄄员β的释放，并增强蕴孕杂诱导的内毒素休克。综上所述，在应用小分子抑制剂以及基因敲除的方法抑制陨运运遭的实验中，意外地发现晕云鄄κ月信号通路可以负向调晕云鄄κ月调控的细胞因子，可能作为机体的一种保护性机制参与固有免疫应答。

控陨蕴鄄员β的分泌。由于某些病原菌可以通过某种机制抑制晕云鄄κ月，因此，抑制陨运运遭诱导增强分泌陨蕴鄄员遭以及其他一些受到

不依赖于细胞凋亡，而是和丝氨酸蛋白酶活性增高有关。丝氨酸蛋白酶活性增高后，能增进陨蕴鄄员遭的加工成熟，从而增强陨蕴鄄

［刘海波摘译，李摇楠审阅援郧则藻贼藻灶云砸，粤则噪葬灶酝悦，月燥造造则葬贼澡允，藻贼葬造援悦藻造造，圆园园苑，员猿园（缘）：怨员愿鄄怨猿员援］