医药中间体吡啶-2-硼酸的制备方法研究

蚌埠医学院学报２０１０年１０月第３５卷第１０期　１０４３　［文章编号］１０００—２２００（２０１０）１０—１０４３—０３　・药　学・　医药中间体吡啶一２一硼酸的制备方法研究　王清清，梁颖，祝晓光　［摘要］ｔｌ的：探讨医药中间体吡啶一２一硼酸的制备方法。方法：以异丙基氯化镁为格氏试剂，２－溴吡啶和硼酸三（三甲硅烷基）　酯为原料，在氮气保护下，通过格氏反应合成目标产物，用核磁共振确认产物结构。结果：合成了吡啶一２一硼酸，确证了产物结　构；优化反应条件为：物料比ｎ（硼酸酯）：ｎ（２－溴吡啶）＝２：１，反应温度０℃，反应时间３　ｈ，水解温度０℃，总收率达６７．７％。　结论：采用格氏反应制备吡啶一２一硼酸，反应条件温和，产物收率较高，有助于吡啶类药物的开发和研究。　［关键词］吡啶一２一硼酸；合成；硼酸三（三甲硅烷基）酯　［中国图书资料分类法分类号］Ｒ　９１４．５　［文献标识码］Ａ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　２－ｐｙｒｉｄｙｌｂｏｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　ＷＡＮＧ　Ｑｉｎｇ—ｑｉｎｇ，ＬＩＡＮＧ　Ｙｉｎｇ，ＺＨＵ　Ｘｉａｏ—ｇｕａｎｇ　（Ｆａｃｕｌｔｙ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｂｅｎｇｂｕ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｎｇｂｕ　Ａｎｈｕｉ　２３３０３０，Ｃｈｉｎａ）　［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｍｅａｎｓ　ｏｆ　ｐｒｅｐａｒｉｎｇ　２－ｐｙｒｉｄｙｌｂｏｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｔｈｅ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｗａｓ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ　ｗｉｔｈ　２一　ｂｒｏｍｏｐｙｒｉｄｉｎｅ，ｔｒｉｓ—　ｍｅｔｈｙ１ｓｉＩｙｌｂｏｒａｔｅ　ａｎｄ　ｉＰｒＭｇＣ１　ａｓ　Ｇｒｉｇｎａｒｄ　ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｕｎｄｅｒ　Ｎ２，ａｎｄ　ｉｄｅｎｔｉｉｆｅｄ　ｂｙ　１　Ｈ—ＮＭＲ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：２一　ｐｙｒｉｄｙｌｂｏｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　ｗａｓ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｙｉｅｌｄ　ｏｆ　６７．７％ｏｎ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｎ（ｔｒｉｓ—ｔｒｉｍｅｔｈｙ１ｓｉｌｙｌｂｏｒａｔｅ）：ｎ（２－ｂｒｏｍｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）＝２：１；　ｔｈｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ　ｗａｓ　０℃．ｔｈｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　３　ｈｏｕｒｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ　ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ　０℃．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ：２－ｐｙｒｉｄｙｌｂｏｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　ｃａｎ　ｂｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ　ｂｙ　Ｇｒｉｇｎａｒｄ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｏｎ　ｍｏｄｅｒａｔｅ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ　ｗｉｔｈ　ｈｉｇｈ　ｙｉｅｌｄ，ｗｈｉｃｈ　ｍａｙ　ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｐｙｒｉｄｉｎｅ　ｄｒｕｇｓ．　［Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ］２－ｐｙｒｉｄｙｌｂｏｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｔｒｉｓ—ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｂｏｒａｔｅ　吡啶衍生物是一类重要的医药中间体，可作为　海科丰化学试剂有限公司），硼酸三（三甲硅烷基）　甾族化合物、磺胺类、抗组胺类及螺环酰胺类等药物　酯（Ａｌｆａ　Ａｅｓａｒ），镁屑（上海门捷化学试剂有限公　的合成原料。其中，吡啶硼酸类化合物是近年来发　司），四氢呋喃（ＴＨＦ）（天津市四友生物医学技术有　现的较好的中问体，根据Ｓｕｚｕｋｉ芳基偶联反应的机　限公司）。　制　，利用吡啶硼酸类化合物可以在温和的条件下　１．２试剂前处理ＴＨＦ：加钠丝回流过夜，至二苯　实现吡啶环和其他芳杂环的对接。目前，该类化合　甲酮变蓝后蒸出；２一溴吡啶：氢氧化钾干燥，减压蒸馏；　物的研究主要集中在吡啶一３一硼酸和吡啶４－硼酸等　氯代异丙烷：Ｖｉｇｍｘ分馏柱精馏，收集３５～３６℃馏分。　３、４位的取代反应　ｊ。吡啶一２一硼酸由于取代基位　１．３　实验方法采用异丙基氯化镁为格氏试剂，硼　置的特殊，不能直接沿用其他异构体的合成方法。　酸三（三甲硅烷基）酯和２一溴吡啶为原料，通过格氏　Ｂｏｕｉｌｌｏｎ等　以硼酸三异丙　酯为原料，四氢呋喃为　反应合成吡啶－２一硼酸，并利用正交实验进行条件优　溶剂，利用正丁基锂在一７８℃下合成了吡啶环上有　化。合成路线见图１。　卤素取代的吡啶．２．硼酸；同样是硼酸三异丙酯，　１．３．１异丙基氯化镁格氏试剂的合成氮气保护　Ａｂａｒｃａ等　以甲苯为溶剂，利用正丁基锂在一４０℃　下，在装有恒压滴液漏斗、温度计、冷凝管的三颈瓶　下合成了Ｎ邻位取代的芳基硼酸。而目前国内还　中放入９　ｇ镁屑和少量碘，搅拌升温至５５℃，待碘　没有相关报道。　蒸气充满反应瓶，先缓慢加入１０　ｍｌ氯代异丙烷和　ＴＨＦ的混合溶液，待碘的颜色慢慢消失，滴加剩余　１材料与方法　的混合溶液，控制温度６８℃反应１．５　ｈ即制得异丙　１．１　仪器与试剂　Ａｖａｎｃｅ　ＡＶ－５００超导核磁共振　基氯化镁格氏试剂　。以邻二氮杂菲为指示剂，用　仪（瑞士Ｂｒｕｋｅｒ），ＬＣＱ　Ａｄｖａｎｔａｇｅ　Ｍａｘ离子阱质谱仪　滴定法测定格氏试剂的浓度　。　（美国Ｔｈｅｒｍｏ　ｆｉｎｎｉｇａｎ），ＲＥ一５２０３旋转蒸发仪（上海　１．３．２吡啶一２一硼酸合成在氮气保护下，将２Ｏ　ｍｌ　亚荣公司）；２一溴吡啶（Ａｌｆａ　Ａｅｓａｒ），氯代异丙烷（上　异丙基氯化镁格氏试剂置于２５０　ｍｌ干燥的三颈瓶　中，室温下，加入１０　ｍｌ　ＴＨＦ和２－溴吡啶（１０　ｍｍｏｌ，　［收稿日期］２０１０４３４４）９　１．５８　ｇ）溶液，反应１　ｈ。冰浴降温至一５～０　ｃＩＣ，缓　［基金项目］蚌埠医学院科研资助项目（ＢＹ０７４３）　慢滴加硼酸三（三甲硅烷基）酯６．７　ｇ（２０　ｍｍｏ１），保　［作者单位］蚌埠医学院药学系，安徽蚌埠２３３０３０　持０　ｃＩ＝连续搅拌反应３　ｈ结束反应。继续保持　［作者简介］王清清（１９８１一），女，　片师．　０℃，滴加稀盐酸（２　ｍｏｌ／Ｌ）调节ｐＨ至６～７。反应　１０４４　Ｊ　Ｂｅｎｇｂｕ　Ｍｅｄ　Ｃｏｌｌ，Ｏｃｔｏｂｅｒ　２０１０，Ｖｏ１．３５，Ｎｏ．１０　＼　／　。、ｓｆ＜　Ｂ　ＭｇＣ　／．ＯＨ　１　吡啶一２一硼酸合成路线　液澄清分层，取下层溶液，用旋转蒸发仪蒸出溶剂，　再用甲醇重结晶得成品吡啶．２一硼酸。　２结果　２．１合成产物的结构确认用核磁共振和质谱确　认产物的结构为吡啶＿２一硼酸。　ＨＮＭＲ（Ｄ，０）：８．４１　（　Ｈ，ｄｄ，Ｈ－６），７．２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ一５），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ一　４），７．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ一３）。ＭＳ（ｍ／ｚ，％）：１２３．０（Ｍ　，　１０），１２２．１［（Ｍ—１）　，１００］，１２１．１［（Ｍ一２）　，３０］。　２．２吡啶＿２一硼酸合成工艺优化在吡啶一２　氯化镁　和硼酸三（三甲硅烷基）酯合成吡啶一２一硼酸的步骤　中进行正交实验，考察物料摩尔比［ｎ（硼酸酯）：ＦＩ　（２一溴吡啶）］、反应温度、反应时间、水解温度对反　应收率（以２．溴吡啶计）的影响，正交实验结果见表　１、２。由表２的级差计算结果可以看出，对反应收率　的影响程度依次为：反应温度＞水解温度＞摩尔比　＞反应时间。根据各个因素的均值可得出最佳反应　条件为摩尔比［／／，（硼酸酯）：ｎ（２－溴吡啶）］＝１：０．５，　反应温度０　ｏＣ，反应时间３　ｈ，水解温度０℃。根据　上述条件实验复得反应收率为６７．７％。　表１正交实验因子水平　表２正交直观分析　摩尔比反　度反　问水　度　】　２　３　２　３　１　３　】　２　４２　６００　４６．０６７　４７．２００　４．６００　３讨论　３．１　硼酸酯的选择现有文献　在合成吡啶＿２．　硼酸的过程中，硼酸酯一般都选用硼酸三异丙酯。　本文考察硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯、硼酸三（三甲　硅烷基）酯等硼酸酯在相同反应条件下的产物收　率，当反应物料比ｎ（硼酸酯）：１３（２一溴吡啶）＝　１：０．６７，反应温度为０　ｏＣ，反应时间为３　ｈ，水解温度　为０℃时，硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯、硼酸三（三　甲硅烷基）酯作为原料的产物收率分别为７％、１５％、　５４％，收率数值悬殊极大。由此可见，硼酸酯的选择　对于反应收率的影响至关重要。因此，实验中的硼酸　酯选用收率为５４％的硼酸三（三甲硅烷基）酯。　３．２　无水处理本实验是典型的格氏反应，要求严　格的无水环境，所用仪器和试剂均需进行必要的无　水前处理。玻璃仪器用前均１０５　ｏＣ烘干，置干燥皿　内冷却。ＴＨＦ主要用钠丝回流处理，以二苯甲酮是　否变蓝来检验无水情况；２一溴吡啶用氢氧化钾干燥　后再减压蒸馏；氯代异丙烷用Ｖｉｇｒｕｘ分馏柱精馏，　收集３５—３６（℃馏分。　３．３吡啶．２一硼酸的最佳合成工艺　实验以２一溴吡　啶和硼酸三（三甲硅烷基）酯为原料，异丙基氯化镁　为格氏试剂，在氮气保护下，通过格氏反应合成了吡　啶＿２．硼酸。合成的最优化条件为物料比ｎ（硼酸　酯）：ｎ（２一溴吡啶）＝１：０．５，反应温度０℃，反应时　间３　ｈ，水解温度０℃。与文献中一７８℃超低温相　比，反应温度较为温和，且收率达到６７．７％，节省了　原料成本，具有较高的工业生产价值。　在新药合成和研究中，Ｓｕｚｕｋｉ芳基偶联反应因　具有条件温和、可容忍多种活性官能团、受空间位阻　影响不大、产率高等优越性而得到越来越多的应用。　吡啶硼酸类化合物作为吡啶偶联反应的一类崭新的　重要中问体，必将有广阔的研究和应用前景。　［　参　考　文　献　］　［１］程格，陶金华，杨琼辉，等．Ｓｕｚｕｋｉ芳基偶联反应研究进展［Ｊ］．　有机化学，２０００，２０（６）：８７４—８８１．　［２］　Ｂｏｕｉｌｌｏｎ　Ａ，Ｌａｎｃｅｌｏｔ　ｊｃ，Ｃｏｌｌｏｔ　Ｖ，ｅｔ　ａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｎｏｖｅｌ　ｈａｌｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄｓ　ａｎｄ　ｅｓｔｅｒｓ．Ｐａｒｔ　３：２．（）ｒ　３－ｈａｌｏｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ—　ｂｏｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄｓ　ａｎｄ　ｅｓｔｅｒｓ［Ｊ］．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００２，５８：４３６９—４３７３．　ｆ　３］　Ｂｏｕｉｌｌｏｎ　Ａ，Ｌａｎｃｅｌｏｔ　ｊｃ，Ｃｏｌｌｏｔ　ｖ，ｅｔ　ａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｎｏｖｅｌ　蚌埠医学院学报２０１０年ｌ０月第３５查第１０期　１０４５　ｍ柚凼｛一篡　　一～８　孤一＝虹＿～呈蚕　　一＿一鸯～　　咖　＝～　｛一喜　～；耋２　一　二一　［文章编号］１０００—２２００（２０１０）１０—１０４５—０１　・个案报道・　，　＾　３　ＣＴ诊断Ｊｏｕｂｅｒｔ综合征１例　，　｛．ｄ＿＿　∽湖　会！　∞　一㈣　∞一　郏立志，章辉庆，穆玲　［关键词］脑疾病；Ｊｏｕｂｅｒｔ综合征；断层摄影术，Ｘ线计算机；小脑发育畸形；诊断　［中国图书资料分类法分类号］Ｒ　７４２　［文献标识码］Ｂ　Ｊｏｕｂｅｒｔ综合征（Ｊｏｕｂｅｒｔ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＪＳ）由Ｊｏｕｂｅｒｔ等于　ＣＴ罔像见小脯蚓部完全或部分缺如，致两侧小脑半球在中　１９６９年首次报道，１ｂ＿．一删矾脚　一耋呈一花究９７７年Ｍａｒｉａ等　予以命名为Ｊｓ。由于　线部位紧密相邻而不相连，脑脊液进入其中而形成“中线裂”　Ｊｓ为一种罕见的颅脑先天性发育畸形，　兰Ｅ＝锄部…鞭川　Ｄ　　ｍ　㈣　ｄ＿善　　一　　其病变部位主要在小　（见图１），与第四脑室相连，第四脑室变形呈三角形或“蝙蝠　脑蚓部　，目前国内外报道较少。　翼”征（见图２），脚问窝加深，小脑脚细长，可出现典型的“磨　２００９年３月，．　㈥㈣　我院ＣＴ诊断１例Ｊｓ患者（后经临床随访　陈新　芳　Ｂ　…　㈣　牙征”或“臼齿征”　（见图３）。还可伴有脑萎缩、胼胝体发　证实）。患者男性，１６岁。２岁起出现抽搐发作，随后约２年发　育不良（见图４）。结合临床及典型特征性影像表现诊断　作１次；智力低下，双眼不能聚光，州＿＿兰喜　斜视；四肢无力，双下肢外翻。　为ＪＳ　格一谢　引　　呷一Ⅲ　图１小脑半球在中线处不相连出现“中线裂”图２第四脑室变形呈“蝙蝠翼”征图３脚间窝加深，小脑脚细长，出现典型的　“磨牙征”图４胼胝体发育不良出现侧脑室后角扩大　讨论Ｊｓ是一种较为罕见的疾病，现全国公开报道尚　池亦显示颅后窝低密度区，但其小脑蚓部完整。蛛网膜囊肿　不足７０例　。目前，本病被认为是一种常染色体隐形遗传　则位于脑外，多为局限性脑池扩大，有占位效应，可引起梗阻　病，可能是因后颅窝纤维束不能交叉到中线而导致的…系列　性脑积水。ＰＥＨＯ综合征有脑干、小脑蚓部发育不良，髓鞘　病变。其病理特征为小脑蚓部发育不全或不发育而形成异　形成异常，视神经萎缩，临床上多有皮下非凹陷性水肿，但从　常的“中线裂”，伴小脑齿状核变形、下橄榄核和旁橄榄核发　影像上很难与Ｊｓ相鉴别，须依靠临床症状才能明确鉴别。　育不良、背侧柱核异常和椎体交叉的几乎完全缺如，部分存　当见到小脑半球问“中线裂”、中脑“磨牙征”和第四脑室“蝙　在小脑上交叉及桥脑中央束的缺如。患者很小时即可出现　蝠翼”征等征象可提示Ｊｓ，须密切结合临床才能作出诊断。　临床症状，主要表现为肌张力减低、共济失调、运动及智力发　［　参　考　文　献　］　育落后、呼吸异常以及眼球运动异常。患者的临床表现不尽　［１］　Ｍａｒｉａ　ＢＩ，Ｑｕｉｓｌｉｎｇ　ＲＧ，Ｒｏｓａｉｎｚ　ＬＣ，ｅｔ　ａ１．Ｍｏｌａｒ　ｔｏｏｔｈ　ｓｉｇｎ　ｉｎ　相同，预后通常较差。　Ｊｏｕｂｅｒｔ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃ，ａｎｄ　ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ　Ｊｓ　应与Ｄａｎｄｙ—Ｗａｌｋｅｒ畸形、Ｄｏｗｎ综合征、大枕大池、　［Ｊ］．Ｃｈｉｌｄ　Ｎｅｕｒｏｌ，１９９９，１４：３６８．　蛛网膜囊肿及ＰＥＨＯ综合征等相鉴别。尽管Ｄａｎｄｙ—Ｗａｌｋｅｒ　［２］朱珍，帕米尔，朱杰明，等．Ｊｏｕｂｅｒｔ综合征的ＣＴ及ＭＲＩ诊断　畸形也可伴有小脑蚓部缺如，但其典型的表现是第四脑室向　【Ｊ１．中华放射学杂志，２００５，３９（１２）：１２５６．　上方扩张及颅后窝扩大。Ｊｓ与Ｄｏｗｎ综合征仅凭影像学鉴　［３］侯志彬，李欣，王春祥，等．Ｊｏｕｂｅｒｔ综合征二例［Ｊ］．临床放射学　别有困难，根据临床表现或染色体组型可明确诊断。大枕大　杂志，２００７，２６（１０）：１０６３．　［４］王凡．Ｊｏｕｂｅｒｔ综合征的ＭＲＩ表现及诊断价值［Ｊ］．华西医学，　２００７，２２（３）：４８０—４８１．　［收稿日期］２０１０４）８－２０　［５］李欣，邵剑波．儿科影像诊断必读［Ｍ］．北京：人民军医出版　［作者单位］安徽省亳，ｋｉ，ｒ市人民医院影像中心一ＣＴ室，２３６８００　社．２００７：３７—３９．　［作者简介］郏立志（１９８３一），男，住院医师．