胰岛素信号通路与肿瘤风险相关性的研究进展

浙江中医药大学学报２０１５年５月第３９卷第５期　胰岛素信号通路与肿瘤风险相关性的研究进展　张欣霞，陈婷　涂盛ｚ姚定国ａ　１．浙江中医药大学杭州３１００５３　２．浙江大学附属第一医院３．浙江中医药大学附属第一医院　摘要：【目的】探讨胰岛素信号通路与肿瘤风险的相关性，并明晰相关机制。【方法］本文总结近年来开展的体内试验和体外试验，从胰岛素信号通路　激活、细胞内信号转导机制及胰岛素信号通路基因水平三方面进行阐述。【结果］胰岛素及胰岛素类似物可与胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体、　杂合受体结合，激活细胞内丝裂原活化蛋白激酶信号通路、磷脂酰肌醇３激酶信号通路及可能存在的其他信号通路，促使细胞有丝分裂、增殖及抗　细胞凋亡，增加肿瘤生成、癌变、转移的风险。然而，胰岛素信号通路中信号分子的基因多态性却并不一定增加肿瘤风险。［结论］体外研究表明胰岛　素信号通路与肿瘤风险相关。而胰岛素及其类似物在人体内环境中是否同样能增加肿瘤风险，值得更深一步的研究。　关键词：胰岛素；信号通路；受体；肿瘤；转导机制；基因水平；综述　中图分类号：Ｒ７２０．５　文献标识码：Ａ　文章编号：１００５—５５０９（２０１５）０５—０４１８－０５　ＤｏＩ：１０．１６４６６／ｊ．ｉｓｓｎ１００５－５５０９．２０１５．０５．０２５　Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｏｆ　Ｉｎｓｕｌｉｎ　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　Ｐａｔｈｗａｙ、ｖｉｔｈ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｉｓｋｓ　Ｚｈａｎｇ　Ｘｉｎｘｉａ　，Ｃｈｅｎ　Ｔｉｎｇ　，Ｔｕ　Ｓｈｅｎ￣，ｅｔ　ａｌ　１．Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，　Ｈａｎｇｚｈｏｕ（３１００５３），Ｃｈｉｎｏ；２．Ｔｈｅ　Ｆｉｒｓｔ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔｌａ　ｏｆＺｈｅｊｉａｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ａｂｓｔｒａｃｔ：［０ｂｊｅｃｔｉｖｅ］Ｔｈｅ　ａｒｔｉｃｌｅ　ｗａｓ　ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ　ａｎｄ　ｃａｎｃｅｒ　ｒｉｓｋｓ　ａｎｄ　ｃｌａｒｉｆｙ　ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．　『Ｍｅｔｈｏｄｓ］Ｒｅｃｅｎｔ　ｙｅａｒｓ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ，ｗｅｒｅ　ｓｕｍｍｓｒｉｚｅｄ　ｂｙ　ｔｈｒｅｅ　ａｓｐｅｃｔｓ　ａｂｏｕｔ　ｔｈｅ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｓｉｎａｌｇ　ｔｒｎｓｄｕｃｔｉａｏｎ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｇｅｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ．［Ｒｅｓｕｌｔ］Ｉｎｓｕｌｉｎ　ａｎｄ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ａｎａｌｏｇｓ　ｃａｎ　ｂｉｎｄ　ｔｏ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ａｎｄ　ｈｙｂｒｉｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ａｎｄ　ａｃｔｉｖａｔｅ　ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ，ｓｕｃｈ　ａｓ　ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　ｃａｓｃａｄｅ，ｐｈｏ　ｐｈａｔｉｄｙｌｉｎ０ｓｉｔ０１　３－ｋｉｎａｓｅｐａｔｈｗａｙ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｔｈａｔ　ｍａｙ　ｅｘｉｓｔ，ｔｏ　ｐｒｏｍｏｔｅ　ｍｉｔｏｓｉｓ，ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｎｔｉ—ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｔｌｙ　ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ　ｒｉｓｋｓ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ａｎｄ　ｃａｎｃｅｒ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｗｈｅｒｅａｓ，ｓｉｎｇｌｅ—ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ　ｏｆ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｓｉｎａｇｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅｓ　ｄｏ　ｎｏｔ　ｎｅｃｅｓｓａｒｉｌｙ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｒｉｓｋｓ－『Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ］Ｖｉｔｒｏ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｈａｖｅ　ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ　ｔｈａｔ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃａｎｃｅｒ　ｒｉｓｋ．　Ｗｈｅｔｈｅｒ　ｔｈｅ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ａｎａｌｏｇｓ　ｃａｎ　ａｃｔｕａｌｌｙ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｒｉｓｋｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｂｏｄｙ，ｉｓ　ｗｏｄｈｙ　ｏｆ　ｆｕｒｔｈｅｒ　ｒｅｓｅａｒｃｈ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｉｎｓｕｌｉｎ；ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ；ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ｔｕｍｏｒ；ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ；ｇｅｎｅ　ｌｅｖｅｌ；ｒｅｖｉｅｗ　胰岛素是糖尿病治疗中必不可少的药物。随着　糖尿病发病率的持续升高，越来越多的糖尿病患者　Ｂ细胞分泌，由两条氨基酸链Ａ链和Ｂ链通过二硫　键连接的蛋白质类激素。人们通过重组脱氧核糖核酸　ｆＤｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ　ａｃｉｄ，ＤＮＡ）技术人工合成人胰岛素，　需长期使用胰岛素治疗。胰岛素主要作用于肝脏、肌　肉、脂肪组织，调节糖脂代谢，降低血糖水平，维持正　常血糖。然而，近年来临床研究发现血浆高胰岛素水　人胰岛素在皮下具有自发聚集倾向，容易形成二聚体　或者六聚体，二聚体或者六聚体需要分解成胰岛素单　体才能通过毛细血管进入血液循环。而胰岛素类似物　是在人胰岛素的结构上进行修饰，通过更换氨基酸残　基（门冬胰岛素、赖脯胰岛素）、增加氨基酸（甘精胰岛　素）、添加脂肪酸侧链（地特胰岛素），使其药代动力学　更加接近内源性胰岛素＿ｌ＿３１。研究发现体外培养正常　大鼠甲状腺ＦＲＴＬ一５细胞、人子宫内膜细胞时胰岛素　显示促细胞增殖能力ｌ　４＿５ｌ，并且在模拟人体子宫内膜　微环境的器官培养中胰岛素增加细胞恶性化表现，直　接促使人子宫内膜器官培养的癌性转化『５１。另外，高浓　度的胰岛素能够使小鼠４Ｔ１乳腺癌细胞血管源性生　平与肿瘤发生相关，也有研究提示胰岛素不会增加　肿瘤风险。胰岛素及其类似物是否增加肿瘤风险仍　然是人们争论的热点。本文将从细胞信号转导的层　面，就近年来相关研究发现进行总结，阐述胰岛素与　肿瘤的关系。　１信号通路激活的起始条件：胰岛素及胰岛素类似　物与相关受体结合　胰岛素对靶细胞产生的生物效应取决于药物特　性、受体特征数量以及配体受体之间的相互作用。　１．１胰岛素及其类似物人体内源性胰岛素是胰岛　基金项目：浙江省自然科学基金项目（ＬＹ１２Ｈ０７００３）　Ｆｕｎｄ　ｐｒｏｊｅｃｔ：Ｐｒｏｇｒａｍ　ｏｆ　Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ　Ｎａｔｕｒａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ（ＬＹ１２Ｈ０７００３）　通讯作者：姚定国，Ｅ－ｍａｉｌ：ｋｅｊｉａｏｋｅ０５７９＠１６３．ｃｏｎ　４１８　浙江中医药大学学报２０１５年５月第３９卷第５期　长因子（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）ｍＲＮＡ　Ｉ　。胰岛素和胰岛素类似物还可通过ＨＲ激活ＩＧＦ１Ｒ　信号通路，促进胰岛素／ＩＲ系统及胰岛素样生长因子　系统的相互作用，促进细胞增殖转化，共同参与肿瘤　的发生、发展ｌｌｌ１。另外，已转化的亚临床肿瘤细胞可能　的表达上调［６１，而ＶＥＧＦ能通过诱导肿瘤血管形成，　促进肿瘤的生长、浸润和转移。体外研究发现目前市　场上所有可及胰岛素类似物与人胰岛素相比有更强　的促有丝分裂能力　。近年的体外研究表明甘精胰岛　素可促使人子宫内膜癌细胞增殖，减少细胞凋亡［８１，而　甘精胰岛素代谢产物Ｍ１　ｆ［ＧｌｙＡ２１］ｉｎｓｕｌｉｎ）和Ｍ２　（［ＧｌｙＡ２　１，ｄｅｓ—ＴｈｒＢ３０］ｉｎｓｕｌｉｎ）并没有表现出更强的促　因受体表达和／或分布的变化使胰岛素及胰岛素类似　物的敏感性增加ｌ　７ｌ。　２细胞内信号转导机制　胰岛素的促细胞增殖作用是受体被激活所触发　有丝分裂能力，且其促细胞增殖潜能与人胰岛素相　的细胞内信号级联反应的下游效应。而ＩＲ、ＩＧＦＩＲ和　似［９１。体内研究发现糖尿病患者体内的甘精胰岛素原　ＨＲ的受体后信号转导通路常交错复杂。　型浓度极低，维持时间短，而其代谢产物占胰岛素浓　２．１两条主要信号通路丝裂原活化蛋白激酶　度的９０％以上，可维持在２４ｈ以上【圳，因此，甘精胰岛　（ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）通路和磷脂酰　素在体内的促细胞增殖能力可能会降低，或者体内　肌醇３激酶（ｐｈ０ｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏ１　３一ｋｉｎａｓｅ，ＰＩ３Ｋ）通路　可能存在尚且未知的复杂调节机制也会降低促有丝　起着极其重要的作用。　分裂潜能。　２．１．１　ＭＡＰＫ通路是诱发肿瘤细胞增殖的中心环节　１．２胰岛素信号通路相关受体胰岛素信号通路相　ＩＲ、ＩＧＦＩＲ和ＨＲ被激活后，可直接磷酸化含ＳＨ２　关受体主要包括胰岛素受体（ｉｎｓｕｌｉｎ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＩＲ）、胰岛　的胶原相关蛋白（ＳＨ２一ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｃｏｌｌａｇｅｎ—ｒｅｌａｔｅｄ　素样生长因子１受体（ｉｎｓｕｌｉｎ＿ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－Ｉｒｅｃｅｐｔｏｒ，　ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｓｈｃ），Ｓｈｃ与生长因子结合蛋白２（ｇｒｏｗｔｈ　ＩＧＦ１Ｒ）、ＩＧＦ／ＩＮＳ杂合受体（ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＨＲ）。　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｂｏｕｎｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　２，Ｇｒｂ一２）结合，经二磷　ＩＲ—Ａ亚型在癌症中过度表达，在肿瘤和胚胎形成过　酸鸟苷酸（ｇｕａｎｏｓｉｎｅ　ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＧＤＰ）一三磷酸鸟苷　程中促使细胞有丝分裂、增殖以及抗细胞凋亡【ｌ１】。并　酸（ｇｕａｎｏｓｉｎｅ　ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＧＴＰ）交换因子ｆＳｏｎ　ｏｆ　且，肿瘤恶性程度越高，ＩＲ—Ａ表达越多口２１。在肝母　ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ　ｇｕａｎｉｎｅ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｅｘｃｈａｎｇｅ　ｆａｃｔｏｒ，Ｓｏｓ）激　细胞瘤细胞株中，ＩＲ—Ａ表达与上皮一间质转化　活ｐ２１Ｒａｓ蛋白，ｐ２１Ｒａｓ蛋白在法尼基转移酶作用下　（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｍｎｓｉｔｉ０ｎ，ＥＭＴ）程度正相关　堋。　锚定在细胞膜上，并将Ｒａｆ募集至细胞膜并激活，Ｒａｆ　ＩＲ—Ｂ亚型则被认为可能与肿瘤抑制有关；胰岛素对　再激活ＭＡＰＫ／Ｅｒｋ激酶（ＭＡＰＫ　ｒｋ　ｋｉｎａｓｅ，ＭＥＫ），ＭＥＫ　不同细胞类型产生的影响可因ＩＲ—Ａ／ＩＲ—Ｂ水平的改　再磷酸化细胞外信号调节激酶１／２　ｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕａｒ　变而不　。ＩＧＦ１Ｒ在多种肿瘤中均有高表达，且与　ｓｉｇｎａｌ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｋｉｎａｓｅ　１／２，ＥＲＫ１／２），ＥＲＫ１／２转移至　肿瘤的发生、发展及侵袭转移密切相关【悯，且ＩＧＦ１Ｒ　细胞核调节与细胞增殖有关的转录因子（ＥＬＫ１、ＦＯＳ１　与ＩＲ家族同源，胰岛素可以通过激活ＩＧＦ１Ｒ促使肿　以及与ＥＭＴ相关的转录因子（Ｔｗｉ岽舜跚．嘏一离肛　赢　甚器　善谶警　盏　薛墨　ｓｔ、ＺＥＢ１），激活多　湔　瘤的生长和侵润［７１。在多种肿瘤研究中发现，ＩＲ及　种癌基因及细胞周期调控蛋白，促进细胞分裂、蛋白　ＩＧＦ１Ｒ异源二聚化导致ＨＲ形成，其中包含ＩＲ—Ａ的　合成和细胞生长［１６－１７］。糖原合成激酶一３１３（ｇｌｙｃｏｇｅｎ　称为ＨＲ—Ａ，包含ＩＲ—Ｂ的称为ＨＲ—Ｂ。ＨＲ—Ａ在胚胎　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｋｉｎａｓｅ一３１３，ＧＳＫ３１３）最初被认为是胰岛素调　及未分化组织（包括肿瘤）中含量丰富，而ＨＲ—Ｂ在肝　节葡萄糖代谢的效应分子，然而胰岛素也可通过激活　脏、脂肪、肌肉等组织中含量较高『１１】。　ＭＡＰＫ通路，磷酸化ＧＳＫ３１３（Ｓｅｒ９）致其失活，从而激活　１．３胰岛素及类似物与受体之间相互作用胰岛素　癌基因和转录因子，促使细胞增殖　。　可与ＩＲ高亲合力结合，而胰岛素类似物促使细胞有　２．１．２　ＰＩ３Ｋ一蛋白激酶Ｂ（ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　Ｂ，ＰＫＢ）（又称　丝分裂能力增加可能存在的机制：与ＩＧＦＩＲ的高亲　Ａｋｔ）通路是胰岛素信号通路中的另一重要通路激活　和力和／或与ＩＲ的低解离速度＿７ｊ。体外研究发现胰岛　的受体磷酸化胰岛素受体底物１／２（Ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　素类似物对ＩＲ的亲和力较低，且与ＩＧＦ１Ｒ较高亲和　ｓｕｂｓｔｒａｔｅ，ＩＲＳ一１／２），继而激活ＰＩ３Ｋ，ＰＩ３Ｋ通过磷酸肌　力的胰岛素类似物能促使高表达ＩＧＦ１Ｒ细胞的有丝　醇依赖性激酶１／２激活Ａｋｔ。活化的Ａｋｔ激活一系列　分裂能力增加，而胰岛素对ＩＧＦ１Ｒ的亲和力远低于　调控细胞增殖和存活的效应分子，如核因子一ＫＢｆ　４１９　岽　跚　嘏　薪厨涨　浙江中医药大学学报２０１５年５月第３９卷第５期　崮舔　毒旃銎醪盖　墨　阵湖　ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ—ＫＢ，ＮＦ—ＫＢ）、ｃ—Ｊｕｎ　Ｎ端蛋白激酶（ｃ—　Ｊｕｎ　ｔｅｒｍｉｎａｌ　ｋｉｎａｓｅ，ＪＮＫ）。同时磷酸化并抑制调控蛋　［２４－２５］。然而，该方面的研究尚处于起步阶段，而胰岛素　是否会通过该路径直接影响细胞增殖，需要更深一步　的研究。　白合成及细胞凋亡的信号分子，如Ｂａｌ—ｘｌ／Ｂｃｌ一２相关　死亡促进因子（Ｂａｄ）、叉头转录因子０亚型（Ｆｏｒｋｈｅａｄ　ｂｏｘ　Ｏ，ＦｏｘＯ１、Ｍｄｍ２、ＧＳＫ３。还可通过抑制结节硬化复　３胰岛素信号通路基因水平的研究　单核苷酸多态性（ｓｉｎｇｌｅ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，　ＳＮＰ）是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引　起的ＤＮＡ序列多态性。基因编码区ＳＮＰ能引起氨基　酸改变，导致蛋白质功能改变。人类基因３　非编码区　合体（ｔｕｂｅｒｏｕｓ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　ｃｏｍｐｌｅｘ　１／２，ＴＳＣ　１／２）激活雷帕　霉素靶蛋白ｆｍａｍｍａｌｉａｎ　ｔａｒｇｅｔ　ｏｆ　Ｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｍＴＯＲ），　继而激活核糖体蛋白激酶ｐ７０Ｓ６Ｋ，调节细胞生长和　蛋白合成【ｌ６１。磷酸化的ＦｏｘＯ３ａ从细胞核中排出，沉积　（３＂ＵＴＲ）在基因转录后水平调节中有重要作用。而非　编码ＳＮＰ可引起生理功能紊乱、疾病、甚至肿瘤。目　于胞浆，致使ＦｏｘＯ３ａ在细胞核中的转录功能下降，　致其靶基因Ｂｉｍ、ｐ２７ｋｉｐ的ｍＲＮＡ表达减少，致细胞　增殖网。并且，ＮＦ＿ＫＢ促进与ＥＭＴ有关的转录因子Ｓｎａｉｌ　和ＺＥＢ１转录，Ｓｎａｉｌ反过来抑制ＰＴＥＮ基因转录，协　前，胰岛素信号通路相关组成成份存在多个ＳＮＰ位　点，人们在分析其与肿瘤如前列腺癌、乳腺癌、结直肠　癌、甲状腺癌等关系的研究中所得到的结果并不一　致。研究发现韩国女性ＩＧＦ１Ｒ基因５１种ＳＮＰｓ中，８　同增强ＩＲＳ一１／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ通路的作用【　，促使肿瘤细胞　的侵袭、转移风险增加。有研究发现甘精胰岛素可上　个基因内含子和乳腺癌风险降低存在相关ｌ生陶。然而，　ＩＧＦ１Ｒｆｒｓ２０１６３４７）Ｇ等位基因能促使乳腺癌的早期发　展及增加死亡率［２７１，因而可作为乳腺癌预后指标。也　有学者发现ＩＧＦ１ＲＳＮＰｓ可能会增加乳头状甲状腺癌　患病风险『船］。Ｋａｒｉｍｉ等　比较了伊朗地区结肠癌患者　与正常对照者的ＩＲ、ＩＲＳ２基因多态性，发现不管是基　因型还是等基因频率在调整年龄、ＢＭＩ、性别和吸烟　调人子宫内膜癌细胞中ｒｏＴＯＲ基因的表达，在体外　可促细胞增殖，减少细胞凋亡［８］。高剂量胰岛素和甘　精胰岛素还能通过ＰＩ３Ｋ非依赖的Ａｋｔ激活促使Ｔ２４　膀胱癌细胞增殖＿ｌ　８ｌ。ｗｕ等人【　９］在微血管内皮细胞的　研究中发现，ＰＩ３Ｋ信号通路可上调ＶＥＧＦ表达，刺激　血管平滑肌细胞和内皮细胞的一氧化氮释放。后者　反过来加强ＶＥＧＦ表达，促使血管形成与增生［２０１。因　而会增加肿瘤转移的风险。　史等协变量前后均无显著差异。而伴有ＩＲ　Ａ一６０３Ｇ　启动子ＳＮＰ的人发生结直肠的风险较低，并且突变　的等位基因ＩＲＳ１　Ｇｌｙ９７２Ａｒｇ　ＳＮＰ能进一步降低该　２．２可能存在其他信号通路Ｌｉｕ等『２ｌ１发现胰岛素　能通过激活ＩＲ磷酸化ＰＴＥＮ蛋白的Ｙ２７和Ｙ１７４两　个关键酪氨酸使ＰＴＥＮ下调，而不依赖于ＰＩ３Ｋ通路　的激活。另外，胰岛素还能通过ＩＲ和ＩＧＦ１Ｒ激活乳　腺癌细胞鞘氨醇激酶（ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅｓ，ＳｐｈＫ）ｌ和　ＳｐｈＫ２两种同工酶调节胰岛素诱导的ＥＲＫ１／２和Ａｋｔ　风险　。ｍＴＯＲｆｒｓ１０５７０７９）ＡＧ／ＧＧ基因型与结肠癌显　著相关（Ｏｎ＝１．２１，９５％ＣＩ［１．０５，１．３８１），ＰＩ３Ｋ（ｒｓ７６５１２６５）ＧＧ　基因型与直肠癌相关（ＯＲ＝２．３２，９５％ＣＩ［１．０２，５．３ｏ１）￣　１。　另外，ＰＩ３Ｋ基因多态性（ｒｓ７５５６３７１）和前列腺癌显著　相关，尤其是有家族史，及早发疾病的患者【　。胰岛素　信号通路相关ＳＮＰ位点通过影响蛋白水平而使人体　生物学特性发生改变。编码胰岛素信号通路各组份　的基因变异与肿瘤风险的相关性可能受民族、地区、　遗传因素的影响。随着胰岛素信号通路基因水平研　究的深入开展，更多ＳＮＰ位点的发现有望成为肿瘤　活化　，可见，ＳｐｈＫ信号系统在胰岛素介导的乳腺癌　细胞促有丝分裂有重要作用。研究发现，胰岛素信号　通路可通过ＩＲＳ１／２阻止散乱蛋白ｆＤｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ，Ｄｖ１）２　泛素化和自噬，增加Ｄｖｌ２蛋白水平，增加ＴＣＦ４转录　活性，并使两个对于细胞生长有重要作用的ｗｎｔ靶　基因（ＣＹＣＬＩＮ　Ｄ１和ｅ—ｍｙｃ）表达上调，因而促进了常　标志，从而也能为肿瘤治疗方法开辟新的道路。　４展望　规Ｗｎｔ信号通路　，促进ＥＭＴ和细胞增殖。再者，ＩＲ　和ＩＧＦ１Ｒ除了作为细胞表面受体在经典信号通路中　起重要作用之外，最近研究表明这些受体连同其下游　信号分子（如ＥＲＫ级联反应）能转入细胞核，并直接　胰岛素可以与受体结合，并激活下游的信号转导　通路，促进细胞有丝分裂、增殖及抑制细胞凋亡，增加　肿瘤生成、转移的风险。然而，由于人体内微环境的　不同及药物代谢效应的存在，体外实验的观察结果是　否有临床意义还难以回答。遵循医学伦理学的宗旨，　起着转录因子的功能，构成信号转导中的新途径，可　能对代谢、糖尿病和癌症等领域的研究产生重要影响　４２０　浙江中医药大学学报２０１５年５月第３９卷第５期　及由于模拟人体内微环境条件的实验存在局限性和　不确定性，胰岛素与癌症是否相关尚缺乏人体研究证　Ｒｅｖ，２００９，３０（６）：５８６—６２３．　［１２】Ｍａｌａｇｕａｒｎｅｒａ　Ｒ，　Ｆｒａｓｃａ　Ｆ，　Ｇａｒｏｚｚｏ　Ａ，　ｅｔ　ａ１．　Ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｉｓｏｆｏｒｍｓ　ａｎｄ　ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ　ｃｅｌｌ　ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ　ｆｒｏｍ　ｐａｐｉｌｌａｒｙ　据。胰岛素及胰岛素类似物产生的作用差异所涉及　的具体信号通路以及胰岛素类似物与人胰岛素作用　机制的差异，我们还需进行更深一步的研究。并且，　胰岛素信号通路分子蛋白水平和基因水平的深入研　究，能为人们提供更多的抗肿瘤治疗靶点，拓宽肿瘤　ｔｈｙｒｏｉｄ　ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　ｎｏｒｍａｌ　ｔｈｙｒｏｉｄ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　Ｍｅｔａｂ，２０１　ｌ，９６（３）：７６６—７７４．　［１　３】Ｚｈａｏ　Ｈ，Ｄｅｓａｉ　Ｖ，Ｗａｎｇ工ｅｔ　ａ１．Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ　ｐｒｅｄｉｃｔｓ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｄｕａｌＩ　ＧＦ一１Ｒ／ＩＲ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ＯＳＩ－９０６　ｉｎ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅｓ　治疗的思路，相信不久的将来会给肿瘤的临床治疗　带来惊喜。　［Ｊ１．Ｍｏｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｈｅｒ，２０１２，１１（２）：５０３—５１３．　【１４］Ａｎｄｒｅｓ　ＳＦ，Ｓｉｍｍｏｎｓ　ＪＧ，Ｍａｈ　ＡＴ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｉｓｏｆｏｒｍ　ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ　ｉｎ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ，ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ，　参考文献：　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ　ｌｉｎｅａｇｅｓ　ａｎｄ　ｔｕｍｏｒｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｔｈａｔ　ＩＲ－Ｂ　【１】　Ｍｙｎａｒｃｉｋ　ＤＣ，　Ｗｉｌｌｉａｍｓ　ＰＦ，　Ｓｃｈａｆｆｅｒ　Ｌ，　ｅｔ　ａ１．　ｌｉｍｉｔｓ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｓｃｉ，２０１３，１２６ｆＰｔ２４）：５６４５—　Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｏｍｍｏｎ　ｌｉｇａｎｄ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ　ｏｆ　５６５６．　ｔｈｅ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ａｎｄ　ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　１　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．　［１５］牛坚，赵何伟，郑苏文，等．ＣＤ９和胰岛素样生长因子１受体　Ｉｎｓｉｇｈｔｓ　ｉｎｔｏ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ｌｉｇａｎｄ　ｂｉｎｄｉｎ￣Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，　在原发性肝癌中的表达【Ｊ］．中华普通外科杂志，２０１２，２７（２）：　１９９７，２７２（３０）：１８６５０－１８６５５．　１３１－１３３．　［２］　Ｂｒａｎｇｅ　Ｊ，Ｒｉｂｅｌ　Ｕ，Ｈａｎｓｅｎ　ＪＦ，ｅｔ　ａ１．Ｍｏｎｏｒｒｉｅｒｉｃ　［１６］Ｂｅｌｆｉｏｒｅ　Ａ，Ｍａｌａｇｕａｒｎｅｒａ　Ｒ．Ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｄ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎｓｕｌｉｎｓ　ｏｂｔａｉｎｅｄ　ｂｙ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒ　Ｒｅｌａｔ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１　１，１８（４）：１２５—１４７．　ｍｅｄｉｃａｌ　ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９８８，３３３（６１７４）：６７９－６８２．　［１７】Ｍａｌａｇｕａｒｎｅｒａ　Ｒ，Ｂｅｌｆｉｏｒｅ　Ａ．Ｔｈｅ　ｅｍｅｒｇｉｎｇ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　【３】　Ｓｌｉｃｋｅｒ　ＬＪ，Ｂｒｏｏｋｅ　ＧＳ，ＤｉＭａｒｃｈｉ　ＲＤ，ｅｔ　ａ１．Ｍｏｄｉｉｆ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ａｎｄ　ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｃａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｂ　１０　ａｎｄ　Ｂ２６—３０　ｒｅｇｉｏｎｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｂ　ｃｈａｉｎ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｌａｕｓａｎｎｅ），２０１４（５）：１０．　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ａｌｔｅｒ　ａｆｆｉｎｉｔｙ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｈｕｍａｎ　ＩＧＦ－Ｉ　【１８］Ｌｉｕ　Ｓ，Ｌｉ　Ｙ，Ｌｉｎ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｈｉｇｈ　ｄｏｓｅ　ｈｕｍａｎ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ａｎｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｍｏｒｅ　ｔｈａｎ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｇｌａｒｇｉｎｅ　ｐｒｏｍｏｔｅ　Ｔ２４　ｂｌａｄｄｅｒ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌ　１９９７．４０（Ｓｕｐｐｌ　２１：￥５４一￥６１．　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｖｉａ　ＰＩ３Ｋ—ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｋｔ［Ｊ］．　ｆ４］　Ｋａｒｇｅｒ　Ｓ，Ｗｅｉｄｉｎｇｅｒ　Ｃ，Ｋｒａｕｓｅ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．ＦＯＸＯ３ａ：ａ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｒｅｓ　Ｃｌｉｎ　Ｐｒａｃｔ，２０１　１，９１（２）：１７７－１８２．　ｎｏｖｅｌ　ｐｌａｙｅｒ　ｉｎ　ｔｈｙｒｏｉｄ　ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒ　Ｒｅｌａｔ　［１９】Ｗｕ　Ｈ，Ｘｉａ　Ｘ，Ｊｉａｎｇ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｈｉｇｈ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ　Ｃａｎｃｅｒ，２００９，１６（１）：１８９－１９９．　ｉｎｓｕｌｉｎｉｎｄｕｃｅｄ　ＶＥＧＦ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｂｏｖｉｎｅ　ｒｅｔｉｎａｌ　［５１　Ｂｉｓｈｏｐ　ＥＡ，Ｌｉｇｈｔｆｏｏｔ　Ｓ，Ｔｈａｖａｔｈｉｒｕ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｓｕｌｉｎｅｘｅｒｔｓ　ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｌａ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｅｙｅ（Ｌｏｎｄ），２０１０，２４（１）：　ｄｉｒｅｃｔ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎ　ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　１４５—１５１．　ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ　ｏｒｇａｎｏｔｙｐｉｃｃｕｌｔｕｒｅｓ叨．Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｖｅｓｋ２０１４，３２（３）：　［２０】张果，丽惠．胰岛素受体Ａ亚型及杂合受体在肿瘤中的作　６３－７０．　用［Ｊ］．中国妇产科临床杂志，２００８，９（３）：２３７—２４０．　【６】　孙凤娥，于春涛，胡洁，等．葡萄糖和胰岛素对４Ｔ１肿瘤细胞　［２１］Ｌｉｕ　Ｊ，Ｖｉｓｓｅｒ－Ｇｆｉｅｖｅ　Ｓ，Ｂｏｕｄｒｅａｕ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｓｕｌｉｎ　ａｃｔｉｖａｔｅｓ　ＶＥＧＦｍＲＮＡ表达的影响【Ｊ１．医学动物防制，２０１３，２９（１０）：　ｔｈｅ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｔｏ　ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅ　ｔｈｅ　ＰＴＥＮ　ｔｕｍｏｕｒ　１０６８—１０７１．　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，２：１－８．　［７］　Ｖａｒｅｗｉｊｃｋ　ＡＪ，Ｊａｎｓｓｅｎ　ＪＡ．Ｉｎｓｕｌｉｎ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ａｎｄ　【２２］Ｄａｉ岽舜跚．嘏～薪　　Ｌ，Ｑｉ　Ｙ，Ｃｈｅｎ　Ｊ’ｅｔ彳言　崮舔　霉游　醪盏　霹墨　　ａ１．Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ　Ｋｉｎａｓｅ（ＳｐｈＫ）潮　１　ｔｈｅｉｒ　ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ＩＧＦ１　ｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒ　Ｒｅｌａｔ　ａｎｄ　ＳｐｈＫ２　Ｐｌａｙ　Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ　Ｒｏｌｅｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉａｔｉｎｇ　Ｉｎｓｕｌｉｎ’ｓ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１９（５）：Ｆ６３－Ｆ７５．　Ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ　Ａｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２０１４，２８（２）：１９７－２０７．　［８］　谢颖，赖晓阳．二甲双胍和甘精胰岛素对人子宫内膜癌细　［２３】Ｇｅｎｇ　Ｙ，Ｊｕ　Ｙ，Ｒｅｎ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｓｕｌｉｎ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ　胞增殖的影响及其相关机制研究［ｃ］／／中华医学会第十二　１／２（ＩＲＳ１／２）Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　Ｗｎｔ／１３－ｃａｔｅｎｉｎ　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｔｈｒｏｕｇｈ　次全国内分泌学学术会议论文汇编．西安：中华医学会２０１３：　Ｂｌｏｃｋｉｎｇ　Ａｕｔｏｐｈａｇｉｃ　Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ２［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　２５３－３５４．　Ｃｈｅｍ，２０１４，２８９（１６）：１１２３０—１１２４１．　【９】　Ｓｏｍｍｅｒｆｅｌｄ　ＭＲ，Ｍｔｉｌｌｅｒ　Ｇ，Ｔｓｃｈａｎｋ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　［２４】Ｎｅｌｓｏｎ　ＪＤ，ＬｅＢｏｅｕｆ　ＲＣ，Ｂｏｍｓｚｔｙｋ　Ｋ．Ｄｉｒｅｃｔ　ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ａｎｄ　ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｏｆ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｇｌａｒｇｉｎｅ　ａｎｄ　ｏｆ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｄ　ＥＲＫ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｃａｓｃａｄｅ　ｔｏ　ｉｔｓ　ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ［Ｊ］．ＰｌｏＳ　ＯＮＥ，２０１０，５（３）：ｅ９５４０．　ｉｎｓｕｌｉｎ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｇｅｎｅ　ｌｏｃｉ『Ｊ１．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１１，６０（１）：１２７—　【１０】Ｌｕｃｉｄｉ　Ｐ，Ｐｏｒｃｅｌｌａｔｉ　Ｆ，Ｒｏｓｓｅｔｔｉ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｏｆ　１３７．　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｇｌａｒｇｉｎｅ　ａｆｔｅｒ　ｒｅｐｅａｔｅｄ　ｄａｉｌｙ　ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ　［２５】Ｓａｆｆｓｔｅｉｎ　Ｒ，Ｗｅｒｎｅｒ　Ｈ．Ｍｉｎｉｒｅｖｉｅｗ：Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｉｎｓｕｌｉｎ　ａｎｄ　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓｉｎ　ｓｕｂｊｅｃｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｙｐｅ－２　ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｃａｒｅ，　Ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ一１　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ａ　Ｎｏｖｅｌ　Ｐａｒａｄｉｇｍ　２０１２，３５（１２）：２６４７—２６４９．　ｉｎ　Ｓｉｇｎａｌ　Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１３，１５４（５）：１６７２　【１　１］Ｂｅｌｆｉｏｒｅ　Ａ，Ｆｒａｓｃａ　Ｆ，Ｐａｎｄｉｎｉ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　－１６７９．　ｉｓｏｆｏｒｍｓ　ａｎｄ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ／ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　［２６】Ｋａｎｇ　ＨＳ，Ａｈｎ　ＳＨ，Ｍｉｓｈｒａ　ＳＫ，ｅｔ　ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｈｙｂｒｉｄｓ　ｉｎ　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒ　４２１　岛瓣。　薪毋　氤器　毒游　盐　霹０　湖　浙江中医药大学学报２０１５年５月第３９卷第５期　Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ　ａｎｄ　Ｈａｐｌｏｔｙｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｉｎｓｕｌｉｎ—Ｌｉｋｅ　Ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｉｒａｎｉａｎ　Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｓｉａｎ　Ｐａｃ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ　１　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＩＧＦ１Ｒ、Ｇｅｎｅ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　Ｒｉｓｋ　ｏｆ　Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　Ｋｏｒｅａｎ　Ｗｏｍｅｎ［Ｊ］．ＰＬｏＳ　ＯＮＥ，２０１４，９（１）：　ｅ８４５３２．　Ｐｒｅｙ，２０１３，１４０）：５０１　１－５０１６．　［３０】Ｐｅｃｈｌｉｖａｎｉｓ　Ｓ，Ｐａｒｄｉｎｉ　Ｂ，Ｂｅｒｍｅｊｏ儿，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｓｕｌｉｎ　ｐａｔｈｗａｙ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅｓ　ａｎｄ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ：　７】Ｗｉｎｄｅｒ　Ｔ，Ｇｉａｍａｓ　Ｇ，Ｗｉｌｓｏｎ　ＰＭ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｄｅｆｉｎｅｓ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｏｕｔｃｏｍｅ　ｉｎ　ｅｓｔｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ＩＮＳＲ　ｐｒｏｍｏｔｅｒ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｓｈｏｗｓ　ａ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔ［Ｊ］．　Ｅｎｄｏｃｒ　Ｒｅｌａｔ　Ｃａｎｃｅｒ，２００７，１４（３）：７３３—７４０．　［３　１】Ｓｌａｔｔｅｒｙ　ＭＬ，Ｈｅｒｒｉｃｋ　ＪＳ，Ｌｕｎｄｇｒｅｅｎ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｇｅｎｅｔｉｃ　ｖａｒｉａｔｉｏｎ　ｉｎ　ａ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ　ａｎｄ　ｃｏｌｏｎ　ａｎｄ　ｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｒｉｓｋ：ｍＴＯＲ，ＰＴＥＮ，ＳＴＫ１　１，ＲＰＫＡＡ１，　ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔａｍｏｘｉｆｅｎ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ　Ｊ，２０１４，１４　（１）：２８－３４．　【２８】Ｃｈｏ　ＳＨ，Ｋｉｍ　ＳＫ，Ｋｗｏｎ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｏｆ　ＩＧＦ１Ｒ　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｐａｐｉｌｌａｒｙ　ｔｈｙｒｏｉｄ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｉｎ　ＰＲＫＡＧ２，ＴＳＣ１，ＴＳＣ２，ＰＩ３Ｋ　ａｎｄ　Ａｋｔｌ叨．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，　２０１０，３１（９）：１６０４—１６１１．　【３２】Ｋｏｕｔｒｏｓ　Ｓ，Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ　ＦＲ，Ｈａｙｅｓ　ＲＢ，ｅｔ１ａ．Ｐｏｏｌｅｄ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ　３－Ｋｉｎａｓｅ　Ｐａｔｈｗａｙ　Ｖａｒｉａｎｔｓ　ａ　Ｋｏｒｅａｎ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　Ｃｙｔｏｋｉｎｅ　Ｒｅｓ，２０１２，３２　０）：４０１－４０６．　【２９］Ｋａｆｉｍｉ　Ｋ，Ｍａｈｍｏｕｄｉ　Ｔ，ＫａｉｆｍｉＮ，ｅｔ　ａ１．Ｉｓ　ｔｈｅｒｅ　ａｎ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　Ｖａｆｉａｎ￣ｉｎ　Ｃａｎｄｉｄａｔｅ　Ｉｎｓｕｌｉｎ　Ｐａｔｈｗａｙ　Ｇｅｎｅｓ　ＩＧＦ—Ｉ，ＩＧＦＢＰ一３。ＩＮＳＲ，ａｎｄ　ＩＲＳ２　ａｎｄ　Ｒｉｓｋ　ｏｆ　Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ａｎｄ　Ｒｉｓｋ　ｏｆ　Ｐｒｏｓｔａｔｅ　Ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２０１０，７０（６）：２３８９　－２３９６．　ｆ收稿日期：２０１４—０９—２２）　（上接第４１７页）　者服后“战汗，肤冷息微，闭目不语”。程氏据叶天士　腹大，发焦目暗，颈起结核”，程氏日“小儿胃肠娇嫩，　乳食易于失调运化不及，热久伤津，故名为疳”，药用　“论温热病战汗解后，胃气空虚，有肤冷一昼夜”，断为　邪正交争、邪出正虚之象，后用生脉散加茯神、玉竹、　白芍、甘草“辅正养阴和胃，渐次而康”。“又乃郎湿　温感证”案，患儿“夏患感证发热口干，舌苔白腻”，程　四君子汤培土益气［３Ｊ，气旺血生则机体得养，兼顾疳　积生虫，配以使君子、夜明砂、芦荟等驱虫消疳，数剂　而愈。“方萃岩翁乃郎跌后又患腹痛”案，患者服药戕　脾胃之气，脾胃乃后天之本，气血化生之源，脾胃虚　氏详审病因，知病由湿温伏邪而起，但未能辨别病邪　深浅，热重于湿，投芳香解秽，辛凉透邪之药，反热势　鸱张、热盛烦渴、舌色欲焦之白虎汤证，立投白虎汤清　热，加滑石、芦根清热祛湿，生津止渴，一剂立效，后转　用沙参、玉竹、石斛等养胃阴而愈。　弱，气血不足，则神疲倦卧，气怯言微，脉虚细涩，甚则　“痛呕不止，药食不纳，面青自汗”。程氏认为“人以胃　气为本，安谷则昌，治先救胃，冀其呕止谷安，然后以　大补气血之剂继之，不徒愈病，且足得血而能步矣”，　以大补脾胃气血之高丽参，加和胃之陈米水煎，守服　数日，呕止食纳，收效甚速。　《杏轩医案》是程氏将临证中应手之案择善汇录　而成，是其学术观点的集中体现。书中不仅介绍验案，　失治误治案例也多有收录　。从所载医案中可以看出，　５效法叶桂，清邪热养胃阴　程氏博览群书，师长百家，时有变通，临证精思明辨，　理析病机，用方化裁灵活灵验，正所谓“治方无论大　小、单复，在于求其一效耳”，对指导后世临床意义深　远，值得深入研究学习。　参考文献：　【１］　易玮，王乐陶，李洪涛．《杏轩医案》特色探析［Ｊ］．安徽中医　学院学报，１９９７，１６（３）：１６—１７．　清代名医叶天士擅疗热病，同时发展东垣脾胃理　论提倡养胃阴。古人云：“留得一分津液，留得一分生　机。”程氏效法叶桂思想，临证疗热病游刃有余。如　“汪氏妇热病喜饮沸汤”案，患者“壮热不退，目赤唇　干，舌黑起刺，便闭溲赤”，虽呈热盛津伤之征，但不甚　渴，喜饮沸汤，又似阴寒，对此寒热错杂之证，程氏依　古律认为“二罪俱犯，以重者论”，予小剂小白汤试之，　辨别患者乃大实大热之证，投清解较强之白虎汤清热　生津，并添芦根、竹茹降胃热养胃阴止呕逆，并舌涂元　［２】　储全根．新安温补医家与温补流派【ＪＪ．安徽中医学院学报，　２０１１，３０（４）：１２．　【３］　郭锦晨，汪瑶，张带弟．从朱丹溪医案浅析其ｌ临证诊治特　色［Ｊ］．浙江中医药大学学报，２０１４，３８（１０）：１１５７—１１５８．　ｆ４】　王文静，郭锦晨，王乃力．程文囿《杏轩医案》诊治特色探　微［Ｊ］．甘肃中医学院学报，２０１４，３１（３）：３１．　（收稿日期：２０１４—１１－０７）　明粉以求快速润其燥。“柳圣依翁夫人热病”案，患者　“夏间患热病，烦渴昏谵医治旬余无效”，程氏谓“此热　病，非清不可”，投竹叶石膏汤清热生津、益气和胃，患　４２２