[12]发明专利申请公布说明书
[21]申请号200610103942.8
[51]Int.CI.
A61K 49/22 (2006.01)
[43]公开日2007年5月9日[22]申请日2006.07.28[21]申请号200610103942.8
[71]申请人郑元义
地址400010重庆市渝中区临江路74号超声影像
学研究所
共同申请人王志刚[72]发明人郑元义 王志刚 冉海涛 许川山 张群霞
凌智瑜 杨春江 李兴开
[11]公开号CN 1958076A
[74]专利代理机构北京集佳知识产权代理有限公司
代理人刘继富 顾晋伟
权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 3 页
[54]发明名称
乳剂喷雾干燥法批量制备超声微泡造影剂
[57]摘要
本发明涉及超声微泡造影剂的制备方法，具体涉及采用O/W乳化溶剂蒸发法与喷雾干燥方法批量制备超声微泡造影剂的方法，包括以下步骤：(a)将酯溶于水中，搅拌加入全氟己烷液体制得液态氟碳初乳；(b)将所得初乳均质化，得到均匀的乳剂；(c)将所得乳剂与等量含6－10％羟乙基淀粉的生理相容性溶液混合，通过喷雾干燥法制得脂质体微泡；和(d)将微泡置于真空环境约1小时后，通入氟碳氮气混合气体至气压与大气压平衡，经消毒后得到稳定的超声微泡造影剂。本发明还涉及通过上述方法生产的超声造影剂，包括脂质体超声造影剂和糖类超声造影剂，所生产的超声造影剂安全、稳定，显像效果好。
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权 利 要 求 书
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1.一种制备超声微泡造影剂的方法，包括以下步骤： (a)将酯溶于水中，搅拌加入全氟己烷液体制得液态氟碳初乳； (b)将所得初乳均质化，得到均匀的乳剂；
(c)将所得乳剂与等量含6-10％羟乙基淀粉的生理相容性溶液混合，通过喷雾
干燥法制得脂质体微泡；
(d)将微泡置于真空环境约1小时后，通入氟碳氮气混合气体至气压与大气压
平衡，经消毒后得到稳定的超声微泡造影剂。
2.权利要求1所述的方法，其中所述的超声微泡造影剂为脂质体超声微泡造影剂。
3.权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中的酯为磷脂酰胆碱。 4.权利要求3所述的方法，其中磷脂酰胆碱溶于水的浓度为1-2％。 5.权利要求3所述的方法，其中婆罗沙姆188溶于水的浓度为0.4-1.0％。
6.权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中全氟己烷与水体积比为0.06-0.08∶100。
7.权利要求1所述的方法，其中所述的超声微泡造影剂为糖类超声微泡造影剂。
8.权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中的酯为糖脂。 9.权利要求8所述的方法，其中糖脂溶于水的浓度为0.7-1.0％ 10.权利要求1所述的方法，其中步骤(c)中的初乳通过高压均质机进行均质化。
11.权利要求1所述的方法，其中步骤(d)中的生理相容性溶液为生理盐水。
12.权利要求1所述的方法，其中步骤(e)中的真空环境条件为压力低于2torr。
13.根据权利要求1-12中任意一项的方法制备的超声微泡造影剂。 14.权利要求13所述的超声微泡造影剂，其为脂质体超声微泡造影剂。
15.权利要求13所述的超声微泡造影剂，其为糖类超声微泡造影剂。
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说 明 书
乳剂喷雾干燥法批量制备超声微泡造影剂
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技术领域
本发明涉及超声微泡造影剂的制备方法，具体涉及采用O/W乳化溶剂蒸发法与喷雾干燥方法批量制备超声微泡造影剂的方法。 背景技术
超声微泡造影剂作为一种新型声学造影剂在器官、组织的超声显像中发挥了巨大的作用。随着超声技术的发展和造影剂制备技术的完善，超声微泡剂必将有为更广阔的应用前景。
目前国内有关超声微泡造影剂制备技术主要采用声振法制备技术，但是采用这一技术进行超声微泡制备的研究尚局限于实验室内，这主要是因为通过声振法制备技术无法满足工业化批量生产的要求。 发明内容
本发明的目的是提供超声微泡造影剂的制备方法，以实现超声微泡造影剂的工业化批量生产。
在本发明的一个方面中，本发明提供了超声微泡造影剂的制备方法，其原理是采用自乳化溶剂蒸发法制备液态氟碳脂质体微球乳剂(内为液态氟碳，外包脂质)，然后通过喷雾干燥法去除液态氟碳，并固化微球脂质外壳，即得脂质体微泡。该方法包括下述步骤：
(a)将酯溶于水中，搅拌加入全氟己烷液体制得液态氟碳初乳； (b)将所得初乳均质化，得到均匀的乳剂；
(c)将所得乳剂与等量含6-10％羟乙基淀粉的生理相容性溶液混合，通过喷雾干燥法制得脂质体微泡；和
(d)将微泡置于真空环境约1小时后，通入氟碳氮气混合气体至气压与大气压
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平衡，经消毒后得到稳定的超声微泡造影剂。
在本发明的一个实施方案中，所述的超声微泡造影剂为脂质体超声微泡造影剂。其中步骤(a)中的酯为磷脂酰胆碱。磷脂酰胆碱溶于水的浓度为1-2％，优选为1.2％。婆罗沙姆188溶于水的浓度为0.4-1.0％，优选为0.8％。所加入的全氟己烷与水体积比为0.06-0.08∶100，优选0.07∶100。
在本发明的另一个实施方案中，其中所述的超声微泡造影剂为糖类超声微泡造影剂。其中步骤(a)中的酯为糖脂，其溶于水的浓度为优选0.7-1.0％。 其中步骤(b)中的初乳的均质化可以通过本领域技术人员公知的任意方法进行。在一个优选实施方案中，所述初乳通过高压均质机进行均质化。
步骤(c)中的生理相容性溶液可以是生理学上可接受的任意溶液，这些溶液的种类和配制方法是本领域技术人员公知的。在一个优选的实施方案中，所述生理相容性溶液为生理盐水溶液。
在另一个实施方案中，步骤(d)中所述的真空环境条件为压力低于2torr。在本发明的另一个方面中，提供了根据上述方法制备的超声微泡造影剂，包括脂质体超声微泡造影剂和糖类超声微泡造影剂。
本发明的超声微泡造影剂制备方法具有下列优点：①可以实现超声微泡造影剂的大批量生产；②采用氟碳混合气体，相对于全氟碳气体，不仅增加了微泡稳定性并降低了生产成本；③生产的微泡可常温保存；④应用此法不仅可以批量制备脂质体类超声微泡造影剂，还可制备糖类超声微泡造影剂；⑤无毒性，无副作用；⑥性能稳定，显像效果好；⑦不影响全身或某一系统的血流动力学。 附图说明
图1所示为光学显微镜下观察到的微泡造影剂(光镜×400)，其中微泡形态规则，大小均匀，平均直径2μm。
图2说明用本发明方法制备的超声微泡造影剂增强猪肝脏显影； 图3说明用本发明方法制备的超声微泡造影剂增强兔腘窝淋巴结显影；
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具体实施方式
下面通过优选的实施例更具体地描述本发明的各个方面和特征。这些实施例只是用于说明本发明，并不限制本发明的范围。本发明的范围只受所附权利要求的限制。因此本领域的技术人员应该理解，在不背离权利要求保护范围的情况下对本发明所作的任何改动或变动也都位于本发明的保护范围之内。
另外，需要注意的是，除非特别指明，下面实施例中所用的各种材料和试剂都是本领域中常用的材料和试剂，可以通过常规的商业途径获得；所用方法均为本领域技术人员公知的常规方法。
实施例1：脂质体超声微泡造影剂的制备
试剂：磷脂酰胆碱、全氟己烷、婆罗沙姆188、羟乙基淀粉均购自重庆市医药公司。
设备：高压均质机、搅拌器、喷雾干燥机、血细胞计数仪等为本领域常规用设备。
方法：先将3g磷脂酰胆碱与0.8g婆罗沙姆188溶于250g双蒸水中，在搅拌的同时加入18ml全氟己烷液体制得液态氟碳脂质初乳，将此初乳通过高压均质机制得均匀的乳剂。再将此乳剂与等量含8％羟乙基淀粉的生理盐水溶液混合后，通过喷雾干燥法制得脂质体微泡。将微泡置于真空环境(压力低于2torr)约1小时后，通入氟碳氮气混合气体至气压与大气压平衡，经消毒后得到稳定的超声微泡造影剂。 实施例2：糖类超声微泡造影剂的制备
试剂：糖酯、全氟己烷、聚醚、羟乙基淀粉均购自重庆市医药公司。 设备：高压均质机、搅拌器、喷雾干燥机、血细胞计数仪等均为本领域常用设备。
方法：先将13g糖酯溶于1.5L双蒸水中，在搅拌的同时加入100ml全氟己烷液体制得液态氟碳初乳，将此初乳通过高压均质机制得均匀的乳剂。再将此乳剂与等量含8％羟乙基淀粉的生理盐水溶液混合，通过喷雾干燥法制得脂质体微泡。将微泡置于真空环境(压力低于2torr)约1小时后，通入氟碳氮气混合气体至气压与大气
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压平衡，经消毒后得到稳定的超声微泡造影剂。 3、影像学特点观察
将造影剂注入狗或新西兰大白兔静脉内，在超声下观察其增强各组织器官的声像学特点，并用王志刚教授(重庆医科大学超声影像研究所，重庆医科大学附属第二医院，重庆，400010)研制的“超声定量仪”测定增强效果，结果见图2和图3。从图2可以看出本发明的超声微泡造影剂增强兔肝脏显影效果明显，可见肝实质明显增强。从图3可以看出，兔淋巴结在兔足垫皮下注射0.1ml造影剂后淋巴结显影明显增强。
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说 明 书 附 图
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