王福生1 任晓2 张雪莲2
（ 1.河北师范大学生命科学学院， 河北 石家庄 050016 2.华北制药集团新药研发公司， 河北 石家庄 050016）
摘要：目的 综述DPP-4抑制剂类药物的最新研究概况。方法 根据近年来国内外相关文献，进行分析、整理和归纳。结果 目前的临床结果表明，DPP-4抑制剂在T2DM治疗方面，可以有效地促进胰岛素的分泌，降低HbA1C水平，而且造成低血糖的风险低 无肠胃副作用，具有较好的安全性和耐受性。目前此类药物Vildagliptin和Sitagliptin已经上市，另外还有几十种正处于不同的研发阶段。结论 DPP-4抑制剂是一种很有前途的T2DM新的治疗手段。
关键词：DPP-4抑制剂；GLP-1；肠促胰岛素；2型糖尿病
近年来糖尿病患病率迅速上升。以T2DM（2型糖尿病，占糖尿病的90%-95%）为例，2003年全球的患病人数为1.94亿，预计到2025年这个数字将翻一番[1]。并且各种严重的并发症更是增加了糖尿病的发病率，死亡率和治疗费用。糖尿病在全球范围内的迅速蔓延给公共卫生事业带来了严峻的挑战。
在过去二十年间，尽管推出了一系列新的口服降糖药和胰岛素制剂，但在全球范围T2DM还是没有得到有效的控制。英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）指出，尽管T2DM患者在确诊后控制饮食，服用磺脲类药物、二甲双胍药物或胰岛素进行治疗，但胰岛β 细胞功能仍会继续恶化，这使得日后血糖仍会逐渐地失去控制，进而需要增加更多、更强烈的联合用药并最终使用胰岛素[2]。因此，就需要一种更新、更有效的治疗方法，来防止或延缓T2DM (2型糖尿病)的发生，及阻止β细胞功能衰退。DPP-4抑制剂作为一种新型有效治疗T2DM的手段，正逐渐的被人们所关注。 1. DPP-4抑制剂与2型糖尿病 1.1 DPP-4与肠促胰岛素
GLP-1 (类胰升糖素肽-1)和GIP (葡萄糖依赖促胰岛素多肽)是由肠腺细胞在摄入养分
时分泌的激素。它们作为两种最重要的肠促胰岛素，是胰岛素分泌和血糖稳定的关键调节因子[3,4]。肠促胰岛素可以有效地增强胰岛素分泌，维持餐后血糖的正常水平。GLP-1还能够抑制胰高血糖素的释放，从而降低餐后肝脏的葡萄糖产出。肠促胰岛素还具有以下功能：抑制食欲，延缓胃排空，加快β细胞增殖和阻止其凋亡，同时也有助于维持血糖浓度和胰岛健康[4-6]。
但是，由于组织中普遍存在着DPP-4 (二肽酰肽酶4)，使得GLP-1和GIP会被迅速的降解，丧失生物学活性，进而无法促进胰岛素的分泌。在DPP-4的作用下，处于循环中的GLP-1的半衰期只有1-2分钟，而GIP的半衰期也只有大约7-8分钟[7,8]。要想使用外源性GLP-1对 T2DM
进行有效的治疗，就需要持续或多次注射[9,10]，这对有一些患者来说是十分困难的。可见使用外源性GLP-1的治疗效果是有限的。因此要想利用肠促胰岛素这一靶点来治疗T2DM，除了开发能防止DPP-4降解的肠促胰岛素类似物以外，还可以通过研制DPP-4的抑制剂来消除DPP-4对肠促胰岛素的降解，从而间接调节胰岛素的分泌，最终达到治疗T2DM的目的。 1.2 DPP- 4抑制剂在血糖控制方面的作用
在动物体内的研究表明使用DPP-4抑制剂能有效地改善糖耐量及增加胰岛素分泌 [11]。DPP-4抑制剂是通过抑制DPP-4的活性，延长GLP-1和GIP的生理活性的持续时间，进而达到稳定血糖的目的。由于GLP-1介导的胰岛素分泌是葡萄糖依赖性的，因此使用DPP-4抑制剂造成低血糖的风险是很低的。此外，由于DPP-4抑制剂是通过间接地增强GLP- 1和
GIP生理活性来起作用，这一点与典型肠促胰岛素类似物不同，因此不会引起胃肠道的不良
反应。同时许多试验都表明，DPP-4抑制剂不但可以改善血糖稳态，提高胰岛素敏感性，而且还能增加β细胞数量和功能，更重要的是它还可以改善α和β细胞的比例，促进β细胞再生和减少其凋亡[12]。 2. DPP-4抑制剂的药物研究
最早考查DPP-4抑制剂的临床效果的研究是由Ahren和他的同事完成的，临床试验中93名T2DM患者每天口服两到三次NVPDPP728（早期DPP-4抑制剂），连续服用四个星期，结果其用餐时血糖的波动值有所降低，并且HbA1C（糖化血红蛋白）水平下降了0.6 %[13]。随后，长效的DPP-4抑制剂被开发出来，并在二期和三期临床试验中经过了多方面的评价。下面以新上市的两种DPP-4抑制剂Vildagiptin和Sitagliptin为例，说明DPP-4抑制剂在T2DM治疗中的作用, 它们的化学结构见图1。
图 1 DPP-4 抑制剂Vildagliptin和Sitagliptin的结构式 Fig 1 Structures of DDP-4 inhibitors : Vildagliptin and Sitagliptin
2.1 Vildagliptin
Vildagliptin是一种有效的，可逆竞争性的DPP-4抑制剂[14]。与肽酶相比Vildagliptin对
DPP-4的抑制作用具有高度的特异性。口服Vildagliptin可以迅速并几乎完全地被吸收，在30-60分钟之内可抑制血浆中90 %以上的DPP- 4活性。服药12小时以后， 体内DPP-4的活性仍然明显的被抑制（抑制率> 90 ％）[15]。
在早期的研究中，对首次用药的T2DM患者，使用Vildagliptin，以每天100 mg剂量进行为期四周的治疗，其空腹和餐后血糖水平和HbA1C水平都有所降低。使用Vildagliptin治疗的患者，在进行标准的混合膳食时，其体内活跃的GLP-1水平是平时的2倍并且胰高血糖素的水平明显的降低，胰岛素分泌也有所增加。进一步的研究表明，单一使用Vildagliptin治疗四周，可以改善β细胞功能[16]。
在为期52周的Vildagliptin和二甲双胍单一疗法对比研究中，每天服用Vildagliptin两次，每次50mg，HbA1C水平相对于平均值8.7%下降了1.0 ％；而每天服用二甲双胍两次，每次1000mg，HbA1C水平下降了1.4 ％[17]。在与其他药物联合治疗时，Vildagliptin在对HbA1C的控制方面也显示出了较好的效果：在12周对已使用二甲双胍治疗的107名患者进行二期试验中，每天再服用Vildagliptin50毫克，HbA1C水平从平均基线7.7％下降了0.6 ％。在另一项试验中，每天服用100mg Vildagliptin和30mg匹格列酮， HbA1c平均基线大约为10%(n =54)患者， HbA1C水平下降了2.8%[18]。 2.2 Sitagliptin
Sitagliptin也是一种有效的、高度特异性的DPP-4的抑制剂。同Vildagliptin一样，Sitagliptin口服后能被很好的吸收，并快速地抑制血浆中DPP-4的活性[19]。在对非糖尿病人进行的为期四周的研究中，每天服用Sitagliptin两次，每次200mg，其活跃的GLP-1的水平提高了2.7倍。并且在进行口服葡萄糖耐受的测试中（OGTT）其葡萄糖偏差降低了35%[19]。对T2DM患者给药Sitagliptin 每天25mg或200mg，其血浆中80%以上的DPP-4被抑制，而且GLP-1和GIP的活性水平在OGTT中增加了两倍或更高[20]。
Sitagliptin 作为单一疗法的二期临床试验中，每天给药一次，每次25mg，50mg或100mg的T2DM患者，同每天两次给药，每次50mg的患者，他们HbA1C水平与服用安慰剂的对照组相比都有明显的降低[21]。在三期临床中也得到了相同的结果，并且与Vildagliptin的相似，Sitagliptin对于HbA1C的基线水平比较高的患者效果更为显著。Sitagliptin在与二甲双胍和吡格列酮联用时，也显著降低了HbA1C水平[22]。 2.3 其它在研的药物
除了Vildagliptin和Sitagliptin以外，目前仍有许多DPP-4抑制剂类药物在研，见表1。BI-1356， Saxagliptin和Saxagliptin+metformin目前都已通过了二期临床，正在进行三期临
床实验； AMG-222， melogliptin和R-1759正处于二期临床阶段。这其中已有一些药物表现出对T2DM具有较好的治疗效果，其中一些药物除了具有抗T2DM活性以外，同时还具有其他的一些功效，如：YSCMA还有具有抗癌活性，SYR-619具有降血脂作用。这些针对DPP-4为靶点的药物，都有望在T2DM治疗方面取得新的突破。 2.4 DPP-4抑制剂疗法的安全性和耐受性
三期临床中，通过对上千名患者超过52周的观察，Vildagliptin和Sitagliptin都显示出了很好的安全性和耐受性，出现低血糖的几率的与服用二甲双胍[17]和罗格列酮相当，而比磺脲类和胰岛素类药物小得多[23]。在使用Vildagliptin和Sitagliptin治疗至52周时，患者体重依然适中，且无水肿现象。与Exenatide和其他肠促胰岛素类似物不同[24]，DPP-4抑制剂未显示出对胃肠方面有副作用（包括恶心，呕吐和腹痛）；服用Vildagliptin出现副作用的几率与服用安慰剂相当，较服用甲福明要低得多[18]。 3. 展望
DPP-4 抑制剂作为T2DM一种新型的治疗手段，无需注射，且具有肠促胰岛素类似物类药物大多数的优点：可增强胰岛素分泌并降低胰高血糖素的释放，有效地降低HbA1C水平，造成低血糖的风险低。目前的临床结果表明，DPP-4抑制剂类药物与现有口服降糖药及exenatide的疗效相当，但不会出现恶心呕吐等肠胃方面的副作用，且耐受性良好。而且DPP-4抑制剂对于HbA1C基线水平较高的T2DM患者降血糖效果更为突出。
尽管Vildagliptin和Sitagliptin在临床试验中表现出相当多的优势，但DPP-4抑制剂在T2DM治疗中的地位还未确定，其能否作为单一疗法或联合疗法进行T2DM的治疗，还需要长期临床试验数据来证明。而且，它可以促进β细胞再生和抑制β细胞凋亡这一结论只在动物试验中得到证实，其对人β细胞的潜在作用还只是推测，是否其在人体内也有相似的作用，是否像所报道那样具有临床相关性，还需要进一步的研究来证明。如果这一点被证实，DPP-4抑制剂类药物将在T2DM治疗方面上取得历史性的突破。
表1 目前处于不同研究阶段的DPP-4抑制剂
Tab 1 The DPP-4 inhibitors in different stages of study at present
World Status
Preclinical
Originator
Abbott
Arisaph Pharmaceuticals Dara Bioscience Dong-A Eli Lilly
HanALL Pharmaceutical
Generic Name
ABT-341 ARI-2243 DB-040 DA-1229 LY-2463665 DPP-Ⅳ inhibitors, HanAll
DPIV/APN inhibitors, KeyNeuro
DPP Ⅳ inhib,Merck &Co-2 DPP Ⅳ inhibitors, Bexel SNT-189546 S-40755 TRC-8XXX YSCMA ABT-279 DSP-7238
Any Therapy Description Antidiabetic Antidiabetic Antidiabetic Antidiabetic Antidiabetic
Antidiabetic Anorectic/Antiobesity Anti-inflammatory Metabolic disorders Antidiabetic Antidiabetic Antidiabetic Antidiabetic Antidiabetic Monoclonal antibody Humanize,Anticancer,
Antidiabetic Antidiabetic Antidiabetic Antidiabetic Antidiabetic
Antidiabetic Antidiabetic Antidiabetic Antidiabetic Antidiabetic Antidiabetic Antidiabetic Antidiabetic Antidiabetic Anorectic/Antiobesity Hypolipaemic/Antiathe rosclerosi
and
enzyme
KeyNeurotek
PhaseⅠClinical
Trial
Merck &Co
Orchid Pharmaceuticals Santhera Pharmaceuticals Servier
Torrent Pharmaceuticals Y’s Therapeutics Abbott
Danippon Sumitomo Pharma LG Life Sciences Sanwa Kagaku Kenkyusho Takeda Amgen Glenmark
Hoffmann-La Roche Kyorin
Mitsubishi Tanabe Pharma Pfizer Phenomix Takeda
LC-15-0044 SK-0403 TAK-100
AMG-222 Melogliptin R-1579 KRP-104 MP-513 TA-6666 PF-734200 PHX-1149 SYR-472 SYR-619
PhaseⅡClinical
Trial
REFERENCE
[1] International Diabetes Federation (IDF). Diabetes Atlas 2003.Available. Accessed March 17,2006 [2] UK Prospective Diabetes Study Group. Overview of 6 years' therapy of type II diabetes: a progressive
disease: UKPDS 16.Diabetes 1995;44:1249-58
[3] Orskov C, Holst JJ, Knuhtsen S, et al. Glucagon-like peptides GLP-1 and GLP-2,predicted Of the glucagons
gene, are secreted separately from pig small intestine but not pancreas.Endocrinology 1986;119:1467-75 [4] Mojsov S,Weir GC,Habener JF.Insulinotropin:glucagons-like peptide Ⅰ(7-37) co-encoded in the glucagons
gene is a potent stimulator of insulin release in the perfused rat pancreas.J Clin Invest1987;2:616-19 [5] Fridolf T,Bottcher G,Sundler F,Ahren B.GLP-1and GLP-1(7-36) amide: influences on basal and stimulated
insulin and glucagons secretion in the mouse.Pancreas 1991;6:208-15
[6] Holst JJ.Therapy of type 2 diabetes mellitus based on the actions of glucagons-like peptide-1.Diabetes Metab
Res Rev 2002;18:430-41
[7] Deacon CF, Nauck MA,Meier 1, et al. Degradation of endogenous and exogenous gastric inhibitory
polypeptide in healthy and in type 2 diabetic subjects as revealed using a new assay for the intact peptide. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3575-81
[8] Vilsboll T,Agerso H,Krarup T, Holst JJ. Similar elimination rates of glucagon-like peptide 1 in obese type 2
diabetic patients and healthy subjects. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220-4
[9] Vilsbell T,Holst JJ. Lncretins,insulin secretion and type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2004;47:357-66 [10] Nauck MA. Glucagon-like peptide 1 (GLP-l) in the treatment of diabetes. Horm Metab Res 2004;36:852-8 [11] Dungan K,Buse JB. Glucagon-like peptide 1-based therapies for type 2 diabetes: a focus on exenatide. Clin
Diabetes 2005; 23:56-62
[12] Duttaroy A, Voelker F,Merriam K, et aI. The DPP-4 inhibitor vildagliptin increases pancreatic beta cell
neogenesis and decreases apoptosis. Diabetes 2005;54(Suppl 1):A141. Abstract P572
[13] Ahrén B, Simonsson E, Larsson H, et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV improves metabolic control
over a 4-week study period in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 869-75
[14] Ahrén B, Landin-Olsson M,Jlansson P-A, et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 reduces
glycemia,sustains insulin levels,and reduces glucagon levels in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2078-84
[15] He YL, Sabo R,Wang Y. Influence of age, gender and BMI on the pharmacokinetics and pharmacodynamics
of vildagliptin. Clin Pharm Ther 2006; 79: P63. Abstract PIII-19
[16] Marl A, Sallas WM,He YL,et aI. Vildagliptin,a dipeptidyl peptidas- IV inhibitor, improves model-assessed
β-cell function in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:4888-94
[17] Dejager S,Lebeaut A, Couturier A, Schweizer A. Sustained reduction in HbA1C during one-year treatment
with vildagliptin in patients with type 2 diabetes (T2DM). Diabetes 2006; 55 (Suppl 1):A29. Abstract 120-0R [18] Ahrén B, Gomis R, Standl E, te al. Twelve- and 52- week efficacy of the dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor
LAF237 in metformin-treated patients with type 2 diabetes.Diabetes Care 2004;27:2874-80
[19] Hernan GA, Bergman A, Liu F, et al. Pharmacokinetcs and pharmacodynamic effects of the oral DPP-4
inhibitor sitagliptin in middle-aged obese subjects. J Clin Pharmacol 2006; 46: 876-86
[20] Herman GA, Bergman A, Stevens C, et al. Effect of sing1e oral doses of sitagliptin, a dipeptidyl
peptidase-4 inhibitor, on incretin and plasma glucose levels following an oral g1ucose tolerance test in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2006; J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 4612-9 [21] Medicalnewstoday.com. Sitagliptin (MK-0431) for Type 2 Diabetes shows promise in Phase II clinical
triials. 11 June 2005. Available at: http://medicalnewstoday.com /lmedicalnews. php?newsid=25962. Accessed August 24, 2006
[22] Karasik A, Charbonnel B, Liu J, et aI. Sitagliptin added to ongoing metfomin therapy enhanced glycemic
control and beta-cell function in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2006: 55: AI19. Abstract 501-P [23] Stein P. Sitagliptin: a novel dipeptidyl peptidase-4 inhibitor for the treatment of patients with type 2
diabetes .Presented at: American Diabetes Association - 66th Scientific Sessions, Washington, DC, June 13, 2006
[24] Feinglos MN, Saad MF, Pi-Sunyer FX, et al. EFFects of liraglutide(NN2211), a long acting GLP-1 analogue,
on glycaemic control and body weighe in subjects with type 2 diabetes. Ddiabet Med 2005;22:1016-23
因篇幅问题不能全部显示，请点此查看更多更全内容