难治性心绞痛治疗策略的选择(全文)

难治性心绞痛治疗策略的选择（全文）

难治性心绞痛，又称顽固性心绞痛，顾名思义即难以用常规方法治疗的心绞痛。在加拿大心血管病学会（CCS）和加拿大疼痛学会2012年联合颁布的《顽固性心绞痛患者管理指南》中[1]，将其定义为冠状动脉疾病导致的冠状动脉供血不足引起的持续性心绞痛状态，不能被常规药物治疗、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和外科心脏搭桥术（CABG）缓解。在临床上需要确定可逆性心肌缺血是这种疼痛的病因，但疼痛状态的引发或持续可以不依赖于缺血的存在。慢性顽固性心绞痛定义为这种状态持续超过三个月。难治性心绞痛由于反复发作，严重影响患者的生活质量，增加患者经济负担，因此，如何对其进行有效治疗成为大家所关注的重点。

心绞痛的主要病因是心肌氧供需失衡产生心肌缺血所致，而难治性心绞痛除此之外还有线粒体功能紊乱、神经体液因素、以及心理因素等多种因素参与。因此，难治性心绞痛患者具有其自身的特点。此类患者以健康状态不佳、反复和持续疼痛、身体以及精神上出现显著失能、采用多种药物进行治疗、频繁使用医疗资源以及症状负担常与缺血负担不成比例为特征。难治性心绞痛的诊断仍然具有很大程度的主观性，包括是否达到最佳药物治疗剂量，以及根据专家个人经验决定患者是否能够接受血运重建治疗存在人为差异。

关于难治性心绞痛对患者预后的影响，目前只有少量报道。早期开展的一项纳入59名难治性心绞痛患者的研究发现1年死亡率为17％[2]。在另一项早期序列观察性研究中，一共纳入487名难治性心绞痛患，平均随访2.2年的死亡率为38％[3]。然而，在近期报道的OPTIMIST研究中，通过对1200名难治性心绞痛患者进行平均5年随访，发现其1年死亡率仅为3.9％，9年死亡率为28.4％[4]。一项纳入21,484名患者的回顾研究发现，随着抗血小板药物、他汀、β受体阻剂、ACEI及ARB等药物的综合应用，心梗后心绞痛患者的死亡率逐年减少3％，提示综合药物治疗策略对难治性心绞痛患者预后的重要影响。

OPTIMIST研究中难治性心绞痛患者死亡率较早期研究显著下降的原因可能在于优化药物治疗策略有关。然而，在COURAGE研究中，即使介入治疗联合最佳药物治疗，仍有超过1/3的患者有心绞痛发作[5]。以上信息提示，经过优化药物治疗后，难治性心绞痛患者的生存预后得到显著改善，但仍然有许多患者在生活中长期遭受心绞痛症状的困扰。因此，难治性心绞痛的治疗策略主要针对两方面进行：一是行抗心绞痛治疗，减轻症状，提高生活质量；二是预防心脏事件，改善预后。

近年来，随着对心肌缺血机制认识的进一步深入，抗心绞痛的治疗思维逐渐从原有的降低左室耗氧量、增加冠状动脉血流以及最大化血液携氧能力变为更加注重节约氧耗、调节代谢以及冠脉血流重新分布。难治性心绞痛的治疗方式主要包括药物治疗、有创治疗、无创治疗这三个方面。由于可逆性心肌缺血是顽固性心绞痛的病因，因此血运重建仍然是首选的治疗方法。既往研究报道，通过开通CTO病变可以显著减少患者术后心绞痛发作频率，同时减少全因死亡[6，7]。尤其是随着当前PCI技术和器械的发展，大大提高了CTO病变开通的成功率，使得通过部分血运重建来减少CTO患者心绞痛的发作改善预后成为可能。此外，虽然冠脉弥漫性病变对CABG术后患者预后有显著影响，但仍能显著改善心绞痛程度，以及减少长效硝酸酯类药物的使用，有助于提高患者生活质量[8]。

在药物治疗方面，由于传统药物无法有效缓解顽固性心绞痛，一些新型抗心绞痛药物，从不同角度改善心肌缺血，比如ATP敏感性钾通道开放剂尼可地尔通过调整钾通道的开放，减少钙内流，扩张冠脉，增加冠脉血流；I（f）通道阻滞剂伊伐布雷定通过剂量依赖性方式抑制Ｉ（ｆ）电流，降低窦房结节律性减慢心率，进而减低心肌耗氧量；曲美他嗪和哌克昔林通过抑制脂肪酸氧化代谢，改善心肌能量代谢，增加氧的利用效率而改善心肌缺血。上述新型抗心绞痛药物在治疗难治性心绞痛时可作为一线药物与常规药物联合使用，并得到相关指南推荐[9]。需注意的是，通过冠心病健康教育改善生活方式控制冠心病危险因素仍然是难治性心绞痛治疗的基石。

在无创治疗方面，目前疗效比较确切的是增强型体外反搏（EECP）和脊髓电刺激疗法（SCS）。EECP是一种无创的体外辅助循环装置，其特制的气囊套于人体下肢、手臂和/或臀部，触发信号是心电图的R波，需严格与心脏舒张期同步，在心舒张期对人体施以外压，使其血液输回主动脉，从而使心肌灌注压和血液供应量增加。EECP与主动脉内球囊反博相似，但区别在于体外反博同时挤压了双下肢静脉，同时可以增加静脉回心血流量，使心输出量增加，同时是一种无创的改善难治性心绞痛的技术。近期发表的一项纳入18个研究的Meta分析提示使用EECP可使85％的难治性心绞痛患者的心绞痛程度得到改善，并且心绞痛程度越重改善越明显[10]。神经体液因素是难治性心绞痛的产生机制之一。难治性心绞痛的生物化学刺激是多因素导致的，与其他慢性组织损伤导致的疼痛高敏类似。缺血产生的缓激肽、腺苷、乳酸、钾等化学物质激活缺血刺激传感器，然后通过多条途径传入中枢神经。SCS通过刺激A－β纤维抑制脊髓后角痛觉的传入，减弱疼痛感觉，降低交感兴奋性，减少心肌氧耗。一项纳入7个随机对照研究的Meta分析提示SCS可改善难治性心绞痛患者的运动耐量，并提高健康相关生活质量[11]。

难治性心绞痛的其他疗法还包括心肌激光血运重建、冠状窦减容术、基因疗法、干细胞疗法等，目前仍在进一步研究中，属于心绞痛的潜在疗法。总之，难治性心绞痛患者在临床实践中常见，存在多种病因，有时疼痛程度和缺血程度不匹配；治疗目的以缓解心绞痛，提高生活质量为主；治疗方式上应个体化选择，注重心血管危险因素管理，强化药物治疗，关注心理健康，必要时予以器械辅助治疗。