肥胖症长程治疗药奥利司他

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性研究证明,本品对苯唑西林敏感的凝固酶阳性或阴性的葡萄球菌,都有很强的抗菌活性。多个属或种的肠杆菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、奇异变形菌和沙门菌属的临床分离菌株,也都对本品极为敏感。

由明治制药和Boryung制药公司开发的本品已分别在日本和韩国上市。欧洲和美国正在进行本品的Ó期临床研究。TAPHoldings公司和Ab-bott公司分别获得本品在北美和欧洲的开发许可。

史荣梅编译

嗜血杆菌和粘膜炎莫拉菌的抗菌活性。在所试验的临床分离菌株中,有37.8%的肺炎链球菌和35.8%的绿色类群链球菌对青霉素耐药。本品对肺炎链球菌的抗菌活性,比其他几种药物高4~6倍。所有对青霉素敏感或耐药的菌株,都能为本品所抑制。对于B-溶血类群和绿色类群链球菌及流感嗜血杆菌来说,无论其是否产生B-内酰胺酶,本品都有相似的抗菌活性。临床分离的粘膜炎莫拉菌中有95%以上可产生B-内酰胺酶,它们对本品均敏感。

另一项对998株非营养性细菌进行的体外活

肥胖症长程治疗药奥利司他

奥利司他(orlistat,商品名Xenical)是一种有

效的胃肠道脂酶抑制剂,属新一类肥胖症长程治疗药物。本品通过抑制食物中甘油三酯的消化和吸收,从而减轻体重。本文介绍其临床前研究和长程治疗的安全性和有效性。1 作用机制

本品是由毒三素链霉菌(Streptomycestoxytricini)产生的天然胰脂酶抑制剂制胰脂菌素(lipstatin)经半合成获得的四氢制胰脂菌素(te-trahydrolipstatin)衍生物。亲脂性强,水溶性极低。

约42%代谢为M1和M3。M1的半减期为2小时左右,M3的半减期稍长些。这些代谢产物都因在代谢的初期B-内酯环开环而失活。

本品80~120mg,一日3次,连续用药4~8天,对阿替洛尔、卡托普利、呋塞米、硝苯地平、华法林、苯妥英、地高辛或格列本脲的药动学无明显影响,也不影响口服避孕药的作用。但是,本品可使普伐他汀的血药浓度提高26%~33%,使后者的降脂作用增强,但不影响后者的血浆消除半减期。尚未见有关本品长程用药的药物间相互作用的报道。

本品不诱导哺乳动物的突变、非程序性DNA

合成、染色体畸变或小鼠微核形成,本品大剂量全身给药,也未见致癌性、胚胎毒性和致畸性。尚未见有关本品对胎儿和哺乳期妇女影响的报道。

体内外研究均显示,本品是胰脂酶有效的抑制剂,能与酶形成稳定的难于降解的复合物,使脂酶上类似帽子的结构揭开,催化位点暴露。这种

结构的变化引起活性位点丝氨酸残基上的一个羟基酰化,导致酶失活。本品使未水解的食物甘油三酯直接通过肠道,最终随粪便排出。本品对胃肠道的其他酶,如淀粉酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶和磷脂酶无影响。2 药动学

本品极少吸收进入体循环。约1%随尿液排泄,96%随粪便排泄。进入体循环的少量药物中

3 临床研究

本品低剂量(80mg,一日3次)能使非肥胖健康者食物脂肪吸收减少10%~20%,高剂量(100,200和400mg,一日3次)可减少25%~35%的脂肪吸收。剂量超过一日400mg时,未被吸收而排泄的脂肪较对照组提高不超过35%。脂肪排泄量的增加与脂肪摄入量成正比。用餐时,餐后1和2小时给予本品,抑制脂肪吸收的效果相同。本品抑制油脂和其他食物、肉类和乳制品中脂肪的吸收作用是相同的。大量摄取食物纤维不影响本品对脂肪吸收的抑制作用。4 疗效评价#288#

1998年7月,发表了在欧洲进行的为期两年的随机多中心安慰剂对照双盲临床研究。在这一研究中,给体重指数(BMI)为28~47kg/m2的肥胖病人食用低热量(低于600千卡)食物4周,然后采用双盲方法以120mg剂量一日3次给予本品或安慰剂,治疗52周;第二年,给受试者以正常食物,继续以前的治疗或更换其他治疗方法;最后,测定本品对体重减少和体重维持的影响及病人的耐受性。分析显示,一年后本品组的体重平均减轻10.2%(10.3kg),而安慰剂组减轻6.1%(6.1kg)。一年后,本品组和安慰剂组相对于初始体重减少的百分率分布见表1。两年后,体重继续以5%降低者,本品组和安慰剂组分别为57.1%和37.4%。

表1 相对于初始体重的体量减轻情况

体重减少(%)

>2010.1~205.1~100.1~5 体重不变或增加

奥利司他组(%)

9.329.529.723.67.8

安慰剂组(%)

2.115.631.532.718.2

国外医药)))合成药生化药制剂分册 2000,21(5)

%的肥胖型Ò型糖尿病患者进行的一年研究表明,本品组的体重平均减轻6.2%,而安慰剂组减轻4.3%;本品组使用口服降糖药物的平均标准剂量减少23%,而安慰剂组减少9%;本品组的HgA1C降低0.2%,而安慰剂组则上升0.3%。5 不良反应

本品最常见的不良反应为胃肠道综合征,常为短暂和轻度的。本品主要的不良反应为:油脂性便,排便增加,油斑,软便,水样便,腹痛,便急,气胀,放屁,大便失禁,油性排泄物。低脂肪饮食可以有效地减轻不良反应,而摄入高脂肪则会使之加重。

本品不影响胆囊收缩或血液中缩胆囊素水平,也不影响胃液酸度、胰腺分泌或食物在胃肠道的通过时间。两年的研究没有发现有关胆石形成增加或发生胆囊炎的报道。

本品可抑制维生素水解酶特别是维生素E和A脂酶的作用。此外,肠道内未水解的油类的增加可能干扰脂溶性维生素的吸收。在上述两年的研究中,本品组病人血清中的维生素A、D、E和B-胡萝卜素平均水平略有下降,但在整个研究期间仍维持在正常范围之内。在研究的第一年中,需要补充维生素的病人,本品组为5%,安慰剂组为1%。

人体内甲状腺素、儿茶酚胺、胰岛素样生长因子等激素水平随饮食结构的变化而变化。在一项研究中,对7位中等肥胖、无糖尿病的男女志愿者给予本品120mg,一日3次,持续12周。结果表明,本品对促甲状腺激素、游离甲状腺素、游离三碘甲腺原氨酸、反三碘甲腺原氨酸、肾上腺素、去甲肾上腺素、IGF-1和IGF结合蛋白-3都没有影响。

一日3次,每次120mg的奥利司他,是已被指定用于肥胖症的一种新的长程治疗方法。两年的临床研究(剂量120mg,一日3次,持续给药12周)表明,本品降低和维持体重的作用优于单纯改良生活方式所能达到的效果。尽管常见胃肠道不良反应,但大多数病人能够耐受。本品长程治疗肥胖症的疗效和不良反应具有个体差异,必须进行仔细的权衡,特别要注意减肥对心血管病危险的影响。

史荣梅编译 徐亲民审校 本品能抑制肠道脂肪酸释放,降低体内胆固

醇水平。参加上述为期两年治疗研究的两组病人,在食用低热量食物后,总胆固醇水平均为5.4mmol/L。与安慰剂组相比,一年和两年后本品组总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平都明显降低。本品组和安慰剂组的高密度脂蛋白(HDL)提高幅度相似,分别为15%和13%,两组甘油三酯水平亦无明显差异。服用本品后总胆固醇和LDL胆固醇的改善程度超过了预期值。在初始LDL高于3.362mmol/L的病人中,本品组LDL降低10.9%,而安慰剂组只下降2.4%。

研究中,安慰剂组和本品组病人的基础收缩压和(或)舒张压分别为17.56/11.31和17.69/11.31kPa。两组病人在食用4周低热量食物的初期,都出现过血压下降。给药一年后,本品组血压平均下降0.08/0.23kPa,而安慰剂组升高0.146/0.08kPa(P<0.03)。两年后,两组的血压下降与食用低热量食物前相比,皆无显著差异(安慰剂组下降0.31/0.23kPa,本品组下降0.146/0.11kPa)。

对BMI为28~40kg/m2和HgA1C约为8.0