基于NMF技术探寻早期AD基因表达调控网络

２０１２年１月　安徽大学学报（自然科学版）　Ｊａｎｕａｒｙ　２０１２　第３６卷第１期　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｈｕｉ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｎａｔｕｒａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）　Ｖｏ１．３６　Ｎｏ．１　基于ＮＭＦ技术探寻早期ＡＤ基因表达调控网络　陶伟杰，孔薇　（上海海事大学信息工程学院，上海２００１３５）　摘要：利用非负矩阵分解（ＮＭＦ）技术，依据加强算法的稀疏性对患早期阿尔茨海默症（ＡＤ）样本　的基因表达数据进行分析，提取对疾病早期诊断具有重要意义的显著基因，样本分类实验结果证明了算　法的有效性．在此基础上，结合与炎症反应有重要关系的ＮＦ—ＫＢ等基因初步建立了与早期ＡＤ密切相　关的基因表达调控网络结构图，为ＡＤ致病机理的探询、早期诊断与治疗等提供了有益的途径和方法．　关键词：非负矩阵分解；阿尔茨海默症；基因信号传导通路　中图分类号：ＴＰ３０１　文献标志码：Ａ　文章编号：１０００—２１６２（２０１２）Ｏ１—００６９—０７　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ｎｅｔｗｏｒｋｓ　ｏｆ　ｉｎｃｉｐｉｅｎｔ　ＡＤ　ｂａｓｅｄ　ｏｎ　ＮＭＦ　ＴＡＯ　Ｗｅｉ—ｊｉｅ，ＫＯＮＧ　Ｗｅｉ　（Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｍａｒｉｔｉｍｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　２００１３５，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ，Ｎｏｎ－ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｍａｔｉｒｘ　ｆａｃｔｏｒｉｚａｔｉｏｎ（ＮＭＦ）ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ　ｗａｓ　ｕｓｅｄ　ｗｈｉｃｈ　ｗａｓ　ｓｔｒｅｎ￣ｈｅｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｓｐａｒｓｉｔｙ　ｔｏ　ａｎａｌｙｚｅ　ｔｈｅ　ｉｎｃｉｐｉｅｎｔ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ（ＡＤ）ｓａｍｐｌｅｓ　ａｎｄ　ｅｘｔｒａｃｔｅｄ　ｔｈｅ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ｇｅｎｅｓ　ｗｈｉｃｈ　ｗｅｒｅ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｅａｒｌｙ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｅ　ｓａｍｐｌｅ　ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｓｈｏｗｅｄ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ　ｏｆ　ｔｈｉｓ　ａｌｇｏｒｉｔｈｍ．Ｏｎ　ｔｈｉｓ　ｂａｓｉｓ，ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ＮＦ—ＫＢ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ｇｅｎｅｓ　ｗｈｉｃｈ　ｈａｖｅ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｇｅｎｅ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ｎｅｔｗｏｒｋ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｗｈｉｃｈ　ｉｓ　ｔｉｇｈｔｌｙ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｉｎｃｉｐｉｅｎｔ　ＡＤ．Ｔｈｉｓ　ｆｉｇｕｒｅ　ｐｒｏｖｉｄｅｄ　ｕｓｅｆｕｌ　ｍｅａｎｓ　ａｎｄ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　ｐｒｏｂｉｎｇ　ＡＤ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｅａｒｌｙ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｗａｓ　ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｎｏｎ－ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｍａｔｒｉｘ　ｆａｃｔｏｒｉｚａｔｉｏｎ；Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ；ｇｅｎｅ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ　阿尔茨海默症（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ，简称ＡＤ）　是以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神　经系统退行性病变，全世界范围内已有三千多万患者，该病约占全部痴呆病人的５５％，且其患病率随年　龄增长而增高．临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症　状和行为障碍．至今ＡＤ的病理过程并不清楚，也无治疗此类疾病的理想方法，给患者及其家庭带来了　巨大的痛苦．随着我国逐渐进入老龄化社会，研究ＡＤ的致病机理进行ＡＤ的早期诊断已成为当务之　急，探询ＡＤ相关的致病基因传导通路也是研究ＡＤ的重要任务之一．　随着ＤＮＡ微阵列芯片技术在生物医药领域的广泛使用，如何从数以万计的高维数据中有效提取其　收稿日期：２０１１—０４—１１　基金项目：国家自然科学基金资助项目（６０８０１０６０）；上海海事大学校基金资助项目（２００９０１２５）　作者简介：陶伟杰（１９８７一），男，安徽阜阳人，上海海事大学硕士研究生；　孔薇（通讯作者），上海海事大学副教　授，硕士生导师，Ｅ—ｍａｉｌ：ｗｅｉｋｏｎｇ＠ｓｈｍｔｕ．ｅｄｕ．ｃｎ．　引文格式：陶伟杰，孔薇．基于ＮＭＦ技术探寻早期ＡＤ基因表达调控网络［Ｊ］．安徽大学学报：自然科学版，２０１２，３６　（１）：６９—７５．　７０　安徽大学学报（自然科学版）　第３６卷　生物信息成为人类进行疾病病理分析、诊断、早期治疗和新药物研发亟待解决的问题之一．近年来，现代　信号处理和机器学习技术已经有效地应用到了基因表达数据的分析中，如：ｋ一均值　Ｊ、自组织影射　（ｓｅｌｆ－ｏｒｇａｎｉｚｉｎｇ　ｍａｐｓ，简称ＳＯＭ）　－４］、分层决策树　Ｊ、主成分分析　Ｊ、独立成分分析　方法等．但是它　们的缺点在于对数聚集通常是进行全局聚类，且只能将某个基因分类到某一组中，这与一个基因往往同　时在多个信号传导通路的实际情况不相符．　在不同条件下基因按照某种功能被陆续激活具有一定连续性和相似性，另外同一个基因又可能同　时参与不同的转录及调控通路，研究表明，双向聚类方法　可以同时对基因及样本同时聚类，能够提取　某一功能下具有相似表达的基因组，同时能够将同一个基因聚到不同的类中，这和一个基因往往同时在　多个信号传导通路的实际情况相符．非负矩阵分解方法正是一种能够提取数据局部特性的双向聚类方　法．１９９９年，Ｌｅｅ和Ｓｅｕｎｇｌ９　在Ｎａｔｕｒｅ上提出了非负矩阵分解（ｎｏｎ．ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｍａｔｉｒｘ　ｆａｃｔｏｒｉｚａｔｉｏｎ，简称　ＮＭＦ）方法，以其非负性的特点，迅速地被应用于各种领域，同时也很快被生物医学采用．　针对ＮＭＦ方法分解结果不唯一的不足，许多学者利用增强分解矩阵的稀疏性改进了此方法．该文　选用非平滑非负矩阵分解（ｎｏｎ．ｓｍｏｏｔｈ　ｎｏｎ．ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｍａｔｉｒｘ　ｆａｃｔｏｒｉｚａｔｉｏｎ，简称ｎｓＮＭＦ）¨。。方法，在迭代过　程中通过一个非平滑变量分别使分解后的基向量矩阵及系数矩阵稀疏性增强．实验表明在无监督的情　况下该算法能更好地捕获ＡＤ微阵列表达数据的局部特性，从这些局部特性中提取的显著基因与ＡＤ　产生较强的生物学关系．　大量研究结果表明，ＡＤ等神经退化性疾病中线粒体反应和氧化应激反应多数是炎症反应的表现，　自吞噬也属于炎症反应后的过度免疫反应，胰岛素／ＩＧＦ信号传导通路以及热量限制均与炎症反应或其　信号传导通路中的某些基因有密切关系．因此该文以炎症反应为主线，基于核转录因子ＮＦ—ＫＢ等与炎　症反应密切相关的基因，结合ｎｓＮＭＦ方法所提取的显著基因建立初步的早期ＡＤ基因表达信号调控网　络，分析和提炼出ＮＭＦ聚类结果中可能引发ＡＤ的基因信号传导通路，此研究对ＡＤ致病机理的研究及　生物学试验均具有借鉴意义．　１　方法　１．１数据预处理　由于ＤＮＡ微阵列技术产生的海量数据具有大规模、高噪声、高维度的特点，因此该文将采用基于小　波变换一ＳＡＭ（ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ，简称ＳＡＭ）　方法，通过调节△（样本统计量与期望统　计量的差值，其大小反映了基因表达强度的能力大小）值，计算其对应的假阳性率（ＦＰＲ），对ＡＤ微阵列　数据进行预处理．　该次实验中，使用由Ｂｌａｌｏｃｋ等人上传到ＧＥＯ数据库中的数据，其中包含有关海马基因表达的无病　和有病的ＡＤ样本　，这些海马标本已获得进入肯塔基大学阿尔茨海默氏症疾病研究中心脑银行的资　格．在微阵列数据集中使用Ｍｆｙｍｅｔｒｉｘ公司的人类基因组芯片（ＨＧ—Ｕ１３３Ａ）和微阵列套件５，所有ＲＮＡ　的分离、标记过程及微阵列在文献［１２］和［１３］中都进行了描述．　ＳＡＭ的基本原理及算法可参考文献　，校正参数的估计采用使下面统计量的变异系数最小化　方法得到　等，　（１）　其中：ｄ　为差异表达基因的统计量值；　和　为试验组和对照组第ｉ个基因表达值的样本均数；ｓ为样　本残差标准误；ｓ。为样本残差标准误的校正值，主要与ｓ的分布相关，其数值大小可由使用者确定，也可　以利用ＳＡＭ软件自动估计．在基因特异性ｔ检验的分母中加入一个较小的正值，使差异表达具有较小变　化的基因不会因为具有很小的标准误而被误判为差异表达基因，减小了基因特异性ｔ检验的不稳定性，　有效降低了假阳性率，从而有效地达到筛选目的．然后对数据进行Ⅳ次无替换的重抽样，记第ｋ次重抽　——１　Ｎ　——　样时的ｄ　为ｄ　ｋ＝１，２，…，Ⅳ．计算ｄ　的期望值ｄ　＝　１∑　通过调节△值可以控制ＦＰＲ的大小，从　第１期　陶伟杰，等：基于ＮＭＦ技术探寻早期ＡＤ基因表达调控网络　７１　而确定筛选出的表达基因数目．　１．２非平滑非负矩阵分解（ｎｓＮＭＦ）算法　原始ＮＭＦ算法可以描述为：已知一个ｎ　Ｘ　ｒｒｔ非负矩阵＇，，要找出非负的Ｉｔ×ｒ矩阵ｗ和非负的ｒ　ｘ　ｍ　矩阵日，使得Ｖ＝ＷＨ，对给定的ｎ维数据向量集合　，其中ｍ为集合中数据样本的个数，这个矩阵可　近似地分解为矩阵　，和矩阵日…的乘积．ｒ为分类数，ｒ的选择应满足（ｒｔ＋ｍ）ｒ＜ｎｍ，从而ｗ和日　将会小于原始矩阵　基因表达的原始数据就是一个大型非负矩阵．它的行代表基因，列代表样本，每一项就是对应基因　在对应样本的表达水平．从生物意义上看，经过非负分解所得ｗ的每一列可以认为对应着某一生物过　程，矩阵　的每一项可以看成对应的基因在各个生物过程中表达模式的加权和，而因子矩阵Ｈ的每一　行则表征原非负矩阵　相应列的权重．　ｎｓＮＭＦ¨　是原始ＮＭＦ的一种改进，其目的是为了得到全局的稀疏性以能够更好地解释数据．由于　ＮＭＦ模型的乘法本质，为了使数据具有一定的稀疏度，通过下式将一个“平滑”矩阵引入　Ｖ一　日，　（２）　其中：Ｓ∈Ｒ　是一个正平滑矩阵，定义为　：（１一　）Ｊ＋旦　，　（３）　ｇ　其中：Ｊ是单位矩阵；ｆ∈Ｒｈ　是列向量；参数０满足０≤　≤１，控制着模型的稀疏度．ｎｓＮＭＦ模型的目　标函数最终可描述为　ｍ　１，　Ｄ（　，ＷＨ）　（　ｌｎ　一Ｖｉｉ＋（ＷＳＨ）ｉ￣）・　（４）　对于平滑矩阵Ｓ的解释如下：设　为一个正向量，考虑变换的向量Ｙ＝ＳＸ，如果０＝０，则Ｙ＝Ｘ，　向量　的平滑性并没有传递到ｙ中；而随着　一１，Ｙ趋向于常数向量，其中的每一个元素趋近于向量　的平均值，这是“非稀疏”意义下最平滑的向量，原因是向量ｙ中的每一个值都等于一个非零值，而不是　一些值接近于０，另一些值明显大于０．因此参数　显示控制平滑矩阵　的平滑程度．进一步观察ｎｓＮＭＦ　模型，公式（２）可以有双重诠释，它也可以表达为　Ｖ＝（ＷＳ）Ｈ＝Ｗ（ＳＨ）．　（５）　当迭代过程中因子矩阵元素出现零值时，若其他因子对应元素不全为零，则由于矩阵　与因子矩阵　相乘，使得附近的元素加和到此元素上从而使得元素变为非零，这就解决了原始ＮＭＦ的零值缺陷问题，　避免陷入局部最优，而使得算法更易得到唯一解．同时，矩阵　的加入促使了算法收敛速度的加快．在　该文中，经过许多实验测试发现，当　＝０．５时得到的效果最好．　２实验结果　文中所要处理的ＡＤ微阵列基因表达数据共１６个样本２２　２８３个基因，包含９个无病（ｃｏｎｔｒｏ１）样本　和７个轻度（ｉｎｃｉｐｉｅｎｔ）患病样本，经过降维、去噪、分类聚类，最后利用相关软件与数据库，探寻出与ＡＤ　相关的早期致病基因表达调控网络．　在利用ｎｓＮＭＦ对数据进行分析之前，为了有效证明ｎｓＮＭＦ算法的优越性，在同一条件下，对进行　预处理后的数据，在原始ＮＭＦ和ｎｓＮＭＦ算法下进行聚类分析比较．　图１为原始ＮＭＦ与ｎｓＮＭＦ聚类分析比较，其中图１ａ为原始ＮＭＦ共表型相关性系数曲线，图１ｂ为　ｎｓＮＭＦ共表型相关性系数曲线，图１Ｃ为ｋ＝２时原始ＮＭＦ的聚类效果图，图１ｄ为ｋ＝２时ｎｓＮＭＦ的聚　类效果图．　第１期　陶伟杰，等：基于ＮＭＦ技术探寻早期ＡＤ基因表达调控网络　７５　３结束语　作者采用ｗＴ—ＳＡＭ与ｎｓＮＭＦ相结合的方法对ＡＤ微阵列样本数据进行处理，实验结果表明该方　法是一种现实可行的分析方法．通过基因表达调控网络的构建，加深了对ＡＤ致病机理的理解，也为应　用智能计算结合信息学方法探讨ＡＤ早期致病基因表达调控网络做了有益的探索．　参考文献：　［１］Ｆｅｒｒｉ　Ｃ　Ｐ，Ｐｒｉｎｃｅ　Ｍ，Ｂｒａｙｎｅ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｇｌｏｂａｌ　ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ　ｏｆ　ｄｅｍｅｎｔｉａ：ａ　Ｄｅｌｐｈｉ　ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ，２００５，　３６６（９５０３）：２１１２—２１１７．　［２］　Ｔａｖａｚｏｉｅ　ｓ，Ｈｕｇｈｅｓ　Ｊ　Ｄ，Ｃａｍｐｂｅｌｌ　Ｍ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ｎｅｔｗｏｒｋ　ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｇｅｎｅｔ，　１９９９，２２：２８１—２８５．　［３］　Ｔａｍａｙｏ　Ｐ，Ｓ］ｏｎｉｍ　Ｄ，Ｍｅｓｉｒｏｖ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔｉｎｇ　ｐａｔｔｅｒｎｓ　ｏｆ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｓｅｌｆ－ｏｒｇａｎｉｚｉｎｇ　ｍａｐｓ：ｍｅｔｈｏｄｓ　ａｎｄ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｔｏ　ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ　ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，１９９９，９６：２９０７—２９１２．　［４］　Ｔｏｒｏｎｅｎ　Ｐ，Ｋｏｌｅｈｍａｉｎｅｎ　Ｍ，Ｗｏｎｇ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｄａｔａ　ｕｓｉｎｇ　ｓｅｌｆ－ｏｒｇａｎｉｚｉｎｇ　ｍａｐｓ［Ｊ］．ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ，１９９９，４５１：１４２—１４６．　［５］　Ｅｉｓｅｎ　Ｍ　Ｂ，Ｓｐｅｌｌｍａｎ　Ｐ　Ｔ，Ｂｒｏｗｎ　Ｐ　Ｏ，ｅｔ　ａ１．Ｃｌｕｓｔｅｒ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ａｎｄ　ｄｉｓｐｌａｙ　ｏｆ　ｇｅｎｏｍｅ—ｗｉｄｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｐａｔｔｅｒｎｓ［Ｊ］．　Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，１９９８，９５：１４８６３—１４８６８．　［６］　Ｅｒｋｋｉ　Ｏ．Ｔｈｅ　ｎｏｎｌｉｎｅａｒ　ＰＣＡ　ｌｅａｍｉｎｇ　ｒｕｌｅ　ｉｎ　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ　ｎａａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ，１９９７，１７（１）：２５－４５．　［７］　Ｗｅｉ　Ｋ，Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒ　Ｖ，Ｈｉｒｏｍｉ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｔｏ　ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｄａｔａ［Ｊ］．Ｂｉｏ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，２００８，４５：５０１—５２０．　［８］　曹胜玉，刘来福．非负矩阵分解及其在基因表达数据分析中的应用［Ｊ］．北京师范大学学报：自然科学版，　２００７，４３（１）：３０—３３．　［９］　Ｌｅｅ　Ｄ，Ｓｅｕｎｇ　Ｈ　Ｓ．Ｌｅａｒｎｉｎｇ　ｔｈｅ　ｐａｒｔｓ　ｏｆ　ｏｂｊｅｃｔｓ　ｂｙ　ｎｏｎ—ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｍａｔｉｒｘ　ｆａｃｔｏｒｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，４０１：７８８－７９１．　［１０］　Ｐａｓｃｕａｌ　Ｍ　Ａ，Ｃａｒａｚｏ　Ｊ　Ｍ，Ｋｏｃｈｉ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｎｏｎ—ｓｍｏｏｔｈ　Ｎｏｎ—Ｎｅｇａｔｉｖｅ　Ｍａｔｉｒｘ　Ｆａｃｔｏｒｉｚａｔｉｏｎ（ｎｓＮＭＦ）［Ｊ］．ＩＥＥＥ　Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ　ｏｎ　Ｐａｔｔｅｒｎ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　ａｎｄ　Ｍａｃｈｉｎｅ　Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ，２００６，２８：４０３—４１５．　伍亚舟，张玲，易东等．基于小波变换一ＳＡＭ方法的差异表达基因筛选研究［Ｊ］．北京生物医学工程，２００８，２７　（５）：４５４－－４５７．　［１２］　Ｂｌａｌｏｃｋ　Ｅ　Ｍ，Ｇｅｄｄｅｓ　Ｊ　Ｗ，Ｃｈｅｎ　Ｋ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｌａｎｄ　ｆｉｅｌｄ　ＰＷ：Ｉｎｃｉｐｉｅｎｔ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ：ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ　ｅｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｃ　ａｎａｌｙｓｅｓ　ｒｅｖｅｌａ　ｍａｊｏｒ　ｔｒａｎｓｃｉｒｐｔｉｏｎａｌ　ａｎｄ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ［Ｊ］．ＰＮＡＳ，２００４，１０１（７）：２１７３—２１７８．　［１３］　Ｂｌａｌｏｃｋ　Ｅ　Ｍ，Ｃｈｅｎ　Ｋ　Ｃ，Ｓｈａｒｒｏｗ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｌａｎｄ　ｆｉｅｌｄ　ＰＷ：Ｇｅｎｅ　ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ　ｉｎ　ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ　ａｇｉｎｇ：ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ　ｉｄｅｎｔｉｉｆｅｓ　ｎｏｖｅｌ　ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｉｍｐａｉｍｒｅｎｔ［Ｊ］．Ｊ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３，２３（９）：３８０７—３８１９．　［１４］　Ｔｕｓｈｅｒ　Ｖ　Ｇ，Ｔｉｂｓｈｉｒａｎｉ　Ｒ，Ｃｈｕ　Ｇ．Ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ　ａｐｐｌｉｅｄ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｉｏｎｉｚｉｎｇ　ｒａｄｉａｔｉｏｎ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］．　ＰＮＡＳ，２００１，９８（９）：５１１６—５１２１．　［１５］　张彦琦，袁源，赵增炜，等．基于微阵列表达数据的可调ＦＰＲ差异表达基因筛选［Ｊ］．重庆医学，２００７，３６（４）：　３３０—３３２．　［１６］　Ｍｅｊｉ６一Ｒｏａ　Ｅ，Ｃａｒｍｏｎａ－Ｓａｅｚ　Ｐ，Ｎｏｇｌａｅｓ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．ＢｉｏＮＭＦ：ａ　ｗｅｂ—ｂａｓｅｄ　ｔｏｏｌ　ｆｏｒ　ｎｏｎｎｅｇａｔｉｖｅ　ｍａｔｉｒｘ　ｆａｃｔｏｒｉｚａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｂｉｏｌｏｇｙ［Ｊ］．Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００８，３６（ｓｕｐｐｌ　２）：Ｗ５２３一Ｗ５２８．　［１７］　Ｔａｏ　Ｗ　Ｊ．ＢｉｏＮＭＦ：ａ　ｗｅｂ—ｂａｓｅｄ　ｔｏｏｌ　ｆｏｒ　ｎｏｎｎｅｇａｔｉｖｅ　ｍａｔｉｒｘ　ｆａｃｔｏｒｉｚａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｂｉｏｌｏｇｙ［Ｊ］．［２０１１一Ｏ３—１１］．ｈｔｔｐ：／／　ｗｗｗ．ａｌｚｇｅｎｅ．ｏｒｇ／ＴｏｐＲｅｓｕｌｔｓ．ａｓｐ．　［１８］　Ｇａｏ　Ｊ，Ａｌｅｘ　Ｓ　Ａ，Ｔａｒｃｅａ　Ｖ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ　ａｎｄ　ａｎｎｏｔａｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｉｎｔｅｒａｃｔｏｍｅ　ｕｓｉｎｇ　ｔｈｅ　ＭｉＭＩ　ｐｌｕｇｉｎ　ｆｏｒ　ｅｙｔｏｓｃａｐｅ　［Ｊ］．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，２００９，２５（１）：１３７—１３８．　［１９］　Ｌｉｎ　Ｃ　Ｙ，Ｃｈｉｎ　Ｃ　Ｈ，Ｗｕ　Ｈ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｈｕｂｂａ：ｈｕｂ　ｏｂｊｅｃｔｓ　ａｎａｌｙｚｅｒ－－ａ￣ａｍｅｗｏｒｋ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒａｃｔｏｍｅ　ｈｕｂｓ　ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｎｅｔｗｏｒｋ　ｂｉｏｌｏｙｇ［Ｊ］．Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００８，３６：４３８—４４３．　（责任编辑郑小虎）