q7AICH三方协调指导原则活性药物成分(API)的GNP指南

q7A ICH三方协调指导原则 活性药物成分（API）的GNP指南

q7A ICH三方协调指导原则 活性药物成分(API)的GNP

指南

Q7A ICH三方协调指导原则 2000年11月 公开咨询以后的一致意见 (ICH进程第三阶段) 目录 1 绪论 1.1 目的 1.2 适用性 1.3 范围 2 质量管理 2.1 总则 2.2 质控部门的职责 2.3 生产活动的职责 2.4 自我审查 2.5 产品质量回顾 3 人员 3.1 人员资格 3.2 个人卫生 3.3 顾问 4 厂房和设施 4.1 设计和建造 4.2 公用设施 4.3 水 4.4 污染 4.5 光照 4.6 污、废12. 3 资格确认 12.4 论证的方式 12.5 工艺论证 12.6 对已论证的系统的定期检查 12.7 清洁论证 12.8 分析方法论证 13 变更控制 14 物料的拒绝和再使用 14.1 拒绝 14.2 再处理 14.3 返工 14.4 物料和溶剂的回收 14.5 退回 15 投诉和收回 16 合同生产商 17 代理商、中间商、贷易商、分销商、再包装商和再标签商 17.1 适17.2 分发的API和中间体的可溯性 17.3 质量管理 17.4 中间体和APIs的再包装，再标签和搁置 17.5 稳定性 17.6 信息传递 17.7 投诉和收回的处理 17.8 收回物处理 18 对细胞培养/发酵生产的API的特殊要求 18.1 通则 18.2 细胞库的维护和记录保 18.3 细胞培养和发酵 18.4 收集、分离和纯化 18.5 病毒去除/灭活步骤 19 供临床研究用API 19.1 通则 19.2 质量 19.3 设备和设施 19.4 原材料的控制 19.5 生产 19.6 论证 19.7 变更 19.8 实验室控制 19.9 文档记录 1 前言 1.1 目的 本指南旨在提供在适当的系

统下为了控制生产原料药的质量而实施的良好药品生产规范(GMP)的指南。本s材料的接受、生产、包装、重新包装、检签，重新标签、质量控制、出厂放行、贮存和出厂和

其它的相关控制。本指南中的术语“应当”指期望使用的建议，除非不合适或可提供至少能得到同等程度的质量保证的另一种方法。本指南中的“现行GMP”与 “GMP”是相同的。 总体上，本指南不包括从事生产的人员的安全，也不涉及环境保护，这两方面是生产企业的内在责任并受国家法律的约束。 本指南不用来规定注册/申报的要求或修改药典标准。也不影响相关的管理机构对原料药的销售上市生产的许可和药品申报的文本中制定APIs具体的注册/申报要求的职能。申报者必须做到其在注册/申请文件中的所有承诺。 1.2 适用性 世界范围内，物质由于分类方法不同而不同，一种活性药物组分也是如此。当某一种物质在某一地区或国家被列为APIs，并已在制剂生产中使用时，它必须按照本指南的要求进行生产。 3范围 本指南适用于人用药品的APIs生产。也同样适用于无菌APIs灭菌之前的生产。本指南不包括无菌APIs的消毒和灭菌过程，但此过程需按照当地政府GMP指南要求进行。 本指南包括通过化学合成、提取、细胞培养/发酵，天然资源的回收或通过以上方法联合生产的APIs。第18节描述了由细胞培养/发酵途径生产的APIs的专用指南。 本指南不包括所有疫苗，全细胞，全血和血浆，血液和血浆制品(血浆提取物)和基因治疗的APIs。但是，它包括由血液和血浆作为原料制得的APIs。注意:细胞底物(哺乳动物、植物、昆虫和微生物细胞，组织或动物来源包括转基因动物)和前期工序也可以遵守GMP。但是，本指南不适用于用医用汽体、大包装的药品和放射性药物的生产和控制。 19节包含的指南仅仅适用于为生产临床试验(研究用药品)用药品中使用的APIs的生产。 “API起始物料”是一种原料，是中间体或在生产某一

个API时作为该API一个重要结构片断的API。一种“API起始物质”可能是一种商品，一种根据合同或商业协议从一个或多个供应商中购买的或自行生产的物质。一般地“API起始物质”有其特定的化学性质和结构。 生产企业应指出并证明API开始产生的那时刻的理由。对于合成过程来讲，起始点即“API起始物”进入合成过程的时刻。对于其

他过程(例如发酵、提取、纯化等)，起始点由具体情况制定，表1所示为一般情况下“API”起始物质”进入反应过程中的那一时刻。 从这一时刻开始，在本指南中定义的GMP适用于这些中间体和/或API生产过程。这包括对API的质量有重大影响的关键步骤的论证。但是，必须注意这样一个事实，即生产企业选择的论证步骤并不一定是一个关键步骤。 一般来说，本指南适用于表1中涂灰的步骤，并不要求完成所列的所有步骤，在API生产过程中，GMP的严格性在于它随过程的开始到最后完成，纯化和包装而提高。APIs的物理步骤如制粒、包衣、微粒大小的物理控制(如碾磨、微粒化)

均需至少按照本指南的标准进行。 本指南不适用于“API起始物质”引入前的步骤。 表1 API生产中本指南适用范围 生产类型 在该种生产类型中本指南的适用步骤(灰色) 化学生产 “API起始物质”的生产 “API起始物质”进入反应过程 中间体的产生 分离和纯化 物理过程和包装

动物来源的API 器官、液体或组织的收集 切片，混合和/或初始过程

“API起始场质”进入反应过程 分离和纯化 物理过程和包装 植物中提取的API 植物的收集 切片和最初的提取 “API起始场质”进入反应过程 分离和纯化 物理过程和包装 用为API的草药提取物 植物的收集 切片和最初的提取 进一步提取 物理过程和包装 由碎片或粉状草药组成的API 植物的收集和/或培养和收割 切片/碎化 物理过程和包装

生物技术发酵/细胞培养 主细胞库和工作胞库的建立 工作细胞库的维护

细胞培养和/或发酵 分离和纯化 物理过程和包装 传统产生一种API的发酵 细胞库的

建立 细胞库的维护 细胞进入发酵阶段 分离和纯化 物理过程和包装 2 质量管理 2.1 总则 2.10 质量应是全体生产人员的共同职责。 2.11 药品生产企业应制订有效质量管理体系。 2.12 质量管理体系应包含组织结构、程序、过程和资源以确保API满足其预期的质量和纯度要求的必要的措施。所有关于质量的措施应制度化和文件化。 2.13 应设独立于生产部门的质量机构，完成质量保证(QA)和质量控制(QC)的职责。可以是单独的

QA和QC或二者合并，这取决于机构的结构和规模。 2.14 指定专人负责释放行中间体和 APIs。 2.15 所有与质量有关的活动应及时记录在案。 2.16 记录并解释与已建立的规程的偏差，应调查关键的偏差，记录调查的过程和结果。 2.17 除非另有规定(例如，10.20节所述的在待验状态下的放行或在评价中的原料或中间体)，在质量管理部门未作出满意的评价之前，任何物料不得出厂或使用， 应对及时的制度检查、严重的GMP缺陷、产品缺点和相关的活动(如有关质量的投诉、反馈等)等，建立规程以明确管理责任。 2.2 质量部门的职责 2.20 质量部门应参予所有与质量相关的事务。 2.21 质量部门应审验和批准所有与质量相关的文件。 2.22 应设立独立的质量机构，其主要职责不得委派，应书面描述质量部门的职责，包括(但并不局限于)以下条款: 1 发出或拒收所有APIs，放行或拒绝不在本企业控制范围内的中间体。 2 制订一套发出或拒收原料、中间体、包装材料、标签材料的规章制度。 3 在API出厂前检查已完成的每批产品和关键步骤的实验室质量控制记录。 4 确保重大的偏差得到调查和解决。 5 批准所有的标准和主要的生产方案。 6

批准所有影响中间体或APIs质量的规程。 7 确保自检的执行。 8 批准中间体和API的合同生产企业。 9 批准对中间体和API质量有潜在影响的一些变更。 10 检查和批准论证方案和报告。 11 确保与质量相关的投诉的调查和解决。 12 确保使用有效的规章制度

维护和校正关键设备。 13 确保合理检测物料并出具结果。 14 确保具有能支持APIs和/或中间体的再试验日期和失效日期的稳定性数据。 执行产品质量的回顾(2.5节) 2.3 生产的职责 应以书面形式描述生产活动的职责，包括但并不局限于以下条款: 1 根据书面规程准备、检查、批准和分发中间体或APIs生产的操作说明。 2 根据已获批准的操作说明生产APIs和中间体。 3 检查所有产品批记录，确保已全部完成并已签署。 4 确保报告和评价所有的生产偏差，确保所有重大偏差得到检查并记录结论。 5 确保清洁生产设施，必要时进行清毒。 6 确保进行必要的校正并保持记录。 7 确保厂房和设备得到维护并记录。 8 确保论证方案和报告得到审核并批准。 9 评价有关产品、工艺及设备的变更提议。 2.4 内部审计(自检) 2.4 为了检验和APIs的GMP规则的一致性，应根据已批准的规程进行定期的自检。 须对检查结果和纠正措施登记备案，并向企业管理层汇报，整改措施应及时有效地完成。 2.5 产品质量回顾 为了论证生产过程的一致性，应对APIs进行定期的质量检查，一般情况下，这种检查应每年进行一次并登记备案且至少应包括如下内容: 回顾关键的过程控制和关键的API测试结果。 回顾未能符合规定的所有批号。 回顾所有严重偏差或不相符的地方以及相关的调查。 回顾分析方法和生产过程中的所有变更。 回顾稳定性监测的结果。 回顾所有与质量有关的退货，投诉和收回。 回顾整改措施的执行 应评价回顾的结果，并决定是否进行整改或再论证。记录

整改活动的原因，应及时有效地完成已定的活动。 3 人员 3.1 人员资格 3.10 应有足够数量的经过一定教育、培训和/或有经验、能够从事和管理中间体和APIs的人员。 3.11 应以书面形式规定从事中间体和APIs生产的人员的职责。 3.12 应由有资格的人员定期培训，且应至少包括员工从事的和GMP规定的与劳动者工作相关的特殊操作。培训记录应记录在案，定期对培训进行评价。 3.2 个人卫生. 3.20 个人应具有良好的卫生和健康习惯. 3.21 人员应穿戴适合于他们所从事的生产活动的洁净服装，必要时服装应定期更

换。应穿戴防护衣物以保护头、脸、手和臂部，以防中间体和APIs受到污染。 3.22 人员应避免直接接触中间体或APIs。 3.23 应有和生产区域相分离的专门区域供吸烟，吃饭、饮水和贮存食物。 3.24 有传染性疾病或有暴露性外伤的人员不得从事危及APIs质量的工作。在某一时候，具有某一明显疾病或外伤的任何人(体检或管理中发现)不得从事其健康状况会对APIs的质量有负面影响的活动，除非其健康得到纠正或合格的医务人员认为其工作不会影响APIs的安全和质量。 3.3 顾问 3.30 生产和进行中间体或APIs控制的顾问应有足够的教育、培训和经验，以对所受聘的专业提出建议。 应保留这些顾问的姓名、地址、资格和咨询内容。 4 厂房和设施 4.1 设计和建造 4.10 根据生产的类型和步骤，选择、设计和建造用于生产中间体和APIs的厂房和设施，以确保使之适合于清洁、保养和操作。设备的设计应尽可能地减少污染。当中间体和APIs有微生物检查项目时其设备

应设