骨形态发生蛋白质7与代谢综合征的关联研究

中国药物与临床２０１６年１２月第ｌ６卷第１２期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｒｅｍｅｄｉｅｓ＆Ｃｌｉｎｉｃｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２０１６，Ｖｏ１．１６，Ｎｏ．１２　骨形态发生蛋白质７与代谢综合征的关联研究　吉晓琴秦洁　１９９０年Ｃｅｌｅｓｔｅ等［　］在实验中提取出一种蛋白，将其命名　为骨形态发生蛋白质（ＢＭＰ）７。ＢＭＰ７是转化生长因子（ＴＧＦ－￣）　风险　。肥胖属于一种慢性代谢性疾病，尤其是腹型肥胖是　ＭｅｔＳ的重要特征。体内贮存大量白色脂肪组织可引起肥胖．　家族中的一员，ＴＧＦ．Ｂ是一类能够调节细胞的分裂、移动及　凋亡过程的分泌性生长因子，ＢＭＰ７受体是膜蛋白受体。具有　丝氨酚苏氨酸蛋白激酶结构，与ＴＧＦ．Ｂ有类似的信号传导　机制。ＢＭＰ与胚胎组织的发育、功能维持及组织的修复密切　相关，在体内表现出广泛而重要的生物学作用。既往认为　ＢＭＰ７与胚胎发育、骨骼系统、肾脏系统以及神经系统等有着　密切关系［　。　代谢综合征（ＭｅｔＳ）的概念是由Ｒｅｖｅａｎ　Ｅ　］在１９８８年首次　提出的．其具体机制目前仍未完全阐明，有学者认为中心性　肥胖与胰岛素抵抗有可能是ＭｅｔＳ的基本病因［４］。ＭｅｔＳ是一　组以肥胖、高血糖（糖尿病或糖调节受损）、血脂紊乱以及高　血压等聚集发病的临床症候群，各种危险因素相互关联，其　发病是遗传因素与环境因素共同作用的结果。ＭｅｔＳ具有发病　率高、危害性大的特点，与２型糖尿病、心血管疾病等各种疾　病的发生发展有着密切关系，严重影响了人们的生活质量甚　至危及生命。同时，高尿酸血症可加重糖尿病代谢紊乱危险　性，血尿酸水平增高，与胰岛素抵抗密切相关，出现空腹高胰　岛素血症，促发血管动脉硬化＿５ｊ。因此．有关ＭｅｔＳ的发病机制　及有关防治方法的研究引起了国内外的广泛关注。如何能积　极、有效地防治ＭｅｔＳ已经成为全球的研究热点。如果通过研　究可以证明ＢＭＰ７基因变异与ＭｅｔＳ之间具有相关性。那么　就可以从分子水平上减少ＭｅｔＳ的发生．对心脑血管等疾病　的防治具有重要价值。述　　１　ＢＭＰ７与肥胖　哺乳动物体内存在两种脂肪组织：白色脂肪组织与棕色　脂肪组织。白色脂肪组织主要以三磷酸甘油的形式储存能　量，而棕色脂肪组织富含线粒体与解偶联蛋白１（ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ　１，ＵＣＰ１），线粒体可以产生大量ＡｒＩＰ，通过ＵＣＰ１的解　偶联作用，燃烧贮存的脂肪组织，释放热量来应对环境变　化。Ｔｓｅｎｇ等［　］报道通过促进棕色脂肪细胞的分化可以调控　体内能量平衡。肥胖具有明显的遗传性，其可加重２型糖尿　病、心血管疾病、卒中、某些癌症、早产儿死亡等疾病的发病　ＤＯＩ：１０．１１６５５／ｚｇｙｗｙｌｃ２０１６．１２．０２４　基金项目：中华医学会科技评审部课题（２０１０１２０２７２）　作者单位：０３０００１太原，山西医科大学（吉晓琴）；山西医科大　学附属人民医院内分泌科（秦洁）　通信作者：秦洁　棕色脂肪具有消耗能量的作用，如果把白色脂肪组织转化为　棕色脂肪组织，或将棕色脂肪组织移植到肥胖患者的体内．　就可能给肥胖患者带来福音。ＢＭＰ７能够调节棕色脂肪组织　的代谢平衡［８］，能够逆转肥胖，ＢＭＰ７也可以通过ｍＴＯＲ途径　调节食欲，减少食物摄入量，从而达到显著减轻体质量及改　善ＭｅｔＳＥ９］。有关研究提示ＢＭＰ７基因变异可能与新疆维吾尔　族老年人肥胖相关［１ｏ］。　２　Ｂ１ＭＰ７与糖尿病　糖尿病是一组复杂性疾病，是由环境因素及遗传因素共　同决定的。糖尿病的可怕之处并不在于疾病本身，而在于由　它所引起的并发症，尤其是心脑血管等疾病会显著降低患者　的生活质量甚至威胁生命，心脑血管疾病是我国国民死亡病　因的首位。胰岛素抵抗被普遍认为是ＭｅｔＳ中最重要的病理　生理基础。肝脏脂质过度沉积可导致胰岛素敏感性降低并促　进２型糖尿病的发生发展［１】］，同时可造成一定程度的肝脏损　伤，而肝脏的损伤又会进一步导致血脂紊乱。糖尿病前期虽　未达到糖尿病的诊断标准．但是已经出现胰岛素抵抗及胰岛　Ｂ细胞的分泌异常。因此糖尿病前期的人群是糖尿病的高危　人群。有关研究已经表明ＢＭＰ７基因变异与新疆维吾尔族人　糖尿病和胰岛素抵抗具有相关性｜ｌ２］。　糖尿病肾病是糖尿病最严重的并发症之一，是引起终末　期。肾衰竭的首要原因｜１３］，为社会及家庭带来了沉重的负担。　但其作用机制尚未完全清楚。是由多种因素共同作用的结　果。Ｙｅｈ等［１４］研究表明，氧化应激作用可以逆转肾小球系膜　细胞ＢＭＰ７和ＢＭＰ７ＩＩ型受体的表达下调，从而保护肾功能．　ＢＭＰ７在糖尿病肾病中的下降，可能与高糖诱导的氧化应激　有关。Ｍｉｃｈｏｓ等＿１５］研究表明：在建立的糖尿病大鼠模型中，发　现在发生。肾脏纤维化的过程中．有内源性ＢＭＰ７表达的亏　损。“等ｒ】６研究表明，ＢＭＰ７与ＴＧＦ－３１　存在动态平衡，当这一　平衡被打乱时，可加速糖尿病肾病的发展，ＢＭＰ７减少和　ＴＧＦ．１３１增加都会增加糖尿病肾病的发生。随着ＢＭＰ７在。肾　脏保护作用机制方面的深入研究，ＢＭＰ７可能会成为慢性肾　脏病尤其是糖尿病。肾病的干预手段及治疗新靶点。　３　ＢＭＰ７与高血压　高血压是心血管疾病死亡原因之一，是全球范围内重大　的公共卫生问题。它的发生是由遗传及环境因素共同作用形　成的结果。有关ＢＭＰ的遗传学及功能学的研究证明，ＢＭＰ信　・１７７２・　中国药物与临床２０１６年１２月第１６卷第１２期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｒｅｍｅｄｉｅｓ＆Ｃｌｉｎｉｃｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２０１６，Ｖｏ１．１６，Ｎｏ．１２　４６５—４８２．　号通路在调节胚胎血管发育中发挥了关键的作用，在成年人　中可促进血管内稳态　］。高血压病程较长的患者容易出现肾　脏损害．有研究表明在高血压患者中ＢＭＰ７基因表达的减少　［７］Ｙａｎｇ　ＷＪ，Ｋｅｌｌｙ　Ｔ，Ｈｅ　Ｊ．Ｇｅｎｅｔｉｃ　ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｏｂｅｓｉｔｙ［Ｊ］　Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ　Ｒｅｖ，２００７，２９：４９—６１．　可以导致高血压肾脏硬化，可能提示ＢＭＰ７基因变异降低了　对肾脏的保护作用，同时也可以引起潜在的其他疾病，表明　了ＢＭＰ７与高血压有着密切的关系［　］。Ｄａｖｉｅｓ等＿１９］研究表明，　ＢＭＰ７能够维持血管内皮细胞的持续分化，能够预防血管平　滑肌细胞向成骨细胞的分化．从而具有发挥预防血管钙化的　作用，同时能够维持血压的稳定。有关研究结果提示ＢＭＰ７　Ｓａｉｎｉ　Ｓ，Ｄｕｒａｉｓａｍｙ　ＡＪ，Ｂａｙｅｎ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ＢＭＰ７　ｉｎ　ａｐｐｅｔｉｔｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄ　ｅｎｅｒｇｙ　ｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ［Ｊ］．Ｅｎ—　ｄｏｃｒｉｎｅ，２０１５，４８：４０５—４０９．　Ｔｏｗｎｓｅｎｄ　ＫＴ，Ｓｕｚｕｋｉ　Ｒ，Ｈｕａｎｇ　ＴＬ，ｅｔ　ａ１．Ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　７（ＢＭＰ７）ｒｅｖｅｒｓｅｓ　ｏｂｅｓｉｔｙ　ａｎｄ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ａｐｐｅｔｉｔｅ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ａ　ｃｅｎｔｒａｌ　ｍＴＯＲ　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＦＡＳＥＢ，２０１２，２６（５）：２１８７—２１９６．　严治涛，李南方，郭艳英，等．骨形态发生蛋白７基因变异与新　疆维吾尔族肥胖人群的相关性［Ｊ］．中国组织工程研究与临床　基因变异可能是老年维吾尔族人高血压的遗传标志　。　４　ＢＭＰ７与血脂异常　根据２００５年国际糖尿病联盟（ＩＤＦ）关于ＭｅｔＳ的定义，　高甘油三酯血症及（或）低高密度脂蛋白胆固醇血症是ＭｅｔＳ　的主要组成成分已经没有异议。高甘油三酯血症是心血管疾　病的危险因素。目前有关ＢＭＰ＇／与血脂异常的关联研究报道　并不多。国内有研究提示新疆维吾尔族人群中，ＢＭＰ７是防止　甘油三酯升高的保护性因素，ＢＭＰ７基因变异可能与高甘油　三酯血症具有相关性［２１］。血脂异常中，目前只有高甘油三酯　血症被证明与ＢＭＰ７具有相关性。血脂中的其他组分研究尚　未证实与ＢＭＰ７相关。　现国际上广泛认同．对ＭｅｔＳ的防治应做到早期干预，尽　早控制其发生发展。ＭｅｔＳ中各个组分之间相互关联，互为危　险因素，因此治疗的关键靶点应针对ＭｅｔＳ中的各个组分，治　疗效果应强调血压、血脂和血糖各方面的综合达标。近年来　关于治疗ＭｅｔＳ新靶点的研究在不断展开，而ＢＭＰ７基因的　变异与ＭｅｔＳ及其各组分都具有明显的相关性。ＢＭＰ７是对人　体有益的基因，因此在分子水平上防止ＢＭＰ７基因位点的变　异，增强其对人体的保护作用，从根本上防止ＭｅｔＳ的发生，　延缓其发展，提高患者的生活质量是我们目前面临的严峻的　任务。　参考文献　［１］Ｃｅｌｅｓｔｅ　ＡＪ，Ｉａｎｎａｚｚｉ　ＪＡ，Ｔａｙｌｏｒ　ＲＣ，ｅｔ　１ａ．Ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｒａｎｓ—　ｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｂｅｔａ　ｆａｍｉｌｙ　ｍｅｍｂｅ￣ｐｒｅｓｅｎｔ　ｉｎ　ｂｏｎｅ・－ｉｎ－－　ｄｕｃｔｉｖｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｐｕｒｉｉｆｅｄ　ｒｆｏｍ　ｂｏｖｉｎｅ　ｂｏｎｅ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，１９９０，８７（２４）：９８４３—９８４７．　［２］Ｐａｎａｇｉｏｔｏｕ　Ａ，Ｅｖａｎｇｅｌｏｕ　Ｅ，Ｉｏａｎｎｉｄｉｓ　ＪＰ．Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ　ｓｉｇｎｉｉｆ—　ｃａｎｔ　ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｖａｒｉａｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｍｉｎｏｒ　ａｌｌｅｌｅ　ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ　ｏｆ　５％　ｏｒ　ｌｅｓｓ—ａｎ　ｏｖｅｒｖｉｅｗ：ａ　ｈｕｇｅ　ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］＿Ａｍ　Ｊ　Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ，２０１０，　１７２（８）：８６９—８８９．　［３］Ｒｅａｖｅｎ　ＧＭ．Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｄｉ—　ａｂｅｔｅｓ，１９８８，３７：１５９５—１６０７．　［４］Ｈｏｆｆｍａｎ　ＲＰ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｒａｃｉｌａ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ　ｉｎ　ａｄｏｌｅｓ．　ｃｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｔ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｒｅｖ，２００９，５：２５９．２６５．　［５］申红，张宏伟，张燕，等．高尿酸血症对２型糖尿病合并代谢综　合征的影响及其与胰岛素抵抗的关系［Ｊ］．中国药物与ｌ临床，　２０１４，１４（７）：９８０—９８２．　［６］Ｔｓｅｎｇ　ＹＨ，Ｃｙｐｅｓｓ　ＡＭ，Ｋａｈｎ　ＣＲ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃ　ａｓ　ａ　ｔｒａ—　ｇｅｔ　ｏｆｒ　ｏｂｅｓｉｔｙ　ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖ，２０１０，９（６）：　康复，２０１１，１５（２４）：４５１１－４５１５．　Ｐｅｒｒｙ　ＲＪ，Ｓａｍｕｅｌ　ＶＹ，Ｐｅｔｅｒｓｅｎ　ＫＦ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｌｉｐｉｄｓ　ｉｎｈｅｐａｔｉｃ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｎａｄ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｎａ—　ｔｕｒｅ，２０１４，５１０（７５０３）：８４—９１．　严治涛，李南方，郭艳英，等．骨形态发生蛋白．７基因变异与新　疆维吾尔族人糖尿病和胰岛素抵抗的相关性［Ｊ］．中华医学遗　传学杂志，２０１１，２８（３）：２８７　２９２．　Ｌｅｖｉｎ－Ｌａｉｎａ　Ｎ，Ｌａｉｎａ　Ａ，Ｒａｚ　Ｉ．ｒＩ１ｈｅ　ｅｍｅｒｇｉｎｇ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ＮＯ　ａｎｄ　ＩＧＦ一１　ｉｎ　ｅａｒｌｙ　ｒｅｎａｌ　ｈｙｐｅｒｔｏｒｐｈｙ　ｉｎ　ＳＴＺ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｄｉｂａｅｔｉｃ　ｒａｔ［Ｊ］．　Ｄｉ－ａｂｅｔｅｓ　Ｍｅｔａｂ　Ｒｅｓ　Ｒｅｖ，２０１１，２７（３）：２３５—２４３．　Ｙｅｈ　ＣＨ，Ｃｈａｎｇ　ＣＫ，Ｃｈｅｎｇ　ＭＦ，ｅｔ，ａ１．Ｄｅｃｒｅａｓｅ　ｏｆ　ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈｏ—　ｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ一７（ＢＭＰ一７）ａｎｄ　ｉｔｓ　ｔｙｐｅ　ＩＩ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＢＭＰ—Ｒ　ＩＩ）　ｉｎ　ｋｉｄｎｅｙ　ｏｆ　ｔｙｐｅ　１　ｌｉｋｅ　ｄｉａｂｅｔｉｃｒａｔｓ［Ｊ］．Ｈｏｍｅ　Ｍｅｔａｂ　Ｒｅｓ，２００９，　４１（８）：６０５—６１１．　Ｍｉｃｈｏｓ　Ｏ，Ｇｏｎｃａｌｖｅｓ　Ａ，Ｌｏｐｅｚ・Ｒｉｏｓ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｄｕｃｉｔｏｎ　ｏｆ　ＢＭＰ一４　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｂｙ　ｇｒｅｍｌｉｎ　１　ｅｎａｂｌｅｓ　ｕｒｅｔｅｒｉｅ　ｂｕｄ　ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　ＧＤＮＦ／　ＷＮＴ１　１　ｆｅｅｄｂａｃｋ　ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ　ｄｕｒｉｎｇ　ｋｉｄｎｅｙ　ｂｒａｎｃｈｉｎｇ　ｍｏｒｐｈｏｇｅｎ—　ｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００７，１３４（１３）：２３９７—２４０５．　Ｌｊ　Ｙ，Ｋａｎｇ　ＹＳ，Ｄａｉ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｔｏ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ　ｉｓ　ａ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｐａｔｈｗａｙ　ｌｅａｄｉｎｇ　ｔｏ　ｐｏｄｏｃｙｔｅ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｏ—　ｔｅｉｎｕｒｉａ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｐａｔｈｏｌ，２００８，１７２（２）：２９９—３０８．　Ｌｏｗｅｒｙ　ＪＷ，ｄｅ　Ｃａｅｓｔｅｃｋｅｒ　ＭＰ．ＢＭＰ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｎ　ｖａｓｃｕｌｒａ　ｄｅｖｅｌ－　ｏｐｍｅｎｔ　ｎａｄ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ　Ｒｅｖ，２０１０，２１　（４）：２８７－２９８．　Ｂｒａｍｌａｇｅ　ＣＰ，Ｔａｍｐｅ　Ｂ，Ｋｏｚｉｄｅｋ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ（ＢＭＰ）一７　ｅｘ—ｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｓ　ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　ｎｅｐｈｒｏｓｅｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＢＭＣ　Ｎｅｐｈｒｏｌ，２０１０，１１：３１．　Ｄａｖｉｅｓ　ＭＲ，Ｌｕｎｄ　ＲＪ，Ｍａｔｈｅｗ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｌｏｗ　ｔｕｒｎ　ｏｖｅｒ　ｏｓｔｅｏｄｙｓｔｒｏ—　ｐｈｙ　ａｎｄ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｃａｌｃｉｉｆｃａｔｉｏｎ　ａｒｅ　ａｍｅｎａｂｌｅ　ｔｏ　ｓｋｅｌｅｔａｌ　ａｎ　ａｂｏｌｉｓｍ　ｉｎ　ａｎ　ａｎｉｍａｌ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｋｉｄｎｅｙ　ｄｉｓｅａｓｅ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｊ　Ａｍ　Ｓｏｃ　Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００５，１６（４）：９１７—　９２８．　严治涛，李南方，郭艳英，等．骨形态发生蛋白７基因变异与新　疆维吾尔族老年人原发性高血压相关［Ｊ］．基础医学与临床，　２０１１，３１（１１）：１２６１—１２６６．　严治涛，李南方，郭艳英，等．骨形态蛋白７基因变异与新疆维　吾尔族人群高甘油三酯血症相关［Ｊ］．中华心血管病杂志，　２０１１，３９（３）：２２１—２２７．　（收稿日期：２０１６．０６．０２）