生酮饮食治疗儿童难治性癫痫的研究发展
摘要：难治性癫痫严重危害儿童的身心健康。通过整理中外多位研究者在儿童难治性癫痫治疗中采用生酮饮食疗法的进展性突破，分析患儿在患病、康复阶段采取不同饮食治疗方案的调查结果，提出运用生酮饮食疗法应对癫痫来提高生活质量。
关键词：儿童难治性癫痫、生酮饮食。
前言：小儿难治性癫痫是指经2种或2种以上抗癫痫药物正规治疗，仍不能完全控制发作[1-3] ，也称小儿药物难治性癫痫。随着抗癫痫药物( anti-epilepsy drugs, AEDs) 的不断创新、扩展以及人们对癫痫及癫痫综合征认识的深入, 目前有75%～80% 的癫痫患儿可以得到理想的控制, 但仍有20%～25% 的患儿经AEDs 治疗后仍不能控制发作[4-5]。生酮饮食作为一种有效的缓解儿童难治性癫痫疾病的治疗方法在国际医学领域得到越来越大的认可。目前全球已有40多个国家开展了生酮饮食治疗，在美国，多数癫痫中心均开展了该疗法,并取得了突破性的进展[6]。本文通过研究生酮饮食对儿童难治性癫痫的治疗效果, 制订适合儿童的治疗方案, 以期达到疗效最佳, 将会给患儿, 乃至社会带来福音。
1 生酮饮食的概念
生酮饮食（ketogenic diet，KD）是模拟禁食状态的高脂肪、低碳水化合物饮食方案。生酮饮食的特征为机体能量来源由以糖代谢为主转化为以脂肪代谢为主。生酮饮食治疗中，约90%的能量来自脂肪，约10%来自蛋白质和碳水化合物；多不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸的推荐比例为3：1；同时添加无糖的多种维生素、钙离子、叶酸等机体生长发育和生理活动的必需物质[7]。
2 生酮饮食的机制
生酮饮食是一个高脂、低碳水化合物和适当蛋白质的饮食，其抗癫痫疗效与丙酮、乙酰乙酸和（或）2羟丁酸有关[8]，它模拟了人体饥饿的状态。脂肪代谢产生的酮体作为另一种身体能量的供给源可以产生对脑部的抗惊厥作用。
其具体的抗惊厥机制还不清楚。一般认为可能有以下几方面：
1）、 改变脑的能量代谢方式。
2）、 改变细胞特性，降低兴奋性和,缓冲癫痫样放电。
3）、 改变神经递质, 突触传递, 神经调质的功能。
4）、 改变脑的细胞外环境, 降低兴奋性和同步性[9]。
生酮饮食疗法很可能是癫痫发作阻碍丙酮的代谢。丙酮中间代谢产物SD乳酸酰谷胱苷肽裂解酶通过影响钾离子通道发挥作用[10-11]。
徐向平等[12]利用生后28天的雄性SD大鼠，经皮下注射红藻氨酸制成颞叶癫癎模型后，分别予生酮饮食和正常饮食处理8周，观察大鼠自发性再发惊厥行为；揭示生酮饮食的抗癫癎机制，探讨生酮饮食对认知功能中空间学习和记忆能力的远期影响。
3 生酮饮食对癫痫患儿康复的积极作用的相关研究进展
生酮饮食对癫痫患儿的康复有极大的积极作用。许多中外研究者曾通过大量的实验发
现生酮饮食在癫痫的治疗领域有着不可或缺的作用.生酮饮食疗法在癫痫中的疗效主要来自于观察性研究。研究表明经生酮饮食疗法治疗的儿童其癫痫发作获得J，显著的控制，超过半数的患者癫痫发作的频次降低大于50％[13]。
最早由Wilder于1921年报告该方法治疗难治性癫痫，此后不断有临床及动物实验研究报道，疗效确切[14]。
高旭光带领其学生刘艳杰[15]等人通过对KD饲养的幼鼠采用戊四氮
(Pentylenetetrazole，PTZ)诱导痫性发作阈值的测定及点燃后其海马病理改变的观察，探讨和验证KD对实验幼鼠的抗痫作用，同时观察KD对幼鼠痫性发作强度的影响。实验发现：动物及饮食情况摄取生酮饮食饲料组的动物在实验过程中，进食良好，没有不健康迹象。并且生酮饮食对病性发作阈值及病性发作强度的影响生酮饮食饲料喂养10天后，生酮饮食饲料喂养组动物的病性发作阈值明显提高。即生酮饮食对患有癫痫的实验幼鼠的康复有着巨大的积极作用。
Susanne等[16]研究发现该食疗法耐受性较好．15名患儿中40％的癫痫发作频率降低了50％。且不同类型及不同年龄层次中癫痫发作频次均有减少。
CA0 De—zh等[17]（Shenzhen Children s Hospital，Shenzhen）通过选择l5例难治性癫痫患儿用合适中国人膳食习惯的生酮饮食方案进行治疗。随访其依从性、临床发作频率及不良反应。观察生酮饮食治疗d,JI,难治性癫痫的疗效及其安全性。结果l2例(80％)坚持治疗1个月，其中l0例(87．5％)癫痫发作减少>50％ ；10例出现轻重不一的不良反应(恶心、呕吐、腹泻、便秘、低血糖、高血脂、肝功能受损)，经对症治疗后均可缓解。综上生酮饮食方案治疗小儿难治性癫痫有效而安全。其疗效与发作类型无明显关系。
Hemingway等[18]随访了150例难治性癫痫患儿生酮饮食治疗后的疗效，结果治疗1年后，其中7％ 患儿癫痫发作完全控制，另20％ 患儿癫痫发作减少>90％ ；治疗后3～6年，27％ 患儿癫痫发作减少>90％ ，且大多数都已停止，13％患儿癫痫发作完全控制，另外在部分癫痫患儿中，虽然癫痫发作没有改善，但生酮饮食治疗可减少抗癫痫药物的数量，增加患儿的认知功能，改善患儿的运动行为能力。他通过生酮饮食治疗15例不同类型的难治性癫痫患儿，3例(20％)发作完全控制，其中1例正在逐步撤除生酮饮食。因此证实生酮饮食治疗中国小儿难治性癫痫的疗效与国外相当，当然这仍需要更大样本、更长时间的随访研究加以证实。
韩国学者一项多中心研究，从1995～2003年对199例难治性癫痫患儿进行生酮饮食治疗，结果68％ 能坚持治疗6个月，46％坚持12个月，最终有34％成功完成或正在坚持生酮饮食治疗，而癫痫得到完全控制[19]。
大量研究表明，生酮饮食可以提高儿童难治性癫痫治疗的依从性。
4 生酮饮食的不良反应和注意事项
生酮饮食通过模拟饥饿过程让机体达到和维持一种酮症状态，从根本上改变了传统饮食结构，因此其不良反应常常让人担心。常见的不良反应包括呕吐、腹泻、便秘、腹胀、厌食等消化系统症状，较少见的不良反应包括以三酰甘油、胆固醇为主的血脂升高，泌尿系统结石、维生素缺乏、低蛋白血症等。
国外研究表明生酮饮食对生长发育并无明显影响[20]，但并不排除生酮饮食的绝对禁忌症和相对禁忌症。，HUANG Tie—shua[21]在实验中发现10例有不良反应，其中7例是治疗后1个月内出现的消化道反应及开始治疗时出现的低血糖反应，予对症处理后很快好转；2
例治疗1个月后出现疲乏、睡眠增多，未对其生长发育构成影响，由于其疗效明显，家长仍坚持生酮饮食治疗；1例治疗1个月后出现肝功能损害及以三酰甘油升高为主的高脂血症，予降低生酮饮食比例后逐渐好转。
为更好的预防低血糖反应及缩短住院观察时间，证明生酮饮食同样可维持酮症状态Johns Hopkins医院提供生酮饮食方案：在酮症状态后予1／3生酮饮食，3 d后逐渐加量至全量的生酮饮食[22]。而后很多癫痫中心开始都采用Johns Hopkins医院方案，但后来均有所调整，并尝试其他改良方案取得成功[23]。
因此，生酮饮食需要家长特别精心的护理和配合，因为其疗效是逐渐显现的, 多数需要数天至数周。至少维持6周, 再评估是否有效，现主张治疗3 个月无效时可以放弃[24]。因此需认真选择病例，对患儿及其家长的意志力作出判断，而需人工喂养的年龄较小患儿通常较易执行。治疗前首先需向家长详细说明生酮饮食的疗效和不良反应，树立战胜难治性癫痫的信心；其次要教会家长自己制作食谱和食品，判断不良反应的轻重程度；还需和专业医师保持紧密联系。
小结：
生酮饮食（ketogenic diet）是一个高脂、低碳水化合物和适当蛋白质的饮食。这一疗法用于治疗儿童难治性癫痫已有数十年的历史，虽然其抗癫痫的机理目前还众说纷纭，但是通过上述大量研究表明其有效性和安全性已得到了公认。生酮饮食总体来说，严重的副作用很少，即使有一些轻微的副作用，大多数患儿也不需停止，但医生仍有必要对以下的副作用进行监测，并对其家庭进行随访。生酮饮食并不是完全没有风险的，应综合评价癫痫发作及大量抗癫痫药物对患儿的影响与生酮饮食副作用的利弊。随着社会的发展，科学的进步，应深入了解生酮饮食疗法，科学提高生酮饮食疗法的使用度，为广大儿童难治
性癫痫患者创造福音。
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