药物性肝损伤诊断评分系统的比较及应用体会

高旭东;樊艳华

【摘 要】目的:分析比较药物性肝损伤(DILI)因果关系评价表(RUCAM)及临床诊断量表(CDS)评分系统的一致性及优缺点,并进行应用评价.方法:回顾分析33例DILI病例,分别应用RUCAM及CDS评分系统进行量化评分,提出对评分系统的改进意见,并进行应用比较.结果:33例DILI病例,RUCAM系统评分提示高度可能和可能性大者25例(75.76％),显著高于CDS系统评分中确定和可能性大的16例(48.48％)(P＜0.01).采用我们建议的RUCAM评分系统评判,确定诊断及可能性大者占87.88％(29/33),显著高于RUCAM评分系统的75.76％(P＜0.01).结论:RUCAM评分系统较CDS评分系统的临床一致性高.改良RUCAM评分系统更有助于提高DILI的诊断率.%Objective:To investigate the congruity,

advantages

and

disadvantages

between

clinical

diagnostic

scale(CDS)and Roussel Uclaf causality assessment method(RUCAM)scale,and establish the improved RUCAM scale which was evaluated in clinical application to perfect the diagnosis of drug-induced liver injury (DILI). Methods:Thirty three DILI patients were enrolled.Each case was assessed with CDS and RUCAM scale by the same investigator and requirements of each system.Finally, suggestions of improvement were advanced to RUCAM scale.Results:The RUCAM showed DILI diagnosis rate was 75.76%, which was 48.48% in CDS.The diagnosis rate of the improved RUCAM scale was 87.88% and significantly higher than both of them(P＜0.01). Conclusion:Comparing with two clinical scales,the RUCAM scale produced assessment closer to clinical diagnosis, whereas the improved RUCAM

was discriminative power and closer than the primitive one.

【期刊名称】《中日友好医院学报》

【年(卷),期】2011(000)005

【总页数】5页(P259-262,266)

【关键词】药物性肝损伤;诊断标准

【作 者】高旭东;樊艳华

【作者单位】中日友好医院消化内科,北京100029;中日友好医院消化内科,北京100029

【正文语种】中 文

【中图分类】R575

药物性肝损伤 （drug-induced liver injury，DILI）又称药物性肝病，是常见的肝病之一，其发病率仅次于病毒性肝炎、脂肪性肝病（酒精和非酒精性），因未引起广泛的重视，常被误诊或漏诊[1]。长期以来，对于DILI的诊断一直存在困惑。一方面，DILI患者发病时间存在很大差异，临床表现与用药的关系常较隐蔽，易被临床医师忽视。另一方面，对于DILI至今仍没有一个很好的确诊方法和非常规范可靠的诊断标准。本文总结了33例

DILI患者，分析DILI因果关系评价表（Roussel Uclaf causality assessment method，RUCAM）[2]与临床诊断量表（clinical diagnostic scale，CDS）[3]的一致性及优缺点，并提出对评分系统的改进建议及应用评价。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集2003年1月～2009年1月在中日友好医院住院诊断为“DILI”的病例，剔除资料不全的病例，共有33例入选。

1.2 研究方法

采用回顾性研究方法，记录患者性别、年龄、用药史、临床表现、实验室及辅助检查，并记录治疗后肝功能变化情况。分别按RUCAM及CDS评分系统进行量化评分。

1.3 临床诊断与标准

33例病例经肝穿病理确诊和/或符合2007年消化病分会肝胆疾病协作组提出的急性DILI临床诊断标准[4]；①有与DILI发病规律相象的潜伏期，初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5d～90d；②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程；③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤；④再次用药反应阳性。其中重症DILI 4例，非重症29例。

1.4 诊断评分系统的改良

比较RUCAM及CDS评分系统的差别，结合临床资料的分析结果，提出对2种评分系统的改进建议，并进行应用评价。

1.5 统计学方法

统计学处理应用SAS7.0统计软件，组间比较采用配对χ2检验。

2 结果

2.1 患者一般情况

33例DILI患者中男19例（57.58%）、女14例（42.42%），男女之比为1.36：1。年龄18～76岁，平均49.91±15.45岁。33例中伴有发热、皮疹、白细胞降低、嗜酸细胞增加等肝外过敏反应表现分别为36.36%、9.09%、18.18%、12.12%。33例中12例（36.36%）在停药后发病，其中停药时间＜7d者占8例，7d～15d者2例，＞15d者2例。

2.2 导致DILI的药物

西药21例（63.64%），中药（包括中草药和中成药）11例（33.33%），保健品（含西洋参皂苷）1例（3.03%）。

2.3 2种评分系统比较

对33例DILI患者按RUCAM及CDS评分系统进行量化评分，结果以确定（或高度可能）、可能性大、可能、可能性小（或不大可能）表示，具体见表1。33例中2种评分系统评分结果完全符合有13例（39.39%），相差1级有16例（48.48%），相差2级有4例（12.12%）。

按CDS评分系统判定为确定和可能性大者16例（48.48%），RUCAM评分系统判定为高度可能和可能性大者25例（75.76%），具体见表2。经配对χ2检验，两者存在统计学差异 （P＜0.05），RUCAM评分系统较CDS评分系统更接近临床诊断。

2.4 改良RUCAM评分系统的应用及比较

我们建议的改良RUCAM评分系统见表3。将33例DILI患者按改良的RUCAM评分系统与原始的RUCAM评分系统进行评价比较，结果见表4。33例中2种评分系统评分结果完全符合有27例（81.82%），相差1级有6例（18.18%），无相差2级者。

33例中，按RUCAM评分系统判定为高度可能和可能性大者占25例（75.76%），按改良的RUCAM评分系统判定为确定和可能性大者29例（87.88%），具体见表5。经配对χ2检验，两者存在显著性差异（P＜0.01），改良的RUCAM评分系统较原始的RUCAM评分系统更符合临床诊断。

表1 RUCAM及CDS评分系统的应用评价结果（n）CDS RUCAM总计高度可能 可能性大 可能 不大可能确定 0 1 0 0 1可能性大 4 10 1 0 15可能 2 6 3 0 11可能性小 0 2 4 0 6总计 6 19 8 0 33

表2 RUCAM及CDS评分系统评分结果比较（n）CDS评分RUCAM评分总计≥6 ＜6≥14 15 1 16＜14 10 7 17总计 25 8 33

表4 改良RUCAM及原始RUCAM评分系统的应用评价结果（n）改良RUCAM RUCAM总计高度可能 可能性大 可能 不大可能确定 5 1 0 0 6可能性大 1 18 4 0 23可能 0 0 4 0 4可能性小 0 0 0 0 0总计 6 19 8 0 33

表5 改良RUCAM及原始RUCAM评分系统评分结果比较（n）改良RUCAM评分RUCAM评分总计≥6 ＜6≥6 25 4 29＜6 0 4 4总计 25 8 33

表3 改良的RUCAM评分系统评分范围：最高为20分，最低为-8分，判断标准为：≥10分确定，6～9分可能性大，3～5分可能，1～2分可能性小，≤0分可除外。指标 评分1.药物治疗与症状出现或实验室检查异常的时间关系（1）初次治疗5～90d；后续治疗1～15d +2（2）初次治疗＜5d或＞90d；后续治疗＞15d +1（3）停药时间≤15d（肝细胞型）或≤30d（胆汁淤积型/混合型） +1 2.病程特点（1）肝细胞损伤型停药后8d内ALT从峰值下降≥50% +3（2）肝细胞损伤型停药后30d内ALT从峰值下降≥50%，或胆汁淤积型/混合型，停药后180d内ALP/TBIL从峰值下降≥50% +2（3）胆汁淤积型/混合型停药后180d内ALP/TBIL从峰值下降＜50% +1（4）持续用药ALT、ALP或TBIL下降水平不确定 0 3.危险因素（1）饮酒或妊娠 +1（2）年龄≥55岁 +1（3）用药前肝功能异常或肾功能不全 +1（4）DILI史或家族中有此类药物所致肝损伤 +1 4.伴随用药（1）伴随用药与发病时间相符合 -1（2）已知伴随用药的肝毒性且与发病时间相符合 -2（3）有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等） -3 5.除外其他非药物因素6个主要因素：甲型、乙型、丙型或戊型病毒性肝炎；胆道阻塞；酒精性肝病

（AST/ALT≥2）；近期高血压或心脏病发病史；自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征等；巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）或单纯疱疹病毒（HSV）感染。（1）除外以上所有因素 +3（2）可除外4～5个因素 +1（3）可除外1～3个因素 -1（4）高度可能为非药物因素 -3 6.药物肝毒性的已知情况（1）在说明书中已注明 +2（2）曾有报道但未在说明书中注明 +1（3）无相关报道 -1 7.再次用药反应（1）阳性（单纯用药后ALT≥3倍正常值或ALP升高≥2倍正常值） +3（2）可疑阳性（ALT≥3倍正常值或ALP升高≥2倍正常值，但同时伴有其他因素） +1（3）阴性（ALT升高＜3倍正常值或ALP升高＜2倍正常值） -2（4）未再用药 0 8.肝外表现发热、皮疹、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（＞5%）（1）4～5项阳性 +2（2）1～3项阳性 +1（3）无 0

3 讨论

3.1 DILI诊断标准

对DILI的诊断至今没有一个很好的诊断方法和非常规范的诊断标准。1978年日本“肝和药物”研究会首先提出DILI的诊断方案[5]，该方案仅针对过敏或特异质性较明显者。1981年提出的Naranjo不良反应量表法应用于DILI的诊断，简便可行，但为非特异性诊断方法，灵敏性较低[6，7]。随着认识加深，1989年～1990年，在法国巴黎举行的一系列国际专家共识性会议上，国际医学组织理事会（CIOMS）组织相关专家制订了DILI标准定义及因果关系评估标准[8]，即Danan方案，但该方案较烦琐，实际操作困难。1993年，国际共识会通过了改良Danan方案[2]，即RUCAM评分系统，又称ICM标准，进一步提高了诊断可操作性和准确率，该方案沿用至今。1997年，Maria等[3]提出了较

简捷改良方案，即CDS评分系统，又称Maria标准，进一步提高了DILI诊断的可操作性，但没有考虑到肝损伤的分型特点。2004年DDW-日本会议上，日本肝病学会提出了新方案，在RUCAM量表的基础上增加了药物淋巴细胞刺激试验（DLST）[9]。该试验方法是分离外周血单个核细胞（PBMC），将其暴露于某种药物后，应用3HTdR检测淋巴细胞增殖情况。日本一直推荐这一检测，但其尚未在美国获FDA批准，可能因该检测缺乏标准化和可重复性不够[10]。我国很少开展淋巴细胞刺激试验，而且某些中药成分可引起假阳性，故此标准并不适用于我国[11]。目前，临床上应用最广的DILI诊断方案仍是RUCAM评分系统和CDS评分系统[12]。

3.2 DILI诊断评分系统的比较

本组研究将临床诊断为DILI的33例分别按RUCAM以及CDS评分系统进行量化评分，经配对χ2检验，提示RUCAM评分系统较CDS评分系统的临床一致性高。这可能与CDS评分系统更注重药物过敏反应，且在用药时间与起病关系上限制较严有关。本组33例中伴有发热、皮疹、白细胞降低、嗜酸细胞增加等肝外过敏反应表现分别为36.36%、9.09%、18.18%、12.12%，按CDS评分系统，大多数无此类症状患者要获得高分（＞14分）较为困难。在用药时间与起病关系上，CDS评分系统要求在服药4d～8周内才能获得高分，RUCAM评分系统则定在5～90d内；CDS评分系统要求在停药7d内起病才能得分，7～15d不能得分，≥15d扣分，而在RUCAM评分系统中，肝细胞损伤型≤15d，胆汁淤积型或混合型≤30d起病均可得分。本组33例中36.36%（12/33）患者在停药后发病，其中停药时间＜7d者占66.67%（8/12），7d～15d者 占16.67%（2/12），＞15d者 占16.67%（2/12），这12例在RUCAM评分系统中均可得分。Lucena等[13]研究结果亦提示，RUCAM评分系统更具实效性，评价结果更接近临床判

断。

CDS评分系统简单易行，但对于无肝外过敏反应、潜伏期稍长的药物反应、胆汁淤积型或混合型肝损伤的评价与临床一致性不高。Camargo等[14]比较RUCAM和CDS评分系统，结果也显示CDS评分系统对长潜伏期、停药后演变为慢性肝损伤者的诊断准确性较差。而RUCAM评分系统缺乏对肝外过敏表现和部分无临床表现患者的评价。许建明等[15]应用RUCAM评分系统，未能确定的DILI占54.5%，大多数DILI在关联性评价中仍处于可能或不太可能的疑似水平，提示RUCAM评分系统为临床诊断DILI提供了一个框架，但是还应不断改进。

3.3 DILI评分系统的改良

综合以上各点，我们尝试在RUCAM评分系统基础上进行如下修改：（1）考虑到部分患者可无临床表现，加入用药与化验检查异常的时间关系。（2）参考巴黎会议共识意见，将碱性磷酸酶（ALP）与总胆红素（TBIL）并列为胆汁淤积型/混合型肝损伤的评分标准。（3）考虑到有相关过敏史和肝脏、肾脏基础病可增加机体对药物毒性的敏感性，加入用药前是否存在肝肾功能损伤，是否存在DILI史或家族中有此类药物所致肝损伤这2个危险因素。（4）考虑到潜在其他疾病范围过大，更改为自身免疫系统疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征等。（5）考虑到胆汁淤积型和混合型肝损伤，再用药反应中加入ALP指标，并根据新近的分型标准[16]，将ALT升高≥2倍正常值改为≥3倍正常值。（6）参考CDS评分系统加入肝外过敏反应表现，包括发热、皮疹、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（＞5%）。（7）调整评分范围：最高为20分，最低为-8分，判断标准为：≥10分确定，6～9分可能性大，3～5分可能，1～2分不大可能，

≤0分可除外。

本文采用改良的RUCAM评分系统（见表3）对33例DILI患者进行判断，结果显示改良的RUCAM评分系统较原始RUCAM评分系统更符合临床诊断。但此评分系统还不能对DIIL进行早期诊断，且本组样本量不够大，此改良建议还需要进一步评估和验证。

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