摘要 本文介绍了XFⅡ型模数伸缩缝的现场施工工艺,对高等级公路桥梁伸缩缝施工中出现的常见质量问题进行了分析,提出了改进和完善伸缩缝施工的几点建议。 关键词 伸缩缝 安装 钢纤维 施工措施
前言 在公路桥梁建设中,为满足桥面变形的要求,通常在桥的两梁端之间、梁端与桥台之间或桥梁的铰接位置上设置伸缩缝。伸缩缝是保证桥梁结构安全的重要装置,也是桥梁上部结构的薄弱部位。桥梁伸缩缝的设计施工是工程技术人员一直关注的问题。笔者结合在张承高速公路L9合同段工作实践,就模数伸缩缝安装施工工艺及常见质量问题的改进处理进行探讨。
模数伸缩缝安装施工工艺 施工准备工作 1.人员配备
为顺利完成桥梁伸缩缝的安装施工,对相关施工人员进行了详细的施工技术、质量、安全保证措施等方面的交底,确保伸缩缝施工顺利完成。 施工班组人员配置表 附表1
2.主要机具配置
用于工程的设备需经调试运转正常,类型齐全、配套完整并全部达到完好标准,满足施工的要求。
施工班组机械设备配置表 附表2
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3.材料准备
1、伸缩缝的进场与存放情况
(1)按照设计图纸提出的不同型号、长度、密封橡胶件的类别及安装时的宽度等要求进行伸缩装置的购置和装配,不同牌号和型号的伸缩装置均应由专门的生产厂家成套供应。 (2)伸缩装置预先在工厂组装好,由专门的设备包装后运送工地。装配好的伸缩装置在出厂前,生产厂家按图纸要求的安装尺寸,用夹具固定,以便保持图纸需要的宽度并分别标出重量、吊点位置。
(3)伸缩装置运到工地存放时均应垫设高度距地面至少30cm并用彩条布覆盖好,确保其不受损坏。
2、钢纤维混凝土设计供应情况
按照相关技术要求,试验设计伸缩缝浇筑所用C50钢纤维混凝土配合比,必须采用强制式搅拌机拌和。C50钢纤维混凝土配合比如下表所示: 钢纤维混凝土设计配合比 附表3
3、施工开始前,施工技术人员熟悉、理解设计图纸以及相关的施工规范,并与施工人员一起到施工现场与设计图纸一一核对,找出所施工路段桩号、各类构造物及各类型伸缩缝设置地点,同时做好施工设备及材料的进场工作。 施工工艺和方法
桥梁伸缩装置安装对行车的平稳性起着重要作用,因此安装伸缩装置是一项重要而细致的工作,为保证伸缩装置的平稳性和使用的耐久性,保证施工质量,必须严格按照施工工艺精心施工,保证满足产品的实际使用性能。 第 2 页 共 7 页
1、施工工艺流程图
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桥梁伸缩缝施工工艺流程图 2、施工工艺
(1)施工前期准备工作
① 熟悉施工设计图纸和安装操作规程,检查、验收伸缩缝异型边梁的平整度、顺直度和缝体间隙。
② 机械设备、小型机具配备齐全,尤其是提供施工车辆过往的过桥板必须质量坚固、数量充足,以保证施工顺利进行。
③ 配齐备足防止污染路面的塑料布、胶带等材料及养护用的塑料薄膜、浇水工具等。
(2)开槽
①在桥面沥青混凝土铺装层施工完成后,根据各种类型伸缩缝施工设计图的要求进行准
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确放样以及确定开槽宽度,打上线以后用切割机切缝,切缝线以外的沥青混凝土路面必须仔细用塑料布覆盖并用胶带纸封好,以防切缝时产生的石粉污染沥青路面。切缝应整齐、顺直并注意把沥青混凝土切透,以免开槽时缝外沥青混凝土松动。
②用风镐开槽。开槽深度不得小于9cm,开槽时要将槽内的沥青混凝土、松动的水泥混凝土凿除干净,应凿毛至坚硬层并用强力吹风机或高压水枪清除浮尘和杂物。开槽后禁止车辆通行,严禁施工人员踩踏槽两侧边缘,以免槽两侧沥青混凝土受损。
③梁端间隙内的杂物,尤其是混凝土块必须清理干净,然后用泡沫塑料填塞密实。如有梁板顶至背墙情形,须将梁端部分凿除。
④理顺、调整槽内预埋筋,对漏埋或折断的预埋筋应进行修复,统一采用植筋胶或环氧树脂进行钢筋补植,补植深度不小于15cm。
⑤开槽后产生的所有弃料必须及时清理干净,确保施工现场整洁。
(3)缝体安装
①安装伸缩装置时,上部构造端部间的空隙宽度及伸缩装置的安装预定宽度,均应与安装温度相适应,并应遵照图纸规定。伸缩装置的安装,应在伸缩装置制造商提供的夹具控制(将伸缩装置预置)下进行。伸缩装置一般应在+5℃~+20℃的温度范围内安装。当伸缩装置的安装温度不同于图纸规定时,应根据跨径、桥面连续长度、安装时温度等综合计算,并经有关程序确认后对各项安装参数予以调整。伸缩缝定位宽度误差为±2mm,要求误差为同一符号,不允许一条缝不同
位置上同时出现正负误差。各种类型伸缩缝型钢伸缩间隙的确定与安装时温度有关,安装时按桥梁实际长度如伸缩余量充分,缝间隙可考虑适当收小,具体按照下式计算。
f=βα(tmax-tA)⨯L+fmin 其中:f 为间隙;
α=0.00001
tmax 采用的最高设计温度(℃) tA 安装温度(℃)
L 变位零点至计算点的长度
fmin 梁端的最小间隙,由生产商提高的伸缩缝资料查取
β 1.2~1.4
②安装时伸缩缝的中心线要与梁端中心线相重合。如果伸缩缝较长,需将伸缩缝分段
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运输,到现场后再对接,对接时将两段伸缩缝上平面置于同一水平面上,使两段伸缩缝接口处紧密靠拢并校直调正。用高质量的焊条,逐条焊接,焊接时宜先焊接顶面,再焊侧面,最后焊底面,要分层焊接并及时清除焊渣,焊接结束后用手提砂轮机磨平顶面。
③伸缩缝的标高控制与固定:采用10×10角钢作定位角钢,使伸缩缝上顶面比两侧沥青混凝土面层的标高低约2~3mm,同时控制伸缩缝的标高,然后对伸缩缝的纵向直线度也进行调整。伸缩缝的标高与直线度调整到符合设计要求后,可进行临时固定,固定时沿桥宽的一端向另一端依次将伸缩缝边梁上的锚固装置与预留槽内的预埋钢筋每隔2-3个锚固筋焊一个焊点,两侧对称施焊,以保证抄平后的伸缩缝不再发生变位,严禁从一端平移施焊,造成伸缩缝翘曲,绑轧钢筋用钢筋头垫好。
④伸缩缝的焊接:固定后对伸缩缝的标高再复测一遍,确认在临时固定过程中未出现任何变形、偏差后,把异型钢梁上的锚固钢筋与预埋钢筋在两侧同时焊牢,最好一次全部焊牢。如有困难,可先将一侧焊牢,待达到预定的安装气温时,再将另一侧全部焊牢。注意焊点与型钢距离不小于5cm,以免型钢变形。在焊接的同时,随时用三米直尺、塞尺检测异型钢的平整度,平整度应控制在0-2mm范围,否则很容易出现跳车现象。在固定焊接时,对经常出现的预留槽内预埋筋与异型钢梁锚固筋不相符现象,要采用U型或相应的钢筋进行加固连接,以确保缝体与梁体的牢固连接。连接处焊缝长度不小于10cm,按照规范要求采用浅接触,保证焊接长度。严禁出现点焊、跳焊、漏焊等现象。伸缩缝焊接牢固后,尽快将预先设定的临时固定卡具、定位角钢用气割枪割去,使其自由伸缩,此时要严格保护现场,防止车辆误压。
⑤模板安装。模板采用泡沫板、纤维板等,模板须坚固、严密,能确保在混凝土振捣时不出现移动并能防止沙浆流入伸缩缝内,以免影响伸缩。为防止混凝土从上部缝口进入型钢内侧沟漕内,型钢的上面必须要用胶布封好。 (4)C50钢纤维混凝土浇注
①在进行混凝土浇注前,预先在缝两侧铺上塑料布,并用宽胶带延切缝粘齐,保证混凝土不污染沥青路面。
②混凝土振捣时应两侧同时进行,为保证混凝土密实,特别是型钢下混凝土的密实,用振捣棒振至不再有气泡为止。
③混凝土振捣密实后,用抹板搓出水泥浆,分4-5次按常规抹压平整为止。这道工序应特别注意平整度,混凝土面比沥青路面的顶面略低1-2mm为宜,过高或过低都会造成跳车现象。
(5)混凝土养生与交通管制情况
①水泥混凝土浇筑完成后,然后覆盖塑料薄膜,视天气情况进行洒水养生,养生期不少于7天,养生期间严禁车辆通行。
②经过养生,水泥混凝土强度达到设计强度的75%以上后,可安装橡胶密封条,安
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装前必须把缝内充当模板的泡沫板、纤维板、漏浆的混凝土硬块全部掏干净后,嵌入橡胶条。
③对于另一幅主体工程施工和后续标线工程施工造成无法通车的必须设置过桥板进行交通疏导。在施工桥梁两端和前后开口部设置明显的警示标志以示对交通进行管制,防止车辆误入,对伸缩缝平整度等造成无法修复的损伤。 (6)施工过程中“零污染”控制
①施工过程中严禁污染路面及桥面,严禁将生活设施置于桥面或者路面之上,不准将生活垃圾抛弃在路面上。
②切割沥青混凝土时必须采取措施防止污染路面,清理出的垃圾放置在宽大的彩条布上,清理完毕卷起多余的彩条布将清理出的垃圾包裹严密,防止污染路面。 ③施工用机具、设备必须采取严格措施,避免漏油污染路面;施工过程中,包括搅拌运输车的出料斗均采取措施不准混凝土污染路面。 (7)伸缩装置安装检查项目 伸缩装置安装检查项目 附表4
(8)外观鉴定
伸缩缝无阻塞、渗漏、变形、开裂现象。 常见质量问题的改进处理
在现场施工过程中常常会出现以下几个问题梁体缝宽不均匀、预埋钢筋不对应、伸缩缝处沥青混凝土摊铺不平整、接缝焊接不透、路面污染、延行车方向的裂缝。
梁体缝宽不均匀,分析其原因主要是由于在梁板架设的过程中控制不严,架设后就造成了梁端不齐、缝宽不均匀,在施工中应该早期架设时引起注意,严格控制,或者在梁体现浇时对此问题进行纠正处理。 第 6 页 共 7 页
预埋钢筋不对应,分析其原因有埋设不均匀、其次还有由于梁板在架设和现浇时过车,碾压造成,可以在过车前,对此处进行铺垫对钢筋采取辅助固定措施,特别是桥面铺装混凝土浇筑前进行梳理,保证位置正确。在伸缩缝安装时如果仍然存在不对应或高度不足,可以采取鸭嘴型钢筋连接。
伸缩缝处沥青混凝土摊铺不平整,分析其原因主要由于在铺设沥青混凝土前,临时伸缩缝处理不到位,过于松散,在铺设沥青混凝土时车辆碾压,及铺设后重交通车辆碾压。可以在临时伸缩缝处理时,就将此处的混凝土浇筑20cm以上,确保振捣密实;在沥青混凝土路面铺设完成后及时切缝施工伸缩缝。
接缝焊接不透,分析其原因主要由于伸缩缝焊接工人工作责任心不强。质量意识不到位引起。需要通过技术交底和施工过程中的严格检查消除。
路面污染,分析其原因主要由于工艺执行不到位造成,可以从以下两点加强,一在切缝后应及时用清水冲洗,如果采用干法切缝可以采用空压机吹;二在浇筑混凝土时必须在沥青混凝土与伸缩缝接茬处用胶带粘一米以上的彩条布防止污染路面。
延行车方向的裂缝,分析其原因存在以下几种情况,施工过程中压光收面施工不当、混凝土养护不到位、混凝土强度不足过早开放交通通车。在施工中应该贯彻精细化施工,做到振捣密实,一遍提浆、两遍收面、四遍压光,实际施工中时常
会采用在表面撒布钢纤维的方法,以求减少裂缝,应在实际操作中杜绝;待混凝土完成终凝后,洒水覆盖养生,应下层覆盖一层塑料薄膜,再用土工布覆盖;在实际操作中可以在现场留取同条件试块,保证强度达到设计强度后方可开放交通。 结束语
桥梁伸缩缝施工质量的好坏对于桥梁整体结构会产生影响,带来一定的后遗症。应对伸缩缝施工全过程严格控制,确保桥梁伸缩缝的施工质量。 参考文献
1.《现代桥梁伸缩装置》 赵衡平编著 人民交通出版社 2.《公路桥梁伸缩装置》 JT/T 327-2004 第 7 页 共 7 页
中铁十六局集团武广客运专线XXTJIII标项目经理部项目队 施工工艺交底书
桥梁明挖基础施工工艺 一、桥梁明挖扩大基础施工
武广客运专线铁路中桥梁基础多采用钻孔桩基础和明挖扩大基础两种。采用明挖基础多是在地下水位底于基底,或渗透量小;基础埋置不深;基底承载力满足设计要求的地基。
扩大基础施工工艺流程见下图:
扩大基础施工工艺流程图 二、施工工艺 1、基坑开挖
石质基坑首先采用浅孔控制爆破松动,再利用机械开挖,人工配合。基坑开挖采用机械施工,人工配合,开挖根据设计尺寸、基础大小、放坡宽度和基底预留工作面的宽度来进行。边坡坡度按照施工规范及现场地质情况确定。基坑顶距开挖线1.0m以外挖排水沟,基坑顶做成4%反坡,疏导水流,防止地表水浸入基坑。坑缘留有护道,护道宽度不小于1m。基坑底设置排水沟和集水井及时清排水,保证基坑干爽。
如开挖时,地下水位高,要先降水后开挖。降水采用管井降水法,降水井的布置和深度根据开挖时的实际情况决定。
为防止基坑塌坍,基坑开挖过程中根据地质和实际情况设置木桩和竹扒加固防护。
基坑连续施工,机械开挖快到基坑底面时,预留30c m人工清底,以免扰动原地基。
2、基底检验
基坑开挖过程中,随时注意地质情况的变化,并与设计图纸相比较,若发 现同设计情况存在偏差,报请设计代表进行处理后施工。
岩溶地段明挖扩大基础,基底检查时,探明基底以下5m范围内有无溶洞,如存在溶洞,应立即通报监理单位及设计单位,进行相应处理。
基坑开挖后,对天然基底进行检验,合格后才能进行基础施工。基底检验的内容为:
基底平面位置、尺寸大小、基底标高、基地地质情况; 基底地质及均匀性、稳定性,承载力是否符合设计要求; 3、基底处理
基底地质情况与设计相符时,将表面松裂碎石块清除并清理平整、冲洗干净。 基底地质情况与设计不符时,则检查判定地基承载力能否满足需要和保证墩台的稳定,当不能满足需要时,与设计人员协商确定处理方法。
4、基础浇筑
支立模板时重新测量放线,放线时注意曲线上桥台中心座标与桥梁中心线有预定的偏差,放线时除核对标高外,还仔细核对桥梁墩台中心坐标。
模板采用组合钢模板,扣件式钢管脚手支架。模板要支立准确、牢固,浇筑混凝土时不能发生走模和变形。
部分明挖扩大基础根据设计要求,最底层基础不立模,直接在开挖面上浇注混凝土,施工前应认真阅读施工说明,严格按照设计施工。
钢筋在有防护的钢筋制做场地制作,现场绑扎成型。钢筋的根数、直径、长度、编号排列、位置等都要符合设计的要求,钢筋接头的位置和数量符合施工规范的要求。在钢筋上认真绑好高强水泥砂浆垫块,以确保钢筋的保护层厚度。
为了确保混凝土施工质量,混凝土在装配有自动计量系统的强制式搅拌机的拌合站集中拌制,使用混凝土运输搅拌车运输,输送泵或吊车吊装入模,混凝土连续浇筑,每节基础混凝土一次浇筑完成。浇筑时在基础整个平截面内水平分层进行,浇筑层厚控制在30cm以内,用插入式振捣棒分层捣固,保证混凝土密实。
混凝土浇筑期间设专人值班,观察模板的稳固情况,发现松动、变形、移位时,及时处理。混凝土收浆后立即覆盖养生。
5、基础回填
基础强度达到设计要求的强度后进行基础回填,桥墩扩大基础采用开挖原土进行基坑回填,回填土对称、水平分层进行并采用多功能振动夯实机夯实。
部分桥墩需根据设计要求采用M5浆砌片石回填至基础顶面,施工时应严格按照设计要求进行施工。
三、施工质量控制措施:
1、基坑开挖前要先做好地面排水,在基坑顶缘四周要向外设排水坡,并在适当距离设截水沟。
2、基坑施工不可延续时间过长,自基坑开挖至基础完成,要抓紧连续不断施工。
3、碎石类土及砂类土层基底承重面要修理平整,黏性土层基底整修时,要在天然状态下铲平,不要用回填土夯平。
牛磺酸合成工艺改进
摘要 从乙醇胺经二步反应合成牛磺酸,总收率58.5%。 关键词 牛磺酸 合成
牛磺酸,化学名为2-氨基乙磺酸,是人体内存在的一种具有多种生理功能的含硫氨基酸,具有促进大脑发育、增强视力、抗炎、解热、降血压、降血糖、强肝利胆等作用[1],是人体内最重要的氨基酸之一。牛磺酸无色、无味,且无任何毒副作用,故发达 对它的研究和应用十分重视。近年来随着对其生理作用、营养价值的深入研究,其应用变得非常广泛。牛磺酸在国外大量用作营养保健品和食品添加剂。据报道,美国和日本是最主要的消费国,年消费量分别达1万吨和5 000吨。
文献[2]报道牛磺酸的合成路线有十多条,方法各异,并各有优缺点。我国最早由长春制药厂于1981年合成牛磺酸,目前国内共有40多家牛磺酸生产厂家,年产量达5000吨,几乎全部出口。国内应用牛磺酸还处于初始阶段,年消费不足100吨,如果达到或接近美、日等国的消费水平,我国牛磺酸的年消费量可达3万吨。其巨大的经济效益和社会效益是显而易见的,应引起社会各界的高度重视。
1 工艺分析
我国目前采用最广的牛磺酸合成工艺为酯化还原法,即乙醇胺与硫酸酯化后,再用亚硫酸钠还原的工艺路线。该路线虽然原辅料价廉易得,对设备无特殊要求,操作也较简便,而且生产成本较低,但存在着酯化物水解严重及亚硫酸钠氧化损耗大这两大缺点,故总收率较低(通常在50%以下)。
我们结合对该工艺的研究及生产多年的经验,查阅了国内外大量参考文献,经过多次小试、中试放大和工业化大生产的摸索总结,最终确定了在还原反应中通入N2进行保护,并加入一种能防止酯化物水解的催化剂,以及改变物料添加方式等方法,较好地解决了问题,使小试总收率达58.5%,大生产总收率达61.3%,有效地降低了生产成本,并取得可观的经济效益。
经过反复论证,我们确定了影响收率的主要因素为:①催化剂浓度;②还原回流时间;③乙醇胺与亚硫酸钠摩尔比;④氮气流量。为了寻找最佳工艺条件,我们进行了四因素三水平的正交实验,见表1和表2。
表1 正交试验因素与水平
A催化剂浓度 B摩尔比 C还原时间 D氮气保护 因子水平 (g/L) (mol/mol) (h) (m3/h) 1 2 3 2 4 6 1∶1.1 1∶1.3 1∶1.5 30 35 40 0 1.2 3.6 表2 L9(3)正交试验结果
编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Ⅰ Ⅱ Ⅲ A 1 1 1 2 2 2 3 3 3 B 1 2 3 1 2 3 1 2 3 C 1 2 3 2 3 1 3 1 2 D 收率% 1 2 3 3 1 2 2 1 3 46.1 49.5 47.7 55.3 54.1 58.6 53.2 55.9 52.1 47.8 51.5 52.5 50.8 56.0 53.2 52.3 53.8 53.8 52.8 51.7 53.0 极差R 8.2 1.7 1.8 3.0 由表1、表2可以看出,各影响因素的主次顺序为A>D>C>B,即水解抑制剂对收率的影响最大,氮气流量次之,乙醇胺与亚硫酸钠的摩尔比(由于酯化和还原二步反应的反应物和生成物的摩尔系数均为1,且不可能用水制取较纯净的硫酸酯)更次,回流时间对收率的影响最小,从而确定最佳工艺条件为
A2B3C1D2,即催化剂浓度为4g/L,回流时间为30h,乙醇胺与亚硫酸钠的摩尔比为1∶1.3,氮气流量为1.2m3/h。实验结果,不论小试、中试放大或工业化大生产,该工艺条件均有良好的重现性,表明该工艺成熟稳定。
2 实验部分
2.1 酯化
NH2CH2CH2OH+H2SO4→NH2CH2CH2OSO3+H2O
将35ml水加入1000ml三口瓶中,冰浴至20℃,加76ml工业级乙醇胺,搅拌下,缓慢滴加75ml电池硫酸,控制温度在40℃以下(温度最好保持在20~30℃),滴完后,继续搅拌10min,加热,减压蒸干,得类白色粉状酯化物198g(保留于三口瓶中,备用)。 2.2 还原
NH2CH2CH2OSO3+Na2SO3→
NH2CH2CH2SO3H+Ha2SO4
将206g亚硫酸钠及450g水加入1000ml烧杯中,搅拌并升温至约60℃,使亚硫酸钠大部分溶解,然后加入4g催化剂。将此溶液倒入盛装酯化物的三口瓶中,通入1.2m3/h的工业级氮气,升温,回流30h,然后减压蒸水。趁热抽滤,滤饼(硫酸钠)用极少量水洗涤后弃去,洗液并入滤液。滤液水浴降温至40℃时应刚好有结晶(牛磺酸)析出,析晶温度过高或过低均不妥,滤液继续冷却至常温,抽滤得牛磺酸粗品,再经粗制、精制、干燥得含量在98.5%以上的牛磺酸102.7g,总收率达58.5%(注:粗制母液及精制母液应分别循环套用于下批的还原及粗制)。
3 讨论
3.1 水解抑制剂对收率的影响最大,但浓度过高或过低均使收率降低,原因是浓度过低时,抑制水解的程度不够,部分酯化物水解;而浓度过高时,离心分离的难度大(有一定的粘性),部分成品牛磺酸被丢弃而浪费。
3.2 还原时间延长,收率虽然有所提高,但提高的幅度较小,而水、电、汽等能耗却较大,故还原时间定为30h较合适。
3.3 氮气流量从0~3.6m3/h,收率有所提高,但氮气流量大,成本也大,故以1.2m3/h为宜。
3.4 乙醇胺与亚硫酸钠的摩尔比增大,收率也增大,但如果比例太大,则其他如成本、分离、能耗等负面影响也随之加大,因而将其定为1∶1.3为最佳。 3.5 直接将水及亚硫酸钠投入盛装酯化物的反应容器内的作法不妥,即使随即投入催化剂也会促使酯化物快速水解,造成酯化物水解严重而大大降低收率,必须用另一反应容器将亚硫酸钠和催化剂的混合水溶液预先配制好,并在盛装酯化物的反应容器已有氮气保护的条件下才能加入。
3.6 工业化大生产的收率高于实验室小试收率的原因,应是小试数量少而损耗大,而大生产物料多且损耗小所致。
3.7 本合成路线原辅料价廉易得,设备增加投入少,操作简便,工艺成熟稳定,成本降低而收率又有大幅度提高,值得推广应用。 朱子珍(广东健力宝药业 广东三水 528100) 李东其(广东健力宝药业 广东三水 528100) 戴玲(广东健力宝药业 广东三水 528100) 参考文献
1,特开昭.82-144284(CA1984;10:154501f) 2,陈敏无.现代化工.1991,6(4);29
收稿日期:2000-04-30 修回日期:2000-07-05
论著
替诺福韦的合成工艺改进
刘 嘉 , 李 科 , 孙海玲 , 冯继禄 (第二军医大学药学院药物化学教研室 , 上海 200433
作者简介 :刘嘉 (1980 , 男 , 硕士研究生 . E m ai:l nudt_li u ji a @hot m ai. l co m :l @si na . m
摘要 目的 :改进替诺福韦的合成工艺 。 方法 :以亚磷酸二乙酯和多聚甲醛经缩合 、 酯化得到对甲苯磺酸羟 甲基磷酸二乙基酯 (4 。 另以缩水甘油合成碳酸丙烯酯 , 与腺嘌呤反应得到 9 (2 羟丙基 腺嘌呤 (7, 在叔 丁醇钠作用下与 (4 经缩合 、 水解等反应制得抗病毒药物替诺福韦 。 结果 :优化后的制备工艺成本低 , 操作 简便 , 对环境污染减少 。 结论 :新工艺的产率达到 30%, 适合工业生产 。 关键词 替诺福韦 ; 合成 ; 工艺改进
中图分类号 :R914 文献标识码 :A 文章编号 :1006-0111(2021 01-0031-03 I mprove m ent of synthetic process of tenofovir
L I U Ji a , L I K e , S UN H ai ling , FENG Ji l u (D epart m ent o fM ed ici na l Chem istry , Schoo l of phar m acy , SecondM ilitary M ed i ca lU n i versity , Shangha i 200433, Ch i na
AB STRACT O b jective :T o i m prove the synthe ti c process of teno f ov ir . M eth ods :P t o luenes u lfonic ac i d diethoxyphosphoryl me t hy l ester(4 w as prepared from d i ethy l phosphate and parafor m a l dehyde by condensa tion and este rifica ti on . 9 (2 hydroxy propy l aden i ne (7 w as synt hesized by reacti on o f aden i ne and propy lene ca rbonate . In presence o f (C H 3 3CON a , co m pound (7 was connected w ith compound (4, and then hydro l y zed to teno fov ir . R esu lts :T he technique w as s uccessfull y i m proved due t o its l ow co st , easi e r opera ti on and less po ll u ti on to
the env iron m en t . Conclusion :The overall y ield o f t he i m proved synthetic process was 30%, wh ich is m ore suitable fo r i ndustria l producti on . K EY W ORDS
tenofov ir ; synthesis ; techn ica l i m prove m ent
替 诺福 韦酯 (teno fov ir d isoprox il fum ara te , 替 诺福韦双 异 丙酰 氧基 甲酯 富 马酸 盐 , 化 学名 为 (R [[2 (6 氨基 9H 嘌呤 9 基 ] 1 甲 基乙氧基 ]甲基 ]膦酸双 (异丙酰氧基甲基 酯富马酸盐 , 是一 可口服的开环 核苷酸 单膦酸 酯的前 药 , 结构 式如 图 1(1 所 示 , 口 服 吸 收后 迅 速 转变 成 替 诺福 韦 (P M P A, 2
[1]
。 P M PA 被 证实对人 类免疫缺 陷病
毒 H I V 及其他逆转录酶病毒具有广谱的抗病毒活 性 , 已于 2001年经美国 FDA 批准用于临床治疗艾
滋病的药物 [2]
。另外替诺福韦酯 正在进行针对慢 性乙型肝炎病毒 H BV 感染的临床试 验 [3] , 希望作
为抗乙型肝炎的一线治疗药物或与其他 抗乙型肝 炎药物联合应用。 文献 报 道 P M PA (2 的 合 成 路 线 主 要 有 两 条 [4~6]
: 以 (R 乳 酸异丁酯为原料 , 经羟基保护 ,
酯还原 , 磺酰化后与腺嘌呤缩合 , 经水解得带手性中 心开环核苷 , 以 D M F 为溶剂缩 合生成 (8, 再与三
甲基溴硅烷反应后水解得到粗品 (2, 经柱层析分 离后得到 (2 的纯品 , 此路线操作繁琐、 不 易控制 , 总收率低。 以腺嘌呤与碳酸丙烯酯缩合 , 在强碱 氢化钠的作用下发生缩合反应 , 经柱层析后水解获 得目标化合物。本实验改用较为温和的叔丁醇钠 , 避免了氢气的生成 , 适合工业生 产 , 且采用 水洗处 理 , 避免过柱损失 , 设计了如图 1所示路线 , 使得操 作简化 , 成本降低 , 提高了收率。 1 实验部分
1. 1 对甲苯磺酸羟甲基磷酸二乙基酯 (4 将亚 磷酸二乙酯 3(3 00g , 21mm o l, 多 聚甲醛 (0 83g , 27mm o l, TE A (0 4mL 和甲苯 (11m L 的混合 物回流反应 3h 后 , 冷却至 -10 , 缓 慢加入 TsC l (3 8g , 20mm o l 和 TEA (4 2mL , 滴毕 , 升至 室 温。反应 6h 后 , 停 止反应过 滤 , 滤 液用水和 饱和 NaC l 洗涤 , 无水 M gSO 4干燥 , 过滤 , 浓缩。得微黄色 油状物 (4 (4 67g , 收率 72 5%, 直接用于下一 步反应。
1. 2 R 9 羟 丙基腺嘌呤 (7 将 5%Pd /C(1g , t (. 31 药学实践杂志 2021年第 27卷第 1期
物冷却至 -10 , 缓慢加入 S 缩 水甘油 (5 (10g , 0. 14m o l, 持续通入氢气 (约 2个大气压 4h , 至不
再消耗氢气为止 , 过滤 , 浓缩 , 得无色油状物 (9. 6g , 收率 93%
。
图 1 替诺福韦酯的合成路线
将所得无色油状物、 碳酸二乙酯 (20mL, 0. 16m o l 和 21%乙醇钠的乙醇溶液 (3mL 混合加热 , 蒸 馏乙醇 , 浓缩。在 20mmH g 下精馏 , 收集 120 的 馏分 , 得到无色油状化合物 6(8. 9g , 收率 69% 。
将腺 嘌呤 (10g , 74mm o l, D M F (30mL 和 N a OH (0. 05g 混合加热 , 于 120 , 滴加 (6 (8. 2g , 80mm o l, 回流 12h , 甲苯 结晶 , 得白 色固体 7(12g , 收率 90. 4% 。 m p :192 ~195 。 [ ]20
D =+40. 5
(0. 5, 0. 1M HC l 。
1. 3 R 9[2 (二乙基膦酰甲氧基 丙基 ]腺嘌呤 (8 氮气保护下 , 将 (7 (1g , 5mmo l 加入 到无水 D MF(10mL 中 , 加热至溶解 , 降温至 20 , 固体 微小颗粒析出。 多次分批加入叔 丁醇钠 (1 2g , 12 5mm ol 至溶液黏稠 澄清 , 继续降温至 -10 , 缓慢滴加由 (4 (2 5g , 8mm ol 和 D MF(5mL 组成的混合液。 6h 后 , 停止反 应 , 浓缩 , 蒸除大部分 D MF 后 , 加入 C H 2C l 2(20mL 搅 拌 1h , 过滤 , 继续蒸除残余 D MF 。再加入 C H 2C l 2(20mL 稀 释 , 分别用水、 饱和 Na HCO 3溶液和饱和 N a C l 溶 液洗涤 , 无水 MgSO 4干燥、 过滤、 浓缩。柱层析分离 (C H 2C l 2 C H 3OH =30 1, 得白色固体 (8 (0 54g , 收率 30% 。 1
H N MR (C DC l 3: 8 334(s , 1H ; 7 972(s , 1H ; 6 105(s , 2H ; 4 33~4 38(m , 1H ; 3 991~4 162(m , 5H ; 3 903~3 949(m , 1H ; 3 801~3 877(m , 1H ; 3 540~3 617(m , 1 , 1. 4 替诺福韦 P M PA (2 氮气 保护 下 , 将 (8 (5g , 15mm o l 加入到无水 C H 3C N (40mL, 50 以 下 控 温 , 缓 慢 滴 加 (C H 3 3Si B r (7 5mL, 56mm o l, 回流 2h , 浓 缩。 加 50%NaOH 调 节 pH =3, 冰水结晶。可利 用酸碱 中和进 行纯 化 , 得白 色
固体 2(3 7g , 收率 88%, m p :281 ~283 . [ ]20 D =-21 3
(0 5, 0 1M H C l. FAB M S m /z:288(M +H + . 1
HNMR (CDC l 3: 8 141~ 8 159(s , 2H ; 7 285(s , 2H ; 4 128~ 4 309(m, 2H ;
3 872~3 925(m, 1H ;
3 5523` 617(m,2H ; 1 008~1 029(d , 3H 。 2 结果与讨论
侧链对甲苯磺酸羟甲基磷酸二乙基酯 (4 由两 步反应合成 , 第一步是利用多聚甲醛将亚磷酸二乙 酯进行羟甲基化 , 摸索了反应配比、 时间以及温度 , 以亚磷酸二乙酯与多聚甲醛的摩尔比为 1 1. 2、 反 应温度在 110 、 反应时间在 3h, 产物收率最高 , 能 达到 72. 5%, 无需分离即可进行第二步反应 , 使得 操作简化 , 损失减少和收率提高。
在合成 R 9[2 (二乙基膦酰甲氧基 丙基 ]腺嘌 呤 (8 时 , 文 献使用氢 化钠 , 反应活性 太高不 易控 制 , 且有氢气放出不适合大规模生产。我们用叔丁 醇钠替代 , 反应条件温和 , 收率稳定 , 并可中试放大。
32
Jou m a l o f Phar m aceuti ca l P ractice V o. l 272021N o . 1 表 2 鱼藤酮 辣椒碱悬浮剂回收率结 果 序号 样品量 (mg
加入对照品量 (m g 测得量 (mg 回收率
(% 平均回收率 R (% RSD (%
12. 602. 014. 6646102. 72 22. 602. 014. 605399. 77
32. 602. 515. 101099. 64100. 671. 65 42. 602. 515. 1638102. 14 52. 603. 025. 572098. 41 62. 603. 025. 6613101. 37
2. 9 鱼藤酮 辣椒碱中辣椒碱含量测定 精密吸取 鱼藤酮 辣 椒碱悬浮剂样品适量 , 按定氮法测定辣椒 碱 含 量 , 三 个 批 号 辣 椒 碱 含 量 为 100 99%、 102 98%、 102 42%。
3 讨论
定氮法测定鱼藤酮 辣椒碱悬浮剂中辣椒碱含 量的主要干扰物质是植物源蛋白质。从鱼藤酮 辣 椒碱悬浮剂中 蛋白质 含量测 定结果 来看 , 蛋 白质 含氮量约占辣椒碱含氮量的 1%~1. 6%。辣椒碱 的分子量是 305 4, 氮的分子量是 14, 含氮量约 为 4 6%, 而植物蛋 白质的含 氮量约 15%~16%[5], 因此同样 含氮 量辣椒 碱的 质量 是蛋 白质 的 3~4倍 , 实际 蛋 白 质 的 质 量 相 比 于 辣 椒 碱 质 量 小 于 0 5%。本检测方法比较简便 , 作 为半微量分析 是 可行的 , 在实践 中可以 作为辣 椒碱含 量的 测定 方 法。
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[5] 植物生理实验技术 [M].哈尔滨出版社 , 2002:154 收稿日期 :2021 05 19 (上接第 32页
利用柱层析方法分离纯化 (R 9 [2 二乙基膦 酰甲氧基丙基 ]腺嘌呤 (8 时 , 收率偏低 , 这可能是 由于该化合物 含有氨 基 , 极性较 大被硅 胶吸 附所 致。可尝试在洗脱剂中加入 TEA 以降低硅胶吸附 程度 , 提高 分离收 率。后采用 少量 水多 次洗 涤的 方式。文献 [6]为 防止产 物的损 失 , 不经 后处 理直 接投料下一步 , 但 实验发 现 , 反应很 不稳 定 , 可能 是由于杂质 过多的 原因。摸索 后发 现 , 可以 采用 多次少量蒸馏水洗涤的方式 , 以除去残余的 D M F , 以 3次为宜 , 可使 (R 9 [2 二乙基膦酰 甲氧基丙 基 ]腺嘌 呤以较 高的纯 度直接 投料 反应生 成 P M PA, 且水 相 可 循 环 套 用 , 避 免 了 过 柱 损 失 , 使 得 P M PA 提高了 10%的收率。
为了考察酸性对 P M P A 结晶的影响 , 我们测定 了不同 p H 值的收率 , 发现当 pH =3时 , 产率达到最 大值。 p H 值对产率的影响结果见表 1。
表 1 p H 值对 P M PA 结晶的收率 影响 p H 值 收率 % 2. 570. 8 388. 0
3. 572. 5
3 结论 用 S 缩水甘油合成 R 碳 酸 丙烯酯 , 与腺嘌 呤 反应得 到 R 9 (2 羟 丙基 腺嘌 呤 , 在叔丁 醇钠 作 用下与 以 亚磷 酸二 乙 酯和 多 聚甲 醛 为原 料 经 缩 合、 酯化反应合 成的活 泼中间 体对甲 苯磺 酸羟 甲 基磷酸二乙基酯反应 , 经缩合 , 水解等合成抗病 毒 药物替诺 福韦。本文 对原工 艺进 行了 优化 , 从 而 降低了成本 , 简化操作 , 目标化合物的收率比文 献 提高 10%, 且经过放大实验 , 更适合工业生产。
参考文献 :
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收稿日期 :2021 09 25 45
药学实践杂志 2021年第 27卷第 1期
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