普利类药物中间体ECPPA合成工艺研究进展

・４Ｏ・　陆海波等普利类药物中间体ＥＣＰＰＡ合成工艺研究进展　综述　普利类药物中间体ＥＣＰＰＡ合成工艺研究进展　陆海波　，季友卫　，黄小庭　，李坚军　（１．浙江工业大学药学院，国家化学原料药合成工程技术研究中心，杭州３１００１４；　２．浙江昌明药业有限公司，浙江天台３２１３００）　摘要介绍了药物中间体Ⅳ＿（（　一１．乙氧羰基一３．苯丙基）也．丙氨酸（ＥｃＰＰＡ）的特性及应用，　Ｏ按照合成方法的不同对普利类药物关键中间体ＥＣＰＰＡ进行分类叙述，包括迈克尔加成　法、亲核取代法、胺醛缩合法、还原氨化法，并对这些合成方法进行了评价。认为通过迈　克尔加成法合成该中间体具有操作简单、绿色环保、条件温和、成本低等特点，具有很好　的工业生产价值　关键词中间体；合成；研究进展　中图分类号ＴＱ２２６．３６　文献标识码Ａ　ＤＯＩ　１０．３９６９０．ｉｓｓｎ．１００６—６８２９．２０１６．０４．０１３　普利类药物是治疗高血压疾病的一类重要药　物，在国内已经广泛应用于临床。其药理特点主要　表现在可通过作用于肾素一血管紧张素系统来有效　调节控制血压、治疗充血性心衰，并能较好地预防　心肌梗死的发生、改善心梗的预后…。自１９８１年依　那普利以Ⅳ一（（５）一ｌ一乙氧羰基一３一苯丙基）一　一丙氨酸　咪达普利　（ＥＣＰＰＡ）为结构母核上市以来，以后系列普利类药　物都包含有该结构：　Ｏ　』ＮＨ　　Ｏ　ＮＨ　Ｏ．　Ｏ　一　／、＼一、　０　’＾　西拉普利　Ｏ　Ｉ　佣，　）　ｏ　Ｎ　Ｈ　ＥＣＰＰＡ　Ｈ。　贝那普利　因此，ＥＣＰＰＡ为普利类药物的重要活性片段和　结构特征。　ＥＣＰＰＡ在普利类药物结构中的广泛存在，该化　依那普利　合物的合成吸引了很多化学工作者的关注。本文　重点介绍几种重要的ＥＣＰＰＡ合成工艺，并按照合成　方法的不同进行分类叙述。　Ｏ　Ｎ　Ｈ　１迈克尔加成法　该反应路线通过有机胺对３一苯甲酰基丙烯酸　（或酯）的双键进行迈克尔加成反应引入氮原子，然　雷米普利　收稿日期：２０１６—０４—２８　２０１６年第２３卷第４期　化工生产与技术　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　。４１　后通过脱保护基得到化合物ＥＣＰＰＡ。　Ｌｉｕ等人以３一苯甲酰基丙烯酸为原料，在Ⅳ，ⅣＬ　双ｆ三甲基甲硅烷）脲（ＢＵＳ）催化下与Ｌ一丙氨酸苄酯　进行迈克尔加成反应，得到Ｍｉｃｈａｅｌ加成产物１，收　反应中使用三硼乙醚替代以往反应中硫酸的使用，　提高了酯化反应收率　。反应式为：　Ｏ　率７１．５％；化合物１与硫酸二乙酯在三乙胺催化下发　ｏ　生酯化反应生成化合物２，收率１６％。最后化合物２　０＋　．。　通过脱苄基保护得到ＥＣＰＰＡ，收率７０．２％。反应式　为（ＤＭＦ为Ⅳ，Ⅳ　一二甲基甲酰胺，Ｅｔ为乙基，Ｂｎ为苄　Ｎ　基）　：　Ｏ　１．ＢＳＵ，ＣＨ３ＣＯＯＥｔ　０Ｈ　４０－－４５℃，１　ｈ　℃　ＯＢ（Ｃ２Ｈ５）２ＳＯ４　ｎ．．。．．。．．．．．．．　．　。．｛　Ｅｔ３Ｎ，ＤＭＦ　５℃，８　ｈ　Ｏ　Ｈ，，Ｐｄ／Ｃ　Ｉ∞—。—＝ｎ　ＣＨ３ＳＯ－＿—　３Ｈ　ＥＣＰＰＡ。。　　２　℃２　该反应过程中催化剂ＢＵＳ成本高，化合物２合　成收率低，大规模工业化生产不合适。　唐林生等采用“一锅法”合成了３一苯甲酰基丙　烯酸乙酯，省去了上述反应中３一苯甲酰基丙烯酸的　酯化反应步骤，避免了　Ⅳ　一双ｆ三甲基甲硅烷）脲及　硫酸二乙酯的使用，降低了反应成本，对环境友好，　收率也有所提高　。反应式为：　０　０　。人　ＯＨ　Ｃ２ＨｓＯＨ　Ｈ２ＳＯ４　ｏ　收率７７％　。　２收率６５％　张洪学等等以苯和顺丁烯二酸酐为原料，经过　傅克酰化和酯化得到３一苯甲酰基丙烯酸乙酯，酯化　叫　ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ　收率９８％　’…　Ｏ　ＢｎＯ。　￣ＮＨ２￣ＴｓＯＨ　Ｈ，　————二———　ＥＣＰＰＡ。　ＯＢｎ　ＣＨ３ＣＯＯＨ，　Ｈ２ＳＯ４　４ｏ＾　５℃　２亲核取代法　该类反应最终以溴代化合物与有机胺的取代　反应构建ＥＣＰＰＡ关键结构为特点。因此，反应关键　步骤在于溴代化合物的合成，该方法为此中间体的　合成提供了一条新的途径。　１ｗａｓａｋｉ等人以苯丙醛为原料，经过缩合、水解、　卤代、酯化、取代、脱保护基反应得到产物　。该法　主要特点在于第２步采用生物合成法，在乙内酰胺　酶的催化下，选择性水解酰胺键，生成手性化合物，　收率９９．３％，节省了物料，易于后处理。反应式为：　ＫＣＮ，（ＮＨ４）２ＣＯ３　一ｃ　—　＼　ＮＨ　酶催化　・　—・－－・－・－—・——・—・—－■●　ＮＨ４ＣＩ－ＮＨ４ＯＨ　ＨＮ－Ｚ　ｌｌ　ｔ￣４５％Ｏ　一，ｃ。。Ｈ　Ｈ　ｓ。　，　ＨＮ　ＮＨ　ＮａＮ０，　收率９　Ｏ　・４２・　陆海波等普利类药物中间体ＥＣＰＰＡ合成工艺研究进展　综述　ｃ　—ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ　—ＳＯＣＩ２　￣７２￣／＇ｏ　Ｂｒ　默　Ｈ２ＮＬ　ＣＯＯｔＢｕ　ＣＦ３ＣＯＯｒｎｎｔＢＣＯＯＨ　ＥＣＰＰＡ———＋—＿－．　Ｕ　——ＥＧＰＰＡｏ　收率９０％　但此反应总收率较低，特别是第１步反应只有　４５％，且反应需要剧毒物料ＫＣＮ，安全环保隐患大。　浙江工业大学贾建洪等以顺丁烯二酸酐与苯　为原料，经过酰化、还原、溴代、取代反应的到　一溴代　苯丁酸乙酯，最后与Ｌ一丙氨酸反应得到目标产物　。　反应式为：　一　＋　ｏ　ＮＨ　３　．。　。ｌ眈　　伽　佣　ｑ￣８８％　６０℃，３　ｈ　Ｂｒ　。　ｏｎ　ＮＨ，Ｅ　Ｐ．．ＰＡ。ｏ　收率９ｏ％　收率８５％　该反应避免了许多反应中需要脱苄基过程。　虽然该过程每步收率都较高，但该反应中使用的　肼、三氯化磷、液溴等试剂，有一定环保隐患。　１９８９年，Ｈａｙａｓｈｉ等以２一氨基一４一苯基丁酸乙酯　为原料，与２一溴代丙酸苄酯在碱性条件下进行取代　反应得到化合物Ｓ－３，然后经过拆分得到化合物Ｓ　．ｓ　一３，收率４３．６％，最后化合物ｓ，ｓ　一３脱去苄基保护　基得到产物ＥＣＰＰＡ，收率９６％ｔ　。反应式为：　ＮＨ，　一　‘　Ｂｒ＼／ＣＯＯＢｎ　Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＳＯ　∞ＯＥｔ＋Ｍ丫ｅ　ｎ（ＣＴＨｓ）：ｎ（ＡｃＯＥｔ）＝１０：１　恧Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ。　Ｈ　３　ｈ，室温　虽然反应步骤简单，但该反应原料难得，且第ｌ　步反应收率较低。　３胺醛缩合法　Ｋｉｍ等将苯丙醛与￡一丙氨酸和氰化钠经过缩　合反应得到化合物４，接着与苄溴在碳酸铯催化下　生成化合物５，化合物５在盐酸催化下水解、酯化得　到化合物Ｓ　－３，该中问体再脱保护基得到化合物　■■ｌ　ＥＣＰＰＡ－Ｓ　，经过拆分得到产物ＥＣＰＰＡ，总收率　Ｏ　１２．５％　。反应式为：　Ｏ　Ｈ　。惑ＮａＣＮ　ＣＮ　ｌ　４　ＣＮ　。Ｂｎ＿Ｃ２Ｈ　ｓＯＨ，　ＨＣＩ　Ｏ　ｏ￣５℃，４８　ｈ　Ｓ　Ｎ赢￣收ＥＣ　ＰＰＡ　￣　Ｈ　Ｏ　ＥＣＰＰＡ・　２０１６年第２３卷第４期　化工生产与技术　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　。４３・　该反应路线较长，且收率低，反应中使用的氰　化物环境污染较大，已经很少用于实际生产。　４还原氨化法　Ｂａｎｔｎｏｌｉ等以２一羰基一４一苯基丁酸乙酯为原料，　在硼氢化钠催化下与￡一丙氨酸进行还原氨化反应，　然后碱性条件下水解，盐酸调节ｐＨ得含有一个手　性原子的化合物ＥＣＰＰＡ—Ｓ　，收率５７％，化合物ＥＣＰ—　ＰＡ—Ｓ　还需要继续拆分才能得到产物ＥＣＰＰＡＬ　。反　应式为：　∞吣　１．ＮａＢＨ３ＣＮ，Ｃ２ＨｓＯＨ　￣ＣＯＯＨ　ＣＨ　ＣＯＯＨ，１７　ｈ，室温　一　Ｊ—————————　・————－——－———－—・—————－——Ｉ■－　ＮＨ２　２．ＮａＯＨ，３．ＨＣＩ　／　ｌ　Ｏ　～叫　Ｉ　ｎ　Ｏ　。　收率５７％　该反应使用硼氢化钠作为还原氨化试剂，反应　过程中生成ＨＣＮ和ＮａＣＮ均有剧毒，对环境污染极　大，不适用于大规模的工业生产。　Ａｌｅｘａｎｄｅｒ等将２一氨基一４一苯基丁酸乙酯盐酸盐　与　一丙氨酸通过钯碳催化氢化、氨化得到含有１个　手性原子的化合物ＥＣＰＰＡ—Ｓ，收率６０％～６４％，化　合物ＥＣＰＰＡ—Ｓ还需要继续拆分才能得到产物　。　反应式为：　Ｃ１　Ｈ２Ｎｆ　／ｊ／　＋ＣＯＯＥｔ　　ｏｎ　Ｏ　２５＂Ｃ　ＥＣＰＰＡ－　该反应过程原料难得且收率不高，基本不适用　工业生产。　５　总结　Ⅳ＿（　）一１一乙氧羰基一３一苯丙基）－Ｌ一丙氨酸　（ＥＣＰＰＡ）中间体的合成涉及到许多普利类药物生　产，通过总结ＥＣＰＰＡ的合成工艺路线总结发现，迈　克尔加成法操作简单，成本较低，同时具有绿色环　保等优点，符合绿色化学发展方向，工业化应用前　景较大。但该方案中，绿色环保的傅克酰化反应制　备３一苯甲酰基丙烯酸乙酯的催化剂研究，不对称迈　克尔加成反应制备目标产物的研究工作，还有待进　一步深人。　参考文献　【１］徐铮奎．普利类药物今年出口大增【Ｎ］．医药经济报，２００７　—１２—１２（０１０）．　［２】Ｌｉｕ　Ｙ　Ｌ，Ｓｕｅｎ　Ｒ　Ｔ，Ｃｈｉｕ　Ｙ　Ｃ．Ｎ－（４一ＯＸＯ—ｂｕｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）一Ｌ—　ａｍｉｎｏａｃｉｄ—ｅｓｔｅｒ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ａｎｄ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｔｈｅｒｅ　０ｆ：ＵＳ２００６０００９６５２Ａ１［Ｐ］．２００６—０１—１２．　［３］唐林生，尹延柏，苏明阳，等．盐酸喹那普利的合成『Ｊ】．中国　医药工业杂志，２００９，４０（８）：５６３—５６６．　［４】张洪学，刘英，张勇，等．普利类药物的通用中间体ＥＣＰＰＡ　的制备方法：ＣＮ１０３３９６３３３Ａ［Ｐ］．２０１３—１卜２０．　［５】１ｗａｓａｋｉ　Ｇ，Ｋｉｍｕｒａ　Ｒ，Ｎｕｍａｏ　Ｎ，ｅｔ　ａｌ　Ａ　ｐｒａｃｔｉｃａｌ　ａｎｄ　ｄｉａｓｔｅ—　ｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ　ｅｎｚｙｍｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｃｈｅｍ　Ｐｈａｒｍ　Ｂｕｌｌ，１９８９，３７（２）：２８０—２８３．　［６贾建洪，６］夏建胜，盛卫坚，等．普利类药物中间体ＥＣＰＰＡ的　合成新工艺ＩＪ１．浙江工业大学学报，２００６，３４（５）：５０９—５１２．　【７】Ｈａｙａｓｈｉ　Ｋ，Ｎｕｎａｍｉ　Ｋ，Ｋａｔｏ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ　ｅｎｚｙｍｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　ｏｆ　３－Ａｃｙｌ——１——ａｌｋｙｌ——２——　ｏｘｏｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｅ一４一ｃａｒｂｏｘ—ｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ，１９８９，３２：２８９—２９７．　【８］Ｋｉｍ　Ｓ　Ｈ，Ｈｉｌｌ　Ｃ．Ａｒｏｍａｔｉｃ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：ＵＳ４６５２６６８　［Ｐ】．１９８７—０３～２４．　【９】Ｂａｎｔｎｏｌｉ　Ｊ，Ｒａｍｉｓ　Ｊ，Ｍａｎｉｎ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　３Ｈ—ｌａｂｅｌｌｅｄ　ｅｎａｌａｐｒｉｌ　ｎａｌｅａｔｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｌａｂｅｌｌｅｄ　Ｃｏｍｐｄ　Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ，１９８６，２３　（７）：７７１—７７６．　［１ＯＪ　Ａｌｅｘａｎｄｅｒ　Ｌ，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｐｈａｒ－　ｍａｃｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅｐｏｔｅｎｔａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　＾　［１（５）一（Ｅｔｈ　ｏｘｙｃａｒ－ｂｏｎｙ１）一３一ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｙ１］一（Ｓ）一ａｌａｎｙｌ一　一ｐｙｒｏｇｌｕ—ｔａｍＪｃ　ａｃｉｄ［Ｊ］．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ，１９８５，２８（１　１）：１５９６—　１６０２．