多发性骨髓瘤的蛋白质组学研究

西部医学２０１３年７月第２５卷第７期　Ｍｅｄ　Ｊ　Ｗｅｓｔ　Ｃｈｉｎａ，Ｊｕｌｙ　２０１３，Ｖｏ１．２５，Ｎｏ．７　多发性骨髓瘤的蛋白质组学研究＊　何爱丽，白　菊　（西安交通大学医学院第二附属医院，陕西西安７１０００４）　【摘要１　多发性骨髓瘤（ＭＭ）是一种恶性Ｂ细胞克隆性疾病，ＭＭ细胞对常规化疗的耐药率高，化疗有效率低。　迄今ＭＭ疗效和预后差，仍是一种不可治愈的疾病。ＭＭ发病机制甚为复杂，涉及控制细胞生长、增殖、分化、凋亡和耐　药等多条信号转导途径。新兴的蛋白质组学技术，是一种有效的高通量研究模式，能动态、整体、定量地考察疾病发生过　程中的全部蛋白质表达种类和数量的变化，本文就ＭＭ的蛋白质组学研究作一述评。　【关键词】　多发性骨髓瘤；蛋白质组学；发病机制；进展　【中图分类号】Ｒ　７３３．３　【文献标识码】Ａ　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｒｎ　１６７２－３５１１．２０１３．０７．００２　Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｎ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｍｙｅｌｏｍａ　ＨＥ　Ａ．－ｌｉ，ＢＡＩ　Ｊｕ　ｔＴｈｅ　Ｓｅｃｏｎｄ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｘｉ’ａｎ　Ｊｉａｏｔｏｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ．Ｘｉ’ａｎ　７１０００４，Ｓｈａａｎｘｉ．Ｃｈｉｎａ）　［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｍｙｅｌｏｍａ（ＭＭ）ｉｓ　ａ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　Ｂ　ｃｅｌｌ　ｃｌｏｎａｌ　ｄｉｓｅａｓｅ．ＭＭ　ｃｅｌｌ　ｈａｓ　ａ　ｈｉｇｈ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｒａｔｅ　ｔＯ　ｃｏｎ—　ｖｅｎｔｉｏｎａ１　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｒａｔｅ　ｉｓ　ｌＯＷ．Ｈｉｔｈｅｒｔｏ，ｔｈｅ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ＭＭ　ａｒｅ　ｐｏｏｒ．ＭＭ　ｉｓ　ｓｔｉｌｌ　ａｎ　ｉｎｃｕｒａｂｌｅ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ＭＭ　ｉｓ　ｑｕｉｔｅ　ｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ，ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ　ｐａｔｈ—　ｗａｙｓ　ｗｈｉｃｈ　ｃｏｎｔｒｏｌｓ　ｃｅｌｌ　ｇｒｏｗｔｈ，ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｎｅｗｌｙ　ｅｍｅｒｇｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ｉｓ　ａｎ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ａｎｄ　ｈｉｇｈ—ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｍｏｄｅ，ｗｈｉｃｈ　ｃａｎ　ｄｙｎａｍｉｃａｌｌｙ，ｉｎｔｅｇｒａｌｌｙ　ａｎｄ　ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｌｙ　ｅｘａｍ—　ｉｎｅ　ｔｈｅ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｙｐｅｓ　ａｎｄ　ｑｕａｎｔｉｔｉｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ａｌｌ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｄｕｒｉｎｇ　ｔｈｅ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｔｈｉｓ　ｔｅｘｔ　ｗｉｌｌ　ｍａｋｅ　ａ　ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙ　ｏｎ　ＭＭ　ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ　ｒｅｓｅａｒｃｈ．　［Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ］Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｍｙｅｌｏｍａ；Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ；Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ；Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　多发性骨髓瘤（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　Ｍｙｅｌｏｍａ，ＭＭ）是血液　系统常见的恶性肿瘤之一，以骨髓中单克隆浆细胞恶　性增殖导致溶骨性破坏，并分泌大量单克隆免疫球蛋　白或轻链为特征［１］。ＭＭ好发于老年人，随着我国人　口老龄化，其发病率近年来有明显上升趋势［２］。ＭＭ　的发病机制甚为复杂，呈现为多步骤、多阶段过程，在　此过程中，ＭＭ细胞或者骨髓微环境中的基质细胞等　长、凋亡、耐药等。通过蛋白质组学技术测定这些蛋　白质／多肽可从整体水平揭示疾病相关的生物标记　物，将有助于阐释发病机制，改善疾病预后。本文将　对ＭＭ的蛋白质组学研究进行评述。　１蛋白质组学及血清蛋白质组学　蛋白质组（Ｐｒｏｔｅｏｍｅ）的概念是１９９４年由澳大利　亚ｗｉｌｋｉｎｓ和ｗｉｌｌｉａｍｓ首先提出，其定义为“一种细　可通过自分泌和／或旁分泌各种细胞因子、生长因子　等多种蛋白质／多肽到血清中，参与ＭＭ细胞增殖、生　胞、组织或有机体所表达的全部蛋白质”Ｃ３３。血清蛋　白质组学是指研究选定的目标人群血清中表达的全　部蛋白质，在建立正常蛋白质表达图谱的基础上，寻　找其差异蛋白质点，鉴定疾病相关蛋白质，研究其结　基金项目：陕西省科学技术研究发展计划（２０１１Ｋ１３—０２）　执行编委简介：何爱丽，主任医师．医学博士，硕士生导师。现任西　安交通大学医学院第二附属医院血液科主任医师。学术任职：中华中医　药学会继续医学教育委员会委员、陕西省临床免疫学学会副主任委员、　构和功能，为研究重大疾病病理生理学机制、早期诊　断的特异性标志物、药物作用靶点等开辟新的途　径Ⅲ。　陕西省康复医学会理事、陕西省医学会副秘书长、陕西省血液病学会常　委，《西部医学》杂志编委，获第九届陕西省青年科技奖。主要研究方向：　血液恶性肿瘤的发病及耐药机制研究。以第一作者及通讯作者发表学　术论文近２０篇，其中ＳＣＩ收录论文４篇，合编著作２部，获陕西省科技　成果奖二等奖一项（第二完成人），以第一完成人获国家实用新型专利１　应用蛋白质组学技术对血液系统恶性肿瘤已进　行了一定的研究，但主要采用传统的双向凝胶电泳为　主的分离技术联合基质辅助激光解吸电离飞行时间　质谱（Ｍａｔｒｉｘ　ａｓｓｉｓｔｅｄ　ｌａｓｅｒ　ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ／ｉ０ｎｉｚａｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　ｏｆ　ｆｌｉｇｈｔ　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，ＭＡＬＤＩ—ＴＯＦ．ＭＳ）或蛋　项。已完成各级课题５项（包括国家自然科学基金），现承担国家自然科　学基金１项。Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｅａｉｌｉ＠ｍａｉｌ．ｘｊｔｕ．ｅｄｕ．ｃｎ　白质芯片一表面增强激光解析离子化飞行时问质谱　西部医学２０１３年７月第２５卷第７期　Ｍｅｄ　Ｊ　Ｗｅｓｔ　Ｃｈｉｎａ，Ｊｕｌｙ　２０１３，Ｖｏ１．２５，Ｎｏ．７　（Ｓｕｒｆａｃｅ—Ｅｎｃｈａｎｃｅｄ　Ｌａｓｅｒ　Ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ　Ｔｉｍｅ　ｏｆ　Ｆｌｉｇｈｔ　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，ＳＥＬＤＩ—ＴＯＦ—ＭＳ）　技术，以细胞系和／或骨髓细胞为研究对象，目的是寻　找早期诊断标志物、预测恶性血液病的预后、探讨抗　癌药物作用的分子机制和研制分子靶向药物。虽培　养的细胞系纯度高、易于操作，但难于反映疾病的真　实情况，而骨髓组织成分复杂、细胞异质性高，所以近　年来，有研究者对不同恶性血液病的血清标本进行分　析研究。２０００年开始了临床血清蛋白组学的研究，是　通过对血清样本中不同蛋白质标志物的分离纯化处　理，应用质谱技术分析进而获取血清蛋白质表达谱，　寻找差异表达的蛋白质和肿瘤标志物，用于对癌症进　行早期诊断、预后和动态监测［５］。　２血清多肽组学　寡肽与多肽的区别以氨基酸数量为界，多肽的氨　基酸数量超过１Ｏ个。目前的研究中通常将分子量小　于１０ｋＤａ的蛋白质均划分为多肽，其包含许多未开发　与疾病相关的生物信息资源。蛋白质通常分子量比　较大，结构改造较难，难于人工化学合成，具有较高的　生物活性的多肽则与之相反。基于此，临床蛋白质组　学的分支，血清多肽组应用而生，将在肿瘤生物标志　物的发现、疾病早期诊断、阐明发病机制和指导个性　化治疗、判断疾病预后等领域有着广阔的应用前景。　血清多肽图方法被誉为“全新健康指纹谱库”技　术，是分析比较目标人群与正常健康人群血清差异表　达多肽，将多个差异性的血清多肽联合绘制出疾病特　异性的血清多肽谱，据此谱图模式诊断疾病、阐明发　病及耐药机制、判断预后等，此方法在国内外研究工　作中备受青睐［６］。　３蛋白质组学所应用的核心技术　包括分离、质谱分析鉴定和生物信息分析技　术　。　３．１蛋白质分离技术包括双向凝胶电泳技术、蛋白　芯片技术、磁珠分离技术磁珠是近年发展起来并已广　泛应用于生物医学领域的一种新型多功能试剂。磁　珠在血清中筛选肿瘤标志物的基本原理与蛋白质芯　片大致相同，但与蛋白芯片相比，其存在两大优势：①　有比蛋白质芯片更高的灵敏度和准确度。②可通过　电喷雾离子质谱技术行序列分析等进一步深人地研　究差异生物标志物的结构。　３．２蛋白质鉴定技术　传统的蛋白质鉴定方法有免　疫印迹法、Ｅｄｍａｎ降解法、氨基酸组成分析等。质谱　技术是目前应用较多的鉴定技术，原理是首先应用电　离源的高能量把蛋白质分子转化为气相离子，再将具　有特定质核比（ｍａｓｓ　ｃｈａｒｇｅ　ｒａｔｉｏ，ｍ／ｚ）的气相蛋白质　离子输送至电场、磁场中进行分离，然后收集检测不　同的ｍ／ｚ的离子，根据所获得离子的ｍ／ｚ值，鉴定血　清中的未知蛋白质。包括基质辅助激光解吸离子化　飞行时问质谱（Ｍａｔｒｉｘ　Ａｓｓｉｓｔｅｄ　Ｌａｓｅｒ　Ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ　Ｉ—　ｏｎｉｚａｔｉｏｎ　Ｔｉｍｅ　ｏｆ　Ｆｌｉｇｈｔ　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，ＭＡＬ—　ＤＩ—ＴＯＦ—ＭＳ）、电喷雾离子阱质谱（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐａｒｙ　ｉｏｎｉ－　ｚａｔｉｏｎ　ｔｒａｐ　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，ＥＳＩ－ＭＳ）等。　３．３　生物信息分析技术（Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）　由数据　库、计算机网络、用于存储、管理与分析数据的应用软　件构成生物信息学。在蛋白组学研究中生物信息学　的核心是蛋白质数据库，最常用的数据库有蛋白质氨　基酸序列数据库（瑞士的ＳＷＩＳＳ－ＰＯＲＴ）、ＮＣＢＩ非冗　余蛋白质数据库（ＮＣＢＩ　ｎｏｎ—ｒｅｄｕｎｄａｎｔ　ｄａｔａｂａｓｅ，　ｎｒＮＣＢＩ）及ＴｒＥＭＢＬ（收集自动从核酸翻译而来的还　未进入ＳＷＩＳＳ－ＰＯＲＴ的蛋白质序列）。　４血清蛋白质／多肽组学技术进展　当今临床血清蛋白质组学在肿瘤早期诊断研究　中的主要技术进展为蛋白质组学技术，主要有蛋白质　芯片一表面增强激光解析离子化飞行时间质谱（ＳＥＬ－　ＤＩ—ＴＯＦ—ＭＳ）和ＣｌｉｎＰｒｏｔ系统。　４．１　蛋白质芯片一表面增强激光解析离子化飞行时间　质谱ＳＥＬＤＩ—ＴＯＦ－ＭＳ的工作原理是血清中各种蛋　白质／多肽被非特异性地吸附至表面带有不同功能基　团的蛋白芯片上，洗去杂质后，在质谱仪中受高能量　激光轰击后激发形成气化的离子，因离子在电场中长　短不一的飞行时间代表它们不同的质荷比，由此检测　器检测到的指纹图主要依据蛋白质／多肽质荷比的不　同及血清中蛋白质含量的多寡，利用位置、强弱不同　的峰直观地表现在显示器上。　但ＳＥＬＤＩ蛋白质芯片存在：①检测重复性和可靠　性尚欠佳。②不易测出低分子量蛋白质及低丰度蛋　白质［８］。③制作工艺复杂，价格昂贵。④蛋白质不能　直接用于进一步鉴定［９　等难题。　４．２　ＣＬＩＮＰＲＯＴ系统为进一步提高蛋白质组学技　术的灵敏度和特异度，用磁珠替换固体芯片进行样品　的纯化和富集，建立了ＣｌｉｎＰｒｏｔ系统，其优势是：①接　触面积大，分离容量大［９］。②富集后的样品容易洗脱　用于进一步鉴定。③ＡｎｃｈｏｒＣｈｉｐ样品靶上加有疏水　作用的化学基团，样品液滴浓缩可大大增加分析浓　度。④ＭＡＬＤＩ—ＴＯＦ质谱技术解决了非挥发性和热　不稳定性生物大分子解吸离子化的问题。⑤操作简　单快捷，可实现高通量，适用于临床检验。⑥ＣｌｉｎＰｒｏ—　Ｔｏｏｌｓ等分析软件能同时比较多种不同疾病组之间的　质谱差异表达谱图，差异表现形式多样化ｎ　。　５蛋白质组学在ＭＭ研究中的应用　西部医学２０１３年７月第２５卷第７期　Ｍｅｄ　Ｊ　Ｗｅｓｔ　Ｃｈｉｎａ，Ｊｕｌｙ　２０１３，Ｖｏ１．２５，Ｎｏ．７　５．１细胞蛋白质组学在ＭＭ研究中的应用应用蛋　白质组学可以研究ＭＭ的发病机制及阐明病理变化。　对经抗ＣＤ１３８免疫磁珠纯化的９例初诊ＭＭ患者浆　细胞和９例健康对照正常浆细胞进行研究，４３种蛋白　质存在差异性表达，６种蛋白经免疫印迹法证实，分别　为脯氨酸一１，谷胱甘肽过氧化酶１，膜联蛋白Ａ１，蛋白　酶体亚单位ａ型一５，蛋白酶体激活亚单位２和蛋白酶　体亚单位Ｊ３型一１０。应用ｓｉＲＮＡ抑制地塞米松敏感和　耐药ＭＭ细胞的膜联蛋白Ａ１表达，均可诱导ＭＭ细　胞死亡，提示膜联蛋白Ａ１在ＭＭ发病及耐药机制中　可能发挥一定的作用［１　。另对８例初诊ＭＭ患者浆　细胞的溶解物进行检测，发现２６８种蛋白质表达存在　显著性差异，这些蛋白包括细胞骨架蛋白、分子伴侣、　蛋白水解酶、氧化还原酶等［１引。为了解ＭＭ细胞与　骨髓微环境的相互作用，对ＭＭ细胞、破骨细胞和　ＭＭ细胞与破骨细胞共培养的分泌蛋白的表达进行　研究，发现一个６６ｋＤａ的蛋白质在共培养组中表达明　显升高，后鉴定为软骨素酶ｌ（ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｌ　，ＣＨＳＹ１）。ＣＨＳＹ１可直接调节Ｎｏｔｃｈ信号途径，通　过与Ｎｏｔｃｈ相结合或对Ｎｏｔｃｈ进行翻译后修饰，在　ＭＭ与骨髓微环境相互作用中发挥作用［１　。　可以明确药物治疗ＭＭ的机制。对经三氧化二　砷处理Ｕ２６６细胞进行研究，发现在三氧化二砷处理　组中热休克蛋白表达明显升高，１４－３－３￣、泛素蛋白酶　体系统的成员表达降低。进一步采用１４—３—３１；小干扰　ＲＮＡ技术使其低表达，可促进三氧化二砷诱导的　Ｕ２６６细胞凋亡，过表达１４－３—３　可减低Ｕ２６６细胞对　三氧化二砷的敏感性。抑制ＨｓＰｇ０与过表达１４－３—３　均可减低ＭＭ细胞对三氧化二砷的敏感性，提示二者　可作为ＭＭ药物干预的潜在分子靶标，增加对三氧化　二砷抗肿瘤活性机制的进一步理解Ⅱ　。　５．２血清多肽组学在ＭＭ研究中的应用　可以寻找　ＭＭ的血清诊断标志物。对２４例ＭＭ患者和４９例　对照血清进行分离，应用ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ—ＭＳ技术建立　了由ｍ／ｚ８１３１、２２７５２、ｌ１６６０三个蛋白质峰组成的　ＭＭ的血清诊断模型，敏感性为１００　，特异性为为　９３．８８　９，６，另外对３Ｏ例ＭＭ和５９例对照应用盲法验　证此模型，敏感性为８６．６７　［】引。对３Ｏ例初诊ＭＭ　患者和３３例健康对照的血清蛋白进行分析，发现有　３Ｏ个蛋白峰表达有显著性差异，特别是质荷比为　３４７２．７９、７７７８．３９、４０９３．０１、４９７１．１５、５３４３．９８的蛋白　更具有意义，这些可能是筛选多发性骨髓瘤的特异性　候选标志物　¨］。对２６例初诊ＭＭ患者与２６例正常　人群血清多肽质谱的研究，建立了ＳＮＮ诊断模型，由　４个多肽组成，分子量分别为２６６０．６５、２９００．４、　３３１５．９６、７７６３．２４　Ｄａ，其中７７６３．２４Ｄａ的多肽在ＭＭ　中表达减低，其余３个在ＭＭ中表达升高；另外选取　初诊２２例多发性骨髓瘤血清样本和４８例健康对照样　本作为验证组，对血清多肽谱图模型进行盲法验证，　敏感性及特异性分别为８７．５　、８６．３６％［＂］。　可以预测ＭＭ患者是否存在合并症，如骨质破　坏。对４例伴有３个以上部位的骨骼损害和２４例没　有骨骼损害的ＭＭ患者，利用蛋白芯片及ＳＥＬＤＩ技　术，在分子量２－２０ＫＤ范围内，发现有４个异常蛋白质　峰（５．８０２　ｋＤａ、６．６３９　ｋＤａ、６．４４３　ｋＤａ、１０．４７２　ｋＤａ）　在不伴骨骼损害的患者中高表达，而２．０１９ｋＤａ的蛋　白质峰在伴有骨骼损害的患者中高表达；通过部分最　小二乘法判别分析模型验证，预测精确度为９６　９，５～　１００　，而通过随机森林模型的预测敏感性及特异性　均为８７．５　，提示这些蛋白质可能成为ＭＭ合并多　处骨骼损害的潜在生物标志物［１引。可以预测ＭＭ患　者对药物的治疗反应，应用液相色谱和质谱技术对硼　替佐米治疗前后ＭＭ患者血清蛋白质差异表达进行　研究，发现在硼替佐米不反应组中载脂蛋白Ｃ－Ｉ和Ｃ＿　Ｉ　（ａｐｏ１ｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｃ－Ｉ　ａｎｄ　ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｃ－Ｉ　）明显富　集，这二者可能为ＭＭ硼替佐米耐药相关蛋白［１　。　６小结及展望　多发性骨髓瘤（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　Ｍｙｅｌｏｍａ，ＭＭ）是一种　恶性Ｂ细胞克隆性疾病，发病机制甚为复杂。近年　来，众多研究工作者对ＭＭ的发病机制进行深入研　究，形成了着重以ＭＭ细胞内重要信号通路、骨髓微　环境及两者间交互作用为靶点的非细胞毒性治疗的　新思路。因此，采用新技术筛选鉴定ＭＭ新的标记物　将有助于进一步阐明ＭＭ的发病机制，判断ＭＭ预　后，基于此产生新的治疗靶点，有望提高ＭＭ疗效，改　善ＭＭ预后。新兴的蛋白质组学技术，是一种有效的　高通量研究模式，能动态、整体、定量地考察疾病发生　过程中的全部蛋白质表达种类和数量的变化，获得一　些传统手段无法得到的新蛋白标志物、新关键分子，　极大地丰富了诊断标志物的优化选择组合，为寻找疾　病诊断的特异性标志物、全面探讨复杂发病机理、判　断疾病预后、预测复发和筛选治疗靶标提供新思路。　【参考文献】　［１］　Ｓａｎ　Ｍｉｇｕｅｌ　ＪＦ，Ｇｕｔｉｅ　ｒｒｅｚ　ＮＣ，Ｍａｔｅｏ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ　ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ　ｉｎ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｍｙｅｌｏｍａ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２００６，４２　（１１）：１５１０－Ｉ５１９．　［２］　Ｒａａｂ　ＭＳ．Ｐｏｄａｒ　Ｋ。Ｂｒｅｉｔｋｒｅｕｔｚ　Ｉ，ｅｔ　ａ１．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｍｙｅｌｏｍａ［Ｊ］．　Ｌａｎｃｅｔ，２００９，３７４（９６８６）：３２４－３３９．　［３］　Ｗａｓｉｎｇｅｒ　ＶＣ，Ｃｏｒｄｗｅｌｌ　ＳＪ，Ｃｅｒｐａ—Ｐｏｌｊａｋ　Ａ，ｅｔａ１．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｗｉｔｈ　ｇｅｎｅ－ｐｒｏｄｕｃｔ　ｍａｐｐｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ：Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｇａｎｉｔａｌｉｕｍ　［Ｊ］．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ，１９９５，１６（７）：１０９０—１０９４．　西部医学２０１３年７月第２５卷第７期　Ｍｅｄ　Ｊ　Ｗｅｓｔ　Ｃｈｉｎａ，Ｊｕｌｙ　２０１３，Ｖｏ１．２５，Ｎｏ．７　［４］　廖秋林，陈晓东，丁彦青．血清蛋白质组学技术及研究进展［Ｊ］．　中国病理生理杂志，２００８，２４（２）ｔ　４０２－４０７．　・９６７・　［１３３　Ｙｉｎ　Ｌ　Ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　１　ｉｓ　ａ　ｋｅｙ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ　ｉｎ　ｍｙｅｌｏｍａ　ｃｅＵ－ｏｓｔｅ—　ｏｄａｓｔ　ｉｎｔｅｒａｃｔｌｏｎｓＣＪ］．Ｊ　Ｂ　ｌ　Ｃｈｅｍ，２００５，２８０（１６）：１５６６６—１５６７２．　［１４３　Ｇｅ　Ｆ，Ｌｕ　ＸＰ，Ｚｅｎｇ　ＨＬ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ　ａｎｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ａｎａｌｙｓｅｓ　ｒｅｖｅａｌ　ａ　ｄｕｎｌ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ　ａｒｓｅｎｉｃ－ｉｎｄｕｃｅｄ　［５３　李萍，王红霞，张学敏．基于质谱技术的临床血清蛋白质组学　在肿瘤研究中的应用进展［Ｊ］．军事医学科学院院报，２００６ｔ　３０　（１）：９１—９４．　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｍｙｅｌｏｍａ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｐｒｏｔｅｏｍｅ　Ｒｅｓ，　２００９，８（６）：３００６－１９．　［６３　Ｔａｒｎａｒｉｓ　Ａ．Ｗａｔｋｉｎｓ　ＬＤ．Ｋｉｔｃｈｅｎ　ＮＤ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ　ｉｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ａｄｕｌｔ　ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ［Ｊ］．Ｃｅｒｅｂｒｏ－ｓｐｉｎａｌ　Ｆｌｕｉｄ　Ｒｅｓ．２００６，３：１１－２４．　［７３　Ｃｈａｍｂｅｒｓ　Ｇ，Ｌａｗｒｉｅ　Ｌ，Ｃａｓｈ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｎｅｗ　ａｐｐｒｏａｃｈ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ３．Ｊ　Ｐａｔｈ，２０００，１９２（３）：２８０—２８８．　［８３　Ｖｉｌｌａｒ－Ｇａｒｅａ　Ａ，Ｇｒｉｅｓｅ　Ｍ，Ｉｍｈｏｆ　Ａ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ　ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ｆｒｏｍ　ｂｏｄｙ　ｆｌｕｉｄｓ　ｕｓｉｎｇ　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ　Ｂ　Ａｒｉａ－　１ｙｔ　Ｔｅｅｈｎｏｌ　Ｂｉｏｍｅｄ　Ｌｉｆｅ　Ｓｅｉ，２００７．８４９（１－２）：１０５—１１４．　［１５３　Ｗａｎｇ　ＱＴ，Ｌｉ　ＹＺ。Ｌｉａｎｇ　ＹＦ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａ　Ｍｕｈｉｐｌｅ　Ｍｙｅｌｏｍａ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　Ｍｏｄｅｌ　ｂｙ　Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｂｅａｄ。。Ｂａｓｅｄ　ＭＡＬＤＩ－－　ＴＯＦ　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ　ｏｆ　Ｓｅｒｕｍ　ａｎｄ　Ｐａｔｔｅｒｎ　Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ　Ｓｏｆｔ－　ｗａｒｅ［Ｊ］．Ａｎａｔ　Ｒｅｃ（Ｈｏｂｏｋｅｎ）。２００９，２９２（４）；６０４—６１０．　［１６］唐娟。彭宽，李山．应用ｓＥＬＤＩ—Ｔ０Ｆ－ＭＳ技术分析多发性　骨髓瘤患者血清差异表达蛋白ＦＪ］．中国临床新医学，２００９，２　（６）：５５８—５６Ｉ．　［９３　Ｖｉｌｌａｎｕｅｖａ　Ｊ，Ｐｈｉｌｉｐ　Ｊ。Ｔｅｍｐｓｔ　Ｐ．Ｓｅｒｕｍ　ｐｅｐｔｉｄｅ　ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ　ｂｙ　ｍａｇｎｅｔｉｃ　ｐａｒｔｉｃｌｅ－ａｓｓｉｓｔｅｄ，ａｕｔｏｍａｔｅｄ　ｓａｍｐｌｅ　ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　ａｎｄ　［１７］Ａｉｌｉ　Ｈｅ，Ｊｕ　Ｂａｉ，ｔｈｅｎ　Ｈｕａｎｇ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｅｒｕｍ　ｔｕｍｏｒ　ｍａｒｋｅｒｓ　ｉｎ　ｍｕｈｉｐｌｅ　ｍｙｅｌｏｍａ　ｕｓｉｎｇ　ｔｈｅ　ｃＬＩＮＰＲ０Ｔ　ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｈｅｍａｔｏｌ，２０１２．９５（６）：６６８－６７４．　ＭＡＬＤＩ—ＴＯＦ　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ［Ｊ］．Ａｎａｌ　Ｃｈｅｍ。２００４，７６（６）：　Ｉ５６０－１５７０．　［ｉｏ３　Ｓｏｇａｗａ　Ｋ，Ｓａｔｏｈ　Ｍ．Ｋｏｄｅｒａｌ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｓｅａｒｃｈ　ｆｏｒ　ｎｏｖｅｌ　ｍａｒｋｅｒｓ　ｏｆ　ａｌｃｏｈｏｌ　ａｂｕｓｅ　ｕｓｉｎｇ　ｍａｇｎｅｔｉｃ　ｂｅａｄｓ　ａｎｄ　ＭＡＵＤ１一ＴＯＦ／　ＯＦ　ｍａｓｓ　［１８３　Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａ　Ｓ。Ｅｐｓｔｅｉｎ　Ｊ，Ｓｕｖａ　ＬＪ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ　ｔｈａｔ　ｄｉｓｃｒｉｍｉ－　ｈａｔｅ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｍｙｅｌｏｍａ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｏｒ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ｓｋｅｌｅｔａｌ　ｉｎｖｏｌｖｅ－　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ［Ｊ］．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ　Ｃｌｉｎ，２００９．３（７）．８２１—８２８．　［１１］Ｘｉａｏ　ＣＬ，Ｚｈａｎｇ　ＺＰ，Ｘｉｏｎｇ　Ｓ．ｅｔａ１．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ　ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ　ａｎａｌｙ—　ｓｉｓ　ｔｏ　ｄｉｓｃｏｖｅｒ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｔａｒｇｅｔｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｍｅｎｔ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｕｓｉｎｇ　ＳＥＬＤＩ—ＴＯＦ　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ　ａｎｄｓｔａｔｉｓｔｉ—　ｃａｌ　ａｎｄｍａｃｈｉｎｅ　ｌｅａｒｎｉｎｇ　ｔｏｏｌｓ［Ｊ］．Ｄｉｓ　Ｍａｒｋｅｒｓ，２００６，２２（４）：　２４５－２５５．　ｍｙｅｌｏｍａ［Ｊ］．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ　Ｃｌｉｎ，２００９。３（１１）：１３４８—１３６０．　［１２］Ｌｕ　ＣＨ，Ｇｅ　Ｆ．Ｌｊｕ　ｚ．ｅｔ　ａ１．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｂｕｎｄａｎｔ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｉｎ　Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　Ｍｙｅｌｏｍａ　Ｃｅｉｌｓ　ｂｙ　Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｒｏ－　ｔｅｏｍｉｃｓ＆Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍｓｔｉｃｓ．２０１０。３（１）ｔ５－９．　［１９］Ｈｓｉｅｈ　ＦＹ。Ｔｅｎｇｓｔｒａｎｄ　Ｅ，Ｐｅｋｏｌ　ＴＭ，ｅｔ　ａ１．Ｅｌｕｃｉｄａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＰＣ）一　ｔｅｎｔｉａｌ　ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｍａｒｋｅｒｓ　ｉｎ　ｍｕｔｌｉｐｌｅ　ｍｙｅｌｏｍａ　ｐａ—　ｔｉｅｎｔｓＦＪ］．Ｊ　Ｐｈａｒｍ　Ｂｉｏｍｅｄ　Ａｎａｌ，２００９，４９（１）ｌ１１５－１２２．　（收稿日期：２０１３—０４－０７；编辑；陈舟贵）　（上接第９６３页）　９４：１２０４—１Ｚ１０．　［Ｊ］．Ｂｒ　Ｊ　Ｈａｅｍａｔｏ１．２００９，１４４；２４－４０．　［１８３　Ｃｈｅｕｎｇ　Ｔｗ．ＡＩＤＳ－ｒｅｌａｔｅｄ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｅｒａ　ｏｆ　ｈｉｇｈｌｙ　ａｃｔｉｖｅ　ａｎ－　ｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ　ｔｈｅｒａｐｙ（ＨＡＡＲＴ）：ａ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｉｎｔｅｒｐｌａｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　［９３　Ｓｔｉｌｌｅｒ　ＣＡ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｇｅｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．　Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００４，２３：６４２９—６４４４．　ｉｍｍｕｎｅ　ｓｙｓｔｅｍ，ｖｉｒｕｓ，ａｎｄ　ｃａｎｃｅｒ［－Ｊ３．Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｖｅｓｔ，２００４，２２：　７８７－７９８．　［１０］ｖａｎ　ｄｅｎ　Ｂｏｓｃｈ　ＣＡ．Ｉｓ　ｅｎｄｅｍｉｃ　Ｂｕｒｋｉｔｔ　ｓ　ｌｙｍｐｈｏｍａ　ａｎ　ａｌｌｉａｎｃｅ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｒｅｅ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ａ　ｔｕｍｏｕｒ　ｐｒｏｍｏｔｅｒ［Ｊ３．Ｌａｎｃｅｔ　Ｏｎ—　ｃｏｌ，２００４，５：７３８－７４６．　［１９］Ｊａｒｒｅｔｔ　ＲＦ．Ｖｉｒｕｓｅｓ　ａｎｄ　ｌｙｍｐｈｏｍａ／ｌｅｕｋａｅｍｉａ［Ｊ］．Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．　Ｐａｔｈｏｔ，２００６，２０８：１７６－１８６．　［１　１３　Ｂｏｒｅｎ　Ｅ，Ｇｅｒｓｈｗｉｎ　ＭＥ．Ｉｎｆｌａｒｒｍ￣ａｇｉｎｇ：ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｉｍ—　ｍｕｎｅ－ｒｉｓｋ　ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ［Ｊ］．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ　Ｒｅｖｔ　２００４，３：４０１—４０６．　［１２３　Ｋｗｏｎｇ　ＹＬ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ　ＢＯ，Ａｄｖａｎｉ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｔ－　ｃｅｌｌ　ａｎｄ　ｎａｔｕｒａ卜ｋｉｌｌｅｒ－ｃｅｌｌ　ｎｅｏｐｌａｓｍｓ　ｉｎ　Ａｓｉａ：　ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ　ｓｔａｔｅ－　［２ｏ３　Ａｌｅｘａｎｄｅｒ　ＤＤ，Ｍｉｎｋ　ＰＪ，Ａｄａｍｉ　Ｈ　ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ　ｌｙｍｐｈｏｍａｓ　ｌ　ａ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ　ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ［Ｊ］．Ｉｎｔ．Ｊ．　Ｃａｎｃｅｒ。２００７，１２Ｏ：１－３９．　［２１］Ｓａｇａｅｒｔ　ｘ，Ｖａｎ　Ｃｕｔｓｅｍ　Ｅ．Ｄｅ　Ｈｅｒｔｏｇｈ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｇａｓｔｒｉｃ　ＭＡＬＴ　ｌｙｍｐｈｏｍａ　ｌ　ａ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｍｅｎｔ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　Ａｓｉａｎ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　Ｓｕｍｍｉｔ　２００９［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ　Ｏｎｃｏ１．　２００９，１０：１０９３－１１０１．　ｔｕｍｏｒ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌ，　２０１０。７：３３６－３４６．　［１３］Ａｏｚａｓａ　Ｋ，Ｔａｋａｋｕｗａ　Ｔ，Ｈｏｎｇｙｏ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｎａｓａｌ　ＮＫ／Ｔ－ｃｅｌｌ　ｌｙｍｐｈｏｍａ：ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ［刀．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｈｅｍａｔｏｌ，　２００８．８７±１１０－Ｉ１７．　［２２］Ｎｅｒｔｏｎ　Ｒ，Ｃｒｏｕｃｈ　Ｓ，Ａｎｓｅｌｌ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｈｏｄｇｋｉｆｆｓ　ｌｙｍｐｈｏｍａ　ａｎｄ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：ｆｉｎｄｉｎｇｓ　ｆｒｏｍ　ａ　ＵＫ　ｅａｓｅ－ｃｏｎｔｒｏｌ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｂｒ．Ｊ．　Ｃａｎｃｅｒ，２００７，９７：１３１０－１３１４．　［１４３　Ｋｒｏｌ　ＡＤＧ，ｌｅ　Ｃｅｓｓｉｅ　Ｓ，Ｓｎｉｊｄｅｒ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｉｍａｒｙ　ｅｘｔｒａｎｏｄａｌ　ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｆｆｓ　Ｉｙｍｐｈｏｍａ（ＮＨＬ）ｔ　ｔｈｅ　ｉｍｐａｃｔ　ｏｆ　ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ　ｄｅｆｔ—　ｎｉｔｉｏｎｓ　ｔｅｓｔｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｎｔｒｅ　Ｗｅｓｔ　ｐｏｐｕｌａ－　［２３３　Ａｎｄｅｒｓｏｎ　ＬＡ，Ｇａｄａｌｌａ　Ｓ。Ｍｏｒｔｏｎ　ＬＭ　ｅｔ　ａ１．Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｌｙｍｐｈｏｉｄ　ｔｉｏｎ—ｂａｓｅｄ　ＮＨＬ　ｒｅｇｉｓｔｒｙ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｏｎｃｏ１．２００３，１４：１３１—１３９．　［１５］Ｌａｌ　Ａ，Ｂｈｕｒｇｒｉ　Ｙ．Ｖａｚｉｒｉ　Ｉ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｔｒａｎｏｄａｌ　ｎｏｎ—Ｈｏｄｇｋｉｎ　ｓ　ｌｙｍｐｈｏｍａｓ－ａ　ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｅｌｉｎｉｅｏ－ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ　ｆｅａｔｕｒｅｓ　ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２００９，１２５：３９８—４０５．　［２４］Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｍ　Ｇ，Ｓａｏｂａ　Ｓ，Ｓａｒａｄｅ　Ｍ，Ｐｉｎｊａｒｅ　Ｓ．Ｃａｓｅ—ｏｎ—ｃ　ｔｒｏｌ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｒｉｓｋ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｆｏｒ　ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ　ｌｙｍｐｈｏｍａ　ｉｎ　Ｍｕｍｂａｉ　ａｎｄ　ｏｕｔｃｏｍｅｓ　ｉｎ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｗｉｔｈ　ｎｏｄａｌ　ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ　ｓ　ｌｙｍｐｈｏ－　ＩｎｄｉａＥＪ］．Ａｓｉａ　Ｐａｃ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｐｒｅｙ，２０１３，１４　ｌ　７７５—７８０．　［２５］Ｏｌｌｂｅｒｄｉｎｇ　ＹＪ。Ａｓｃｈｅｂｒｏｏｋ—Ｋｉｌｆｏｙ　Ｂ，Ｃａｃｅｓ　ＤＢ　ｅｔ　ａ１．Ｄｉｅｔａｒｙ　ｐａｔｔｅｒｎｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ　ｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｐｕｂｌｉｃ　Ｈｅａｈｈ　Ｎｕｔｒ，２０１３，９ｌ　Ｉ－７．　ｍａｓＦＪ］．Ａｓｉａｎ　Ｐａｃ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｐｒｅｖ，２００８，９：４５３—４５８．　［１６］Ｒａｆａｅｌ　ＭＧ，Ｃｌａｕｄｉａ　Ａ，Ｃａｒｍｅｎ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｏｆ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｄｉａｇｎｏｓｅｄ　ｗｉｔｈ　ｌｙｍｐｈｏｉｄ　ｎｅｏｐｌａｓｍｓ　ｉｎ　２０００‘２００２　ｌ　ｒｅ－　ｓｕｉｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＨＡＥＭＡＣＡＲＥ　ｐｒｏｊｅｃｔ［Ｊ］．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２０１１，　９６（５）ｌ　７２０－７２８．　［２６］Ｙａｎｉ　Ｌ，Ｐｒｅｓｃｏｔｔ　Ｊ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ—Ｈａｌｌｅｙ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｂｏｄｙ　ｓｉｚｅ，ｒｅｃｒｅａ—　ｔｉｏｎａｌ　ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ．ａｎｄ　Ｂ－ｃｅｌｌ　ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ　ｌｙｍｐｈｏｍａ　ｒｉｓｋ　［１７］Ｅｈｏｍ　ＭＡ，Ｊｅｍａｌ　Ａ．Ｍｂｕｌａｉｔｅｙｅ　ＳＭ，ｅｔ　ａ１．Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｋａｐｏｓｉ＇ｓ　ｓａｒｃｏｍａ　ａｎｄ　ｎｏｎ—Ｈｏｄｇｋｉｎ　ｓ　ｌｙｍｐｈｏｍａ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　ａｍｏｎｇ　ｗｏｍｅｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ　ｔｅａｃｈｅｒｓ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｅｐｉｄｅ—　ｍｉｏｌ，２００９，１７０　ｌ　１２３１－１２４０．　Ｓｔａｔｅｓ　ｆｏｒｍ　１９７３　ｔｈｒｏｕｇｈ　１９９８［Ｊ］．Ｊ　Ｎａｔｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔ，２００２，　（收稿日期：２０１３—０６—０９；编辑：陈舟贵）