抗菌药物临床试验技术指导原则（二）

附件2

抗菌药物临床试验技术指导原则

4．评价要求

4.1疗效评价

感染性疾病的治疗反应表现为临床症状和体征部分或完全恢复，影像学和实验室检查等非微生物学指标部分或完全恢复或改善，以及病原菌部分或完全清除。疗效评价标准将取决于治疗的特定疾病及其临床和微生物学特征，一般应从临床疗效、微生物学疗效和综合疗效评定三个方面分别进行，并综合考虑。在某些情况下，根据感染疾病和细菌的特征，可以仅对某一个或/和两个方面进行评价。

4.1.1临床疗效

临床疗效是指在治疗后访视时对患者临床治疗反应结果的最终判断，是基于比较患者用药前和治疗结束后访视时的症状、体征及非微生物学检查指标的基础上做出的。

临床疗效评价的时间点依据临床试验的目标适应证病种而定。一般而言，对急性细菌性感染的治愈评价时间点在治疗结束访视(End-of-Therapy，EOT)时初步评价，继而在治疗结束后访视（After-therapy visit）时最终进行治愈评价。治疗结束后访视一般在治疗结束后7～14天，但具体的评价时间点需分别参照各目标适应证临床试验指南。如对社区获得性细菌性肺炎病人的治疗结束后访视在治疗结束后5～10天，并需评价病人入组后28天的全因病死率。

对临床疗效的判定具体如下：

4.1.1.1临床治愈

患者在治疗结束后访视时所有入选时的症状、体征均已消失或完全恢复正常，且影像学和实验室检查等非微生物学指标均已恢复正常；

实际情况下，在某些适应证中，治疗结束后访视时可能仍会观察到一些临床症状或体征，或仍存在一些非微生物学指标的异常。如果上述情况是生理状态下存在的，或其仅提示感染后状态或基础疾病，而不是提示活动的感染，则也可认为是临床治愈。

4.1.1.2临床无效

患者在治疗结束后访视时所有入选时的症状、体征持续或不完全消失或恶化；或者出现了这一疾病的新的症状或体征和/或使用了其他的针对这一疾病的抗菌治疗措施。

需要注意的是，临床治疗反应虽然可分为临床治愈（clinical cure）、临床改善(clinical improve)、临床无效(clinical failure)和临床复发(clinical relapse)四种，但对于药物治疗结束后访视时最终疗效结果的判定，一般仍分为临床治愈和临床无效两种。临床治疗反应中的临床改善主要用于决定患者是否继续目前的治疗或是调整治疗方案，一般不用于治疗结束后访视时临床疗效的判定。但是，在罕见情况下，如果要用于临床疗效结果的评价，应当在制订方案时有明确量化的定义（如详细的评分系统等），达到一定程度可归入治愈，否则应归入无效。对于临床治疗反应中的临床复发，在药物临床试验的疗效判定中分两种情况，如果患者在治疗结束后访视时或之前出现症状体征的恶化或临床复发，则认为是临床无效；如果患者在治疗结束访视后出现症状体征的恶化或临床复发，则认为是临床治愈。

4.1.2微生物学疗效

微生物学疗效主要是指在完成治疗并经过恰当时间的访视后，根据最终确定的微生物学转归情况及敏感性测定情况对细菌清除、敏感及耐药情况的分析和判断。这种分析或判断是以细菌培养结果为依据的。通常血清学（仅用于无适当培养方法的情况）或分子生物学（仅用于无适当培养方法及血清学方法的情况）测定结果不作为微生物学

疗效评价依据。

微生物学疗效分析应特别注意试验中所分离的细菌并不一定是该感染性疾病的致病菌，对那些可能被认为不是或不被认为是该感染性疾病的致病菌应进行说明。纳入微生物学疗效的细菌应该被认为是该感染性疾病的致病菌，疗效分析具体如下：

4.1.2.1细菌清除情况 4.1.2.1.1清除

治疗后来自原感染部位的标本未培养出原感染的致病菌。 4.1.2.1.2假定清除

对于临床疗效为治愈的患者，在某些疾病症状体征的消失使得可培养的材料无法获取（如，痰液、皮肤脓液或分泌物），或者获取标本的方法对于康复的患者而言侵袭性过强，则认为细菌学结果为假定清除。

为了分析的需要，清除和假定清除合并计算清除率。 4.1.2.1.3未清除

治疗后来自原感染部位的标本培养中仍然培养出原感染的致病菌。 4.1.2.1.4假定未清除

对于被判断为临床无效的患者，其培养未作或不可能作的情况下，可假定致病菌未清除。

为了分析的需要，未清除和假定未清除合并计算未清除率。 4.1.2.1.5其他

菌群交替、二重感染、复发、定植等也是微生物转归的常见结果，在进行微生物学疗效分析时，也应该予以关注并进行评价。

4.1.2.2药物敏感性测定 4.1.2.2.1纸片法药敏测定

测定试验药和对照药对临床试验中获得的临床分离菌的药敏，进行敏感性分析。

4.1.2.2.2最低抑菌浓度（MIC）测定

临床试验结束时，对于临床分离菌应按照确定的标准方法进行试验药、对照药和其他相关抗菌药的MIC测定，分析MIC50、MIC90

以及MIC范围等。

4.1.2.2.3细菌耐药情况

对试验药物的耐药情况进行分析（应包括试验中全部分离的细菌）。

4.1.3综合疗效

综合疗效仅评价细菌培养阳性病例，是指对细菌培养阳性患者的症状、体征、影像学、实验室检查以及病原检查在治疗前后的变化情况所进行的综合分析和判断，是对临床结果和细菌学结果综合考虑后所进行的评价。进行综合疗效分析和判断时的时间与临床疗效和微生物学疗效分析和判断的时间相同，是在完成治疗并经过恰当时间的访视后进行的。综合疗效分为痊愈和无效。

4.1.3.1痊愈

患者在治疗结束后访视时临床治愈，且细菌清除或假定清除； 4.1.3.2无效

患者在治疗结束后访视时临床无效或者细菌未清除、假定未清除和部分清除，或者两者兼有。如果患者临床和细菌学结果中的某项为无效而另一项缺失，则综合疗效应为无效。

需要注意的是，如果临床疗效和微生物学疗效的一致性为100％，则临床疗效、微生物学疗效和综合疗效的评价结果是相同的。然而在大多数临床试验中，少数病例存在着临床疗效和微生物学疗效一定程度的不一致性的情况。此时，需要进行深入分析并解释。

另外，为便于撰写说明书适应证项（见“临床试验与说明书”）在综合疗效评价中，还应按临床分离出的细菌种类（详见“微生物实验检查要求”项下“菌种分组和特殊菌株分析”）列出每种细菌的综合痊愈例数和综合痊愈率（即感染该细菌且访视时可满足综合疗效评价痊愈标准的特异性感染病例数/访视时所有的可满足综合疗效评价痊愈标准的特异性感染病例数）。

4.2安全性评价

对于临床试验中出现的任何临床不良事件和实验室检查结果的异常均需详细记录，对其与研究药物的关联性进行评价，并对所有不良事件的严重程度进行判断。对于临床试验中正常的症状、体征、实验室检查或其他特殊检查也要进行恰当分析，以发现其中包含的安全性信号。

4.2.1不良事件

无论与研究用药是否有关，凡是在临床试验中出现的不良医学事件和实验室检查指标有临床意义的异常均为不良事件（AE）。对于所有不良事件均需描述其发生时间、持续时间、处理措施和转归，判断其严重程度，并需评价其与研究药物的关联性。

4.2.1.1 不良事件的严重程度

不良事件的严重程度分为轻、中、重度，可参照以下标准评价： 4.2.1.1.1轻度：轻微自觉症状，可耐受，不影响日常生活活动，症状呈一过性，在继续用药期间自行缓解，无需治疗。

4.2.1.1.2中度：症状较明显，影响受试者日常生活活动，症状持续时间较长，可自行缓解或对症治疗后缓解。有可能干扰研究用药的使用，如需减少药物剂量或停药等。

4.2.1.1.3重度：受试者机体功能受损，失去正常工作、生活能力，症状持续时间长，需停药并经适当处理后方能缓解。

4.2.1.2 严重不良事件

导致死亡、危及生命、需住院或延长住院时间、导致持续的或严重的残疾或机能不全、导致先天性畸形或出生缺陷、癌症的不良事件属严重不良事件（SAE）。

一旦发生SAE，研究者应立即采取治疗措施，以保障受试者安全，并在SAE发生24小时内报告伦理委员会及各有关主管部门。

4.2.1.3 重要不良事件

是指除SAE以外发生的任何导致采用针对性医疗措施（如停药、减少剂量和/或对症治疗）的临床不良事件或实验室检查的明显异常。

4.2.2不良事件与研究药物的关联性评价

根据不良事件的发生与研究药物使用是否有合理的时间顺序，药

物反应类型以及停药后反应是否减轻、消失或重现，将不良事件与研究药物的关联性评价为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关和肯定无关。前三者视作为与研究药物可能有关，评价为药物的不良反应（ADR）。

不良事件与研究药物关联性具体如下：

4.2.2.1肯定有关：具有使用研究药物的证据，不良事件的发生与研究药物使用有合理的时间顺序，不良事件以研究药物解释比其他原因解释更为合理。停药反应阳性，重复用药（如果可行）反应阳性。

4.2.2.2很可能有关：具有使用研究药物的证据，不良事件的发生与研究药物的使用有合理的时间顺序。不良事件以研究药物解释比其他原因解释更为合理。停药反应阳性。

4.2.2.3可能有关：具有使用研究药物的证据，不良事件的发生与使用研究药物在时间上的相关性合理。不良事件也可用其他原因解释。停药反应阳性。

4.2.2.4可能无关：具有使用研究药物的证据，发生的不良事件用其他原因解释更合理。停药反应阴性或不明确。

4.2.2.5肯定无关：未使用研究药物，或使用研究药物和不良事件发生的时间无相关性，或另有明确导致不良事件的原因。

（五）药物相互作用

抗菌药物的药物相互作用包括药代动力学相互作用、药效学相互作用和体外相互作用，要根据药物的特性来开展相应的研究，认识其他药物对其抗菌谱、抗菌活性、临床反应的影响以及配伍禁忌。其具体的试验方法应根据不同药物的特点来选择。

（六）临床试验与说明书

临床试验与产品说明书密切相关，是说明书的撰写基础。说明书的【警告】、【适应证】、【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【特殊人群用药】、【药物相互作用】、【药物过量】、【临床试验】以及【药代动力学】等部分内容均需从完成的临

床试验中获取。

一般而言，只有临床数据足以支持可观的利益/风险比率、可以反映出感染的种类和严重程度的情况下，一个具体的适应证才能被确认。被纳入适应证中的细菌，应同时满足两个条件：一是这种细菌应为某目标适应证的致病菌，临床治愈的病例数应至少占该目标适应证观察例数的10％（至少10例）；二是该临床治愈的病例的微生物学疗效应为清除或假定清除。例如，如适应证拟包括肺炎链球菌社区获得性肺炎，则临床试验中应至少包括10例或以上痰培养出肺炎链球菌的社区获得性肺炎患者，其临床疗效应为临床治愈，微生物学疗效应为清除或假定清除。

某些情况下，也可将少于（前一段中的定义的）10％（少于10例）病例的致病菌纳入产品说明书的适应证。通常这些情况包括：（1）该致病菌在公认的感染部位（但数量少于10％），在临床试验研究中这种感染的数量符合一般人群中由于这些病原菌导致感染的百分比；（2）在临床试验中评价的致病菌中体外活性与其他更敏感致病菌至少相似；（3）在临床试验中评价的致病菌中的作用机制与其他致病菌相似；（4）没有科学数据提示由这些致病菌引起的感染的治疗或患者预后有任何差异。

未进行临床试验的目标适应证不得纳入说明书【适应证】项。除了上述的特殊情况外，对于其他病原菌所致的感染，当病例数不足10％（少于10例）时，说明书【适应证】不能包括此目标适应证，但可以将详细的临床观察情况在【临床试验】项下予以叙述，为今后可能的临床使用提供一定的基础。

说明书中推荐的【用法用量】应与关键性临床试验中使用的用法用量一致。【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】等部分内容则应来源于针对产品完成的所有临床试验及上市后的相应信息。

需要注意的是，在说明书中提供的体外微生物学数据仅供医生用于比较抗菌药物的体外抗菌活性，不能用于暗示药品有效性。

四、名词解释

1.最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）：抑制细菌生长所需药物的最低浓度，通常以MIC50和MIC90分别表示某种抗菌药物抑制50％和90％受试菌生长所需的MIC。

2.最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration, MBC）: 在药物敏感试验中，以杀灭细菌为评价指标时，在一批试验中能使活菌总数减少99.9%或以上所需要的最低药物浓度。通常用MBC50 和MBC90来表示试验中能将50％或90％受试菌株的活菌总数杀灭99.9%或以上所需要的抗菌药物浓度。

3.杀菌曲线（Time-kill curves）：即将细菌处于≥MIC的抗菌药物浓度下观察抗菌药物的杀菌速度。

4.抗生素后效应（post–antibiotic effect, PAE）：是指细菌短期暴露于抗生素或抗菌药后，移除抗生素，在药物浓度下降至低于对细菌的最低抑菌浓度（MIC）或消失后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。PAE的持续时间是将移除抗生素的实验组与未处理的对照组相比较，计算自移除抗生素至细菌恢复对数生长的时间（h）。

5.亚抑菌浓度下的抗生素后效应（PA-SME）：是指细菌暴露于高浓度（如10×MIC）抗菌药后，在低于MIC的药物浓度下，数量增加10倍（1log10单位）所需的时间（与对照组的差）。PA-SME的意义与PAE相似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗菌药后，继续置于低药物浓度（<>）下，观察其再生长的延迟相。PA-SME较之PAE更符合体内情况，因为药物进入机体后，对于敏感菌而言，总是药物浓度先在MIC以上，然后随着药物清除，药物浓度逐渐降低至MIC以下。

6.亚抑菌浓度（SIC）：是指药物能发挥阻止微生物生长以外的生物学作用但低于MIC的浓度。这些作用可以包括改变对粘膜表面粘附、加速吞噬以及与其他抗菌药物合用时抗微生物活性增强或降低。

7.时间依赖性抗菌药：此类抗菌药药物浓度在一定范围内与杀菌活性相关。通常药物浓度达到对细菌MIC的4～5倍时，杀菌速率达饱和状态，继续增高药物浓度，其杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC时间的长短有关。当药物浓度低于

MIC值时，细菌可迅速恢复生长繁殖。该类药物大多消除半衰期短，PAE无或很短。属此类药物者主要为青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等β内酰胺类抗生素。该类药物PK/PD参数为%T>MIC，即药物浓度超过MIC时间占给药间期的百分比。

8.浓度依赖性抗菌药：本类抗菌药物的药物浓度越高杀菌作用越强，通常均具有较长的抗生素后效应。体外抗菌试验、动物感染模型与人体试验均显示其PK/PD 参数为Cmax/MIC与AUC0-24/MIC。属此类药物者主要有氨基糖苷类、氟喹诺酮类等抗菌药。

9.流行病学折点：又称野生型折点（wild-type breakpoints），通常以野生型细菌MIC分布的MIC90作为折点。

10. 分析灵敏度（assay sensitivity）:是指临床试验对有效治疗、次效治疗和无效治疗的区分能力。其在优效和非劣效试验中有不同的作用。

五、参考文献

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