梅西参加世界杯比赛的首次出现是在2006年德国世界杯上,当时梅西才21岁。2006年世界杯期间,梅西参加了阿根廷与德国、荷兰和伊朗的三场比赛,其中阿根廷在四分之一决赛中以4-2战胜德国队,梅西替补出场,在比赛中他贡献了两次助攻。但最终,由于意大利队的出色表现,阿根廷队未能挺进决赛,梅西在世界杯上的表现也只能止步四分之一决赛。
此后,梅西又参加了2010和2014年的世界杯比赛,尤其是在2014年巴西世界杯上,梅西的表现令人惊叹,他贡献了四次助攻和四个进球,帮助阿根廷队打入决赛,但最终仍然被德国队以1:0击败。
至今,梅西已经四次参加世界杯比赛,其中2006年为其首次参加。